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藥品名稱

通用名稱：?jiǎn)崽纣溈挤吁ツz囊 商品名稱：驍悉
英文名稱：MycophenolateMoretilCapsules
漢語(yǔ)拼音：MatimaikaoFenzhiJiaonang

成份

本品主要成份為嗎替麥考酚酯?；瘜W(xué)名稱：(E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-(嗎啉-4-基)乙酯 分子式：C23H31NO7 分子量：433.49

性狀

本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色塊狀物或（和）粉末。

適應(yīng)癥

本品與皮質(zhì)類固醇以及環(huán)孢素或他克莫司同時(shí)應(yīng)用，適用于治療： ?接受同種異體腎臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)。 ?接受同種異體肝臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)。 本品適用于II-Ⅴ型成人狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)期治療和維持期治療。

用法用量

1mg口服每日二次

不良反應(yīng)

本章節(jié)所呈列的安全性特征基于來(lái)自臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，且已被證明在移植患者人群和狼瘡性腎炎患者人群中相似。 臨床試驗(yàn) 在預(yù)防急性器官排斥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，估計(jì)共有1557例患者接受本品治療。其中991例患者被納入到匯總腎臟移植研究ICM1866、MYC022和MYC023中，277例患者被納入到肝臟移植研究MYC2646中，以及289例患者被納入到心臟移植研究MYC1864中。所有研究組的患者還接受環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇治療。 腹瀉、白細(xì)胞減少癥、膿毒癥以及嘔吐是關(guān)鍵試驗(yàn)中與本品給藥相關(guān)的最常見(jiàn)和/或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。 還有證據(jù)表明特定類型感染的發(fā)生頻率較高，例如，機(jī)會(huì)性感染等(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 在預(yù)防腎臟移植排斥反應(yīng)的3項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中，接受每日2g本品治療患者的安全性特征，在總體上優(yōu)于接受3g本品治療的患者。使用本品治療難治性腎臟移植排斥反應(yīng)的患者安全性特征，與預(yù)防腎臟排斥反應(yīng)的關(guān)鍵試驗(yàn)中觀察到的特征相似，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，使用的劑量為每日3go與接受靜注皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者相比，在接受本品治療的患者中，報(bào)告頻率較高的主要不良事件包括腹瀉和白細(xì)胞減少癥，其次為貧血、惡心、腹痛、膿毒癥、嘔吐、及消化不良。 臨床試驗(yàn)的藥物不良反應(yīng)匯總表 按照MedDRA系統(tǒng)器官分類及其發(fā)生率列出了臨床試驗(yàn)中的藥物不良反應(yīng)。各藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)頻率分類是基于下述慣例:十分常見(jiàn)(≥1/10);常見(jiàn)(≥1/100至<1/10);偶見(jiàn)(≥1/1.000至<1/100);罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕見(jiàn)(<1/10,000)。由于觀察到不同移植適應(yīng)癥的某些ADR頻率存在巨大差異，因此單獨(dú)列出了腎臟、肝臟和心臟移植受者的藥物不良反應(yīng)頻率。 感染 所有接受免疫抑制劑治療患者的細(xì)菌、病毒和真菌感染(其中一些可能導(dǎo)致致死性結(jié)局)風(fēng)險(xiǎn)增加，包含由機(jī)會(huì)性感染藥物和潛伏病毒再活化導(dǎo)致的感染(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。風(fēng)險(xiǎn)隨免疫抑制負(fù)荷增加而加大(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。最嚴(yán)重的感染為膿毒癥和腹膜炎。接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療患者的最常見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染是皮膚黏膜念珠菌病，巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細(xì)胞病毒血癥1綜合征的患者比例占13.5％。 惡性腫瘤 接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者。發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加.尤其是發(fā)生皮膚惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 在腎臟和心臟移植受者的3年安全性數(shù)據(jù)中，惡性腫瘤的發(fā)生率與I年的數(shù)據(jù)相比，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何非預(yù)期的改變。在肝臟移植受者均隨訪了1年以上，3年以下。 在治療難治性腎移植排斥反應(yīng)的支持性臨床試驗(yàn)中，平均隨訪為期42個(gè)月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9％。 血液和淋巴系統(tǒng)疾病 包括白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥和全血細(xì)胞減少癥在內(nèi)的血細(xì)胞減少癥是麥考酚酯相關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致或促使感染和出血的發(fā)生(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 胃腸系統(tǒng)疾病 最嚴(yán)重的胃腸系統(tǒng)疾病是潰瘍和出血，這是本品相關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，常報(bào)告口腔、食管、胃、十二指腸和腸潰瘍通常并發(fā)出血、以及嘔血、黑糞癥、出血性胃炎和結(jié)腸炎。但最常見(jiàn)的胃腸系統(tǒng)疾病為腹瀉、惡心和嘔吐。對(duì)本品相關(guān)腹瀉患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢發(fā)現(xiàn)個(gè)別腸道絨毛萎縮病例(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 關(guān)鍵試驗(yàn)中報(bào)告的十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)為水腫，包括外周、面部和陰囊水腫。已報(bào)告的包含諸如肌痛和頸背痛在內(nèi)的肌肉骨骼疼痛也是十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)。 特殊人群 兒童(年齡在3個(gè)月到18周歲之間) 在對(duì)100名3個(gè)月到18周歲之間的兒科患者進(jìn)行的臨床研究中，給予600mg/ml嗎替麥考酚酯每日兩次口服以后，出現(xiàn)的不良藥物反應(yīng)的類型和頻率，在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應(yīng)都是相似的。但是，以下在兒童當(dāng)中出現(xiàn)的頻率≥10％的治療相關(guān)不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當(dāng)中更加常見(jiàn)，包括:腹瀉，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，感染以及貧血。 老年患者(≥65周歲) 同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案--部分的患者，某些感染(包括巨細(xì)胞病毒組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險(xiǎn)增加(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 上市后經(jīng)驗(yàn) 按照MedDRA中的系統(tǒng)器官分類列出藥物不良反應(yīng)，且各藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)頻率分類估計(jì)是基于下述慣例:十分常見(jiàn)(21/10);常見(jiàn)(≥1/100至<1/10);偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100);罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000;十分罕見(jiàn)(<1/10,000)。 感染: 嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報(bào)道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。 在使用本品治療的患者中有報(bào)告進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)和BK病毒性腎病(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 先天性疾病和妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期: 見(jiàn)([孕婦及哺乳期婦女用藥])獲取進(jìn)一步信息。 狼瘡性腎炎研究 嗎替麥考酚酯在國(guó)外進(jìn)行的ALMS(AsprevaLupusManagementStudy/NCT00377637)研究，是一項(xiàng)前鵬性隨機(jī)對(duì)照全球多中心研究。研究詳情見(jiàn)臨床試驗(yàn)部分。 本部分所列安全性信息，均為臨床試驗(yàn)中受試者接受藥物治療后發(fā)生的所有不良事件，不良事件與治療之間不一定有因果關(guān)聯(lián)。 1.誘導(dǎo)期研究 誘導(dǎo)治療期內(nèi)，接受口服MMF(嗎替麥考酚酯)治療的患者共184例，接受靜脈輸注CTX(環(huán)磷酰胺)治療的患者共180例。 安全性結(jié)果 兩組間的不良事件比例未出現(xiàn)顯著差異(MMF組為96.2％，CTX組為95.0％)。最常見(jiàn)的不良事件類型均為感染(MMF組為68.5％，CTX組為61.7％)和胃腸系統(tǒng)疾病(MMF組為61.4％，CTX組為66.7％)。MMF組和CTX組的腹瀉發(fā)生率分別為28.3％和12.8％，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MMF組和CTX組分別有27.7％和22.8％的患者發(fā)生至少1例嚴(yán)重不良事件:2個(gè)治療組中最常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件類型均為感染，MMF組和CTX組的感染發(fā)生率分別為12.0％和10.0％;MMF組和CTX組的胃腸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率分別為4.3％和1.7％，腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生率分別為4.3％和1.7％。MMF組和CTX組分別有24例(13.0％)和13例(7.2％)不良事件導(dǎo)致的退出。MMF組和CTX組分別有9例(4.9％)和5例(2.8％)死亡，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在MMF組中，7例(3.8％)死亡是由于感染所致，1例(0.5％)死亡是由于間質(zhì)性肺病所致，1例(0.5％)死亡原因不詳。在CTX組中，發(fā)生了2例(1.1％)感染導(dǎo)致的死亡和2例(1.1％)系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致的死亡。MMF組中的7/9例(77.8％的死亡患者)死亡發(fā)生在亞洲。重度基線病癥(32例患者的GFR為30ml/min/1.73m2)以及嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎(chǔ)疾病以及快速惡化的呼吸道癥狀為該差異的可能的原因。分析表明，MMF組和CTX組之間的死亡、嚴(yán)重不良事件和感染發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.維持期研究 維持治療期內(nèi)，最終共226例誘導(dǎo)治療后達(dá)到緩解的患者被隨機(jī)分配接受治療，115例患者接受MMF口服制劑，111例患者接受AZA(硫唑嘌呤)口服膠囊劑。 安全性結(jié)果 兩組的治療期間不良事件發(fā)生率相似:接受MMF治療的患者為98.3％(113例)，接受AZA治療的患者為97.3％(108例)。兩組最常見(jiàn)的不良事件均為感染，感染在MMF組和AZA組發(fā)生率分別為79.1％和78.4％。MMF組和AZA組的嚴(yán)重感染發(fā)生率分別為9.6％和11.7％。AZA治療組中，發(fā)生因不良事件導(dǎo)致退出的患者比例(39.6％)高于MMF治療組(25.2％)。MMF組中發(fā)生至少1例嚴(yán)重不良事件的患者數(shù)量少于AZA組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MMF組和AZA組分別為23.5％和33.3％)。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或本品中任何成份過(guò)敏者。本品禁用于孕婦。 本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女。 本品禁用于哺乳期婦女。

注意事項(xiàng)

注意:本品用于治療狼瘡性腎炎時(shí)，應(yīng)由具有狼瘡性腎炎治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生進(jìn)行給藥。 在包裝上標(biāo)明的有效期后不能再服用。 藥品請(qǐng)存放于小孩接觸不到處。 淋巴瘤及其他腫瘤: 接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑無(wú)關(guān)。 由于患者發(fā)生皮膚癌的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)通過(guò)穿防護(hù)衣或含高防護(hù)因子的防曬箱來(lái)減少暴露于陽(yáng)光和紫外線下。 感染: 免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制可增加對(duì)感染的易感性，包括條件機(jī)會(huì)性感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報(bào)道。使用本品治療的患者中，有發(fā)生與JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)病例中報(bào)道，且部分病例為致死性病例，PML通常表現(xiàn)為輕偏攤、冷淡、意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)。報(bào)告的病例-般具有PML的危險(xiǎn)因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對(duì)于免疫抑制患者，醫(yī)生應(yīng)考忠對(duì)報(bào)告有神經(jīng)癥狀的患者采取PML鑒別診斷，還應(yīng)請(qǐng)神經(jīng)病學(xué)家給予?？茖＜乙庖?jiàn)。 在腎移植后使用本品治療的患者中有BK病毒相關(guān)性腎病的報(bào)道，這種感染可能造成嚴(yán)重的后果，有時(shí)候可能導(dǎo)致腎移植失敗。對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK病毒相關(guān)性腎病的風(fēng)險(xiǎn)。有確診BK病毒相關(guān)性腎病跡象的患者應(yīng)考忠降低其免疫抑制劑的用量。血液及免疫系統(tǒng): 在每日接受3g本品治療的腎移植受者和肝移植受者中，分別有2.0％、3.6％患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥I中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)<0.5x10/μL1?；颊咴诮邮鼙酒分委煹牡谝粋€(gè)月內(nèi)，應(yīng)每周完成一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢驗(yàn);在治療的第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢驗(yàn);然后至一年時(shí)，應(yīng)每月完成次檢驗(yàn)。應(yīng)特別監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)情況(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]:實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn))。中性粒細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品有關(guān)，也可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關(guān)。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥(ANC<1.3x10/uL)，應(yīng)中斷本品給藥，或降低劑量并密切觀察(見(jiàn)[用法用量])。觀察到預(yù)防腎移植或肝移植排異反應(yīng)患者最常出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的時(shí)間是移植后31-180天。 在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報(bào)道發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)。本品導(dǎo)致PRCA的機(jī)理尚不清楚;其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應(yīng)用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關(guān)作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA是可逆的。然而，對(duì)于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風(fēng)險(xiǎn)增大。 應(yīng)告知接受本品治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀、意外瘀腫、出血、其他骨髓抑制或胃腸道癥狀時(shí)應(yīng)立即匯報(bào)。 獻(xiàn)血: 患者在治療期間以及本品停藥后至少6周內(nèi)不應(yīng)獻(xiàn)血。 疫苗接種: 患者應(yīng)被告知在本品治療中進(jìn)行疫苗接種可能效果欠佳。而且應(yīng)當(dāng)避免使用減毒活疫苗(見(jiàn)[藥物相互作用])。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時(shí)，處方者應(yīng)當(dāng)參考國(guó)家指南 消化系統(tǒng): 本品同消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括罕見(jiàn)的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應(yīng)慎用于有活動(dòng)性消化系統(tǒng)疾病的患者。理論上講，因?yàn)楸酒肥谴吸S嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，應(yīng)避免用于有罕見(jiàn)的次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合征和Kelley.Seegmiller綜合征。 相互作用: 含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)椴糠炙幬锟梢杂绊慚PA肝腸循環(huán)，例如將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司、西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán);或者反之，則可能導(dǎo)致MPA暴露的變化(見(jiàn)[藥物相互作用])。 當(dāng)轉(zhuǎn)換聯(lián)合治療時(shí)(例如，從環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司，或反之亦然)，或者為了確保高免疫風(fēng)險(xiǎn)患者(例如，排斥風(fēng)險(xiǎn)，抗生素治療，新增或移除相互作用藥物)獲得充分的免疫抑制時(shí)，可能需要對(duì)MPA進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。 當(dāng)本品與干擾MPA肝腸循環(huán)的其他類型藥物(如消膽胺、司維拉姆、抗生素)聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)降低本品的血漿濃度和療效(見(jiàn)[藥物相互作用])。應(yīng)在服用本品2小時(shí)后應(yīng)用司維拉姆和其他非鈣性磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對(duì)MPA吸收的影響降至最低。 不推薦本品和硫唑嘌呤聯(lián)合使用，因?yàn)閮烧叨伎赡芤鸸撬枰种疲形磳?duì)此聯(lián)合給藥進(jìn)行臨床研究。 特殊人群用藥: 老年患者: 老年患者發(fā)生某些感染(包括巨細(xì)胞病毒組織侵襲性疾病)，可能的胃腸道出血和肺水腫等不良事件的危險(xiǎn)性高于年輕患者(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。孕婦和哺乳期婦女: 本品禁用于孕婦和哺乳期婦女(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 捐精 男性患者在治療期間以及停用本品后90天內(nèi)不得捐精。 藥物濫用和依賴性; 無(wú)可用數(shù)據(jù)表明本品存在藥物濫用和依賴性的可能性。 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)： 治療的第一個(gè)月，應(yīng)面完成十次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在治療的第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢驗(yàn)，然后至一年時(shí)每月完成一次檢驗(yàn)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力、妊娠試驗(yàn)和避孕見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 致畸效應(yīng)：妊娠分類D(FDA分類） 動(dòng)物研究表明本品具有生殖毒性，在動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究中，當(dāng)無(wú)母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發(fā)生率升高。根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換，雌性大鼠和雌性兔子接受的嗎替麥考酚酯(MMF)劑量相當(dāng)于腎移植受者所接受人用劑量的0.02~0.9倍。在大鼠子代中發(fā)生的畸形形包括心臟異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。 由于本品具有致突變和致畸的可能性，妊娠期內(nèi)禁止使用本品(見(jiàn)[禁忌])。本品為人體致畸物，會(huì)增加自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(主要是妊娠早期)，而且如果在妊娠期內(nèi)發(fā)生母體暴露會(huì)導(dǎo)致先天畸形(見(jiàn)[上市后經(jīng)驗(yàn)])。根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，自然流產(chǎn)的報(bào)告率為45~49％;而在使用其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植受者中，自然流產(chǎn)的報(bào)告率為12~33％。 根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，活產(chǎn)胎兒先天畸形率(包括個(gè)別新生兒的多發(fā)畸形)為23-27％。總?cè)巳褐?，活產(chǎn)胎無(wú)畸形率為2％;在使用嗎替麥考酚酯之外的其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植受者中，活產(chǎn)胎兒畸形率約為4~5％。 哺乳期婦女 對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可以乳汁中分泌。但尚不知在人類中本藥是否會(huì)分泌到母乳中。由于本品可能會(huì)導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反反應(yīng)，所以禁用于哺乳期婦女(見(jiàn)[禁忌])。

兒童用藥

根據(jù)腎臟移植后兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，推薦劑量是嗎替麥考酚酯口服每次600mg/m2.每日2次(最大至每次1g.每日2次)(參見(jiàn)[用法用量]、[不良反應(yīng)]、[臨床試驗(yàn)]和[藥理毒理])。 在接受肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。 目前狼瘡性腎炎兒童患者的安全性和有效性尚不充分。不推薦兒童使用。

老年用藥

本品的臨床試驗(yàn)中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)也沒(méi)有確定老年人和年輕人的效果差異?？偟膩?lái)說(shuō)，老年人的劑量選擇要慎重，因?yàn)槔夏耆说哪I臟.心臟和肝臟功能下降和合并應(yīng)用其他藥物的情況較年輕人更多。與年輕人相比，老年人的不良反應(yīng)可能更多見(jiàn)。 參見(jiàn)[用法用量]、[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)]。

藥物相互作用

DNA聚合酶抑制劑(阿昔洛韋、更昔洛韋) 阿昔洛韋:同時(shí)服用本品和阿昔洛韋，酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨(dú)用藥時(shí)有所升高。由于腎損害時(shí).MPAG血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌的潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進(jìn)一步升高。更昔洛韋:根據(jù)推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損害對(duì)本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]和[注意事項(xiàng)])與更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響，預(yù)計(jì)這些試劑的聯(lián)合給藥(競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌的機(jī)制)將導(dǎo)致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預(yù)計(jì)MPA藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改變，也無(wú)需調(diào)整本品的劑量。在腎損害的患者當(dāng)中，本品與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)視。 抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 同時(shí)服用本品和抗酸藥(如氫氧化鎂和氫氧化鋁)或質(zhì)f泵抑制劑(包括蘭索拉唑和泮托拉唑)時(shí)，可以觀察到MPA暴露量降低。但對(duì)比同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者和未同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，其移植排斥率或移植物丟失率無(wú)顯著差異?；谶@些數(shù)據(jù)，可將這一-結(jié)果外推至所有抗酸藥，因?yàn)樵谕瑫r(shí)服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時(shí)，MPA暴露量的降低比同時(shí)服用本品和PPI時(shí)幅度小。螯合劑 消膽胺:正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4天，每次4g，每日3次，單劑給藥本品1.5g.MPA的AUC下降約40％。本品與影響肝腸循環(huán)的藥物合用時(shí)需慎重(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 司維拉姆:在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和本品可以使MPA的C.和AUC。12分別降低30％和25％(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。這些數(shù)據(jù)表明，應(yīng)在服用本品后2小時(shí)應(yīng)用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對(duì)MPA吸收的影響降至最低。 免疫抑制劑 環(huán)孢素A:環(huán)孢素A(CsA)的藥代動(dòng)力學(xué)不受本品的影響。但在腎移植受者中，與聯(lián)合使用西羅莫司或貝拉西普類似劑量本品的患者相比，合并使用本品和環(huán)孢素A.因?yàn)榄h(huán)孢素A干擾MPA的肝腸循環(huán)，可將MPA降低30~50％。相反地，患者從環(huán)孢素A轉(zhuǎn)為不干擾MPA肝腸循環(huán)的免疫抑制劑時(shí)，預(yù)期MPA的暴露量會(huì)發(fā)生變化。 他克莫司:在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和本品對(duì)MPA的AUC或Cx沒(méi)有影響。最近在腎移植受者中進(jìn)行的一-項(xiàng)研究也觀察到了類似結(jié)果。 在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，本品不會(huì)改變他克莫司的濃度。 但是在肝臟移植受者中，給予他克莫司服用者多劑本品(每次1.5g.每日2次)后，他克莫司的AUC大約增加20％。 抗生素 利福平:經(jīng)過(guò)劑量校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時(shí)觀察到MPA的暴露(AUC。12n)下降了70％。因此建議在合并使用此藥的時(shí)候，對(duì)MPA的暴露水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并相應(yīng)地調(diào)整本品的劑量，以維持臨床療效。 小腸內(nèi)清除產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶細(xì)菌的抗生素(如:氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類)可能會(huì)干擾MPAG/MPA腸肝循環(huán)，進(jìn)--步導(dǎo)致MPA全身暴露減少(見(jiàn)[注意事項(xiàng)].[相互作用])。 有關(guān)下述抗生素的可用信息: 環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸:據(jù)報(bào)道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸后，MPA初始劑量濃度(谷值)在服藥當(dāng)天隨即降低54％。持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢(shì)，停藥后該作用消失。初始劑量水平的改變可能并不能準(zhǔn)確反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。 諾氟沙星利甲硝唑:單次給予本品后，聯(lián)合使用諾氟沙星和甲硝唑?qū)е翸PA的AUCos降低30％。將本品與其中任何一種抗生素單獨(dú)聯(lián)合使用不會(huì)對(duì)MPA全身暴露產(chǎn)生影響。 甲氧芐啶/磺胺甲基異嗯唑:聯(lián)合使用甲氧芐啶/磺胺甲基異嘔唑時(shí)，對(duì)MPA(AUC,C.)的全身暴露量無(wú)影響。 口服避孕藥 口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過(guò)3個(gè)月經(jīng)周期的研究表明，本品(每次1g,每日2次)與含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔諾孕酮(0.05-0.20mg)，去氧孕烯(0.15mg)或孕二烯酮(0.05~0.10mg)的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，血清黃體酮、LH和FSH水平無(wú)顯著影響，暗示本品對(duì)口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無(wú)影響。 其他相互作用 合用可抑制MPA葡萄糖苷酸化的藥物可能會(huì)增加MPA暴露量(例如，合用艾沙康唑時(shí)，MPAAUC。.e增加35％)。因此，此類藥物與本品合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 與替米沙坦聯(lián)用，可使MPA的濃度降低大約30％。替米沙坦可以改變MPA的消除，是通過(guò)提高PPARγ表達(dá)(過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ)，然后導(dǎo)致UGTIA9表達(dá)和活性的增加，從而增強(qiáng)葡萄糖苷酸化作用。將給予本品聯(lián)用替米沙坦及不聯(lián)用替米沙坦患者的移植排斥的發(fā)生率、移植失敗的發(fā)生率或者不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比，沒(méi)有觀察到藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用(DDI)的臨床結(jié)果。 本品與丙磺舒合用，在猴子試驗(yàn)中可使血漿MPAGAUC升高3倍。因此，其他已知從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG競(jìng)爭(zhēng)，因此可使MPAG和其他通過(guò)腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。 活疫苗:免疫反應(yīng)損傷的患者不應(yīng)當(dāng)使用活疫苗。對(duì)其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會(huì)減少。

藥物過(guò)量

臨床試驗(yàn)及上市后經(jīng)驗(yàn)中已有嗎替麥考酚酸酯過(guò)量的報(bào)告。其中許多病例沒(méi)有不良事件。在報(bào)告了不良事件的藥物過(guò)量病例中，不事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。 估計(jì)嗎替麥考酚酸酯過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低請(qǐng)停用本品或減少劑量(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG血漿濃度較高(大于100ug/ml)，則可以清除少量MPAG。另外，通過(guò)增加藥物的分泌，MPA可被膽酸結(jié)合劑消除，如消膽胺(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。

臨床試驗(yàn)

多個(gè)隨機(jī)雙盲多中心的試驗(yàn)研究了本品和強(qiáng)的松、環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用對(duì)移植器官排斥反應(yīng)的安全性和有效性，其中腎移植試驗(yàn)3個(gè)和成人肝移植試驗(yàn)1個(gè)。一個(gè)隨機(jī)開(kāi)放多中心的注冊(cè)試驗(yàn)研究了本品和強(qiáng)的松、他克莫司合用預(yù)防肝移植器官排斥反應(yīng)的安全性和有效性。 腎臟移植 3個(gè)試驗(yàn)中比較了2個(gè)劑量(每次1g.每日2次和每次1.5g.每日2次)的口服本品與硫唑嘌呤對(duì)預(yù)防急性排斥事件的作用，均與環(huán)孔素A和強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用。其中1個(gè)試驗(yàn)應(yīng)用抗胸腺球蛋白治療。這些試驗(yàn)在不同的單位進(jìn)行，1個(gè)包括美國(guó)的14個(gè)研究單位，1個(gè)包括了歐洲的20個(gè)研究單位，I個(gè)包括歐洲、加拿大和澳大利亞的21個(gè)研究單位。 主要的療效指標(biāo)是移植后最初6月內(nèi)治療失敗的每個(gè)治療組的患者比例，治療失敗定義為活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、發(fā)生死亡、移有失敗或無(wú)活檢證實(shí)排斥反應(yīng)但因其他任何原因提前中斷研究的情況。本品與抗胸腺球蛋白治療(1個(gè)試驗(yàn))和環(huán)孢素A/強(qiáng)的松(所有個(gè)試驗(yàn))聯(lián)合方案與下列治療方案進(jìn)行了比較:1.抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/環(huán)飽素A/強(qiáng)的松，2.硫唑嘌呤/環(huán)孢素A/強(qiáng)的松，3.環(huán)孢素A/強(qiáng)的松。

藥理毒理

嗎替麥考酚酸（MPA）的2-嗎啉代乙酯。MPA是一種強(qiáng)大的，選擇性的。非競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性的一磷酸次黃（嘌呤核）苷脫氫酶抑制劑，因此能夠抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不形成DNA。MPA對(duì)淋巴細(xì)胞具有比對(duì)其它細(xì)胞更強(qiáng)的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用。本品對(duì)于預(yù)防器官排異反應(yīng)和治療同種腎移植病人難治性器官排異反應(yīng)有高效。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收當(dāng)口服后，本藥吸收迅速完全，并完成體前代謝，轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA。根據(jù)MPA的AUC，本藥口服后的平均生物利用度相對(duì)于靜注為94％，本藥在口服后血漿濃度尚不能系統(tǒng)性地測(cè)出。腎移植病人，在移植后的早期（移植后40天內(nèi)），同移植后晚期相比（移植后3-6個(gè)月），MPA的平均AUCS大約低30％。平均cmax大約低于40％。腎移植病人，1.5克，b.i.d，食物對(duì)嗎替麥考酚酯的吸收量無(wú)影響（MPAAUC）。但食物存在時(shí)，MPA的Cmax可降低40％。分布服藥后6-12小時(shí)后可觀察至血漿MPA濃度的第二次升高，符合肝腸循環(huán)。聯(lián)合服用消膽胺（4克，t,i.d），MPA的AUC大約降低40％，與肝腸循環(huán)的中斷一致。在臨床相關(guān)濃度，97％的MPA與血漿蛋白結(jié)合。代謝MPA主要通過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成MPA的葡萄糖甘酸酚（MPAG），后者不是藥理是學(xué)上的活性成份。在體內(nèi)，MPAG通過(guò)肝腸再循環(huán)被轉(zhuǎn)化成自由MPA。消除只有少量以MPA原形從尿液中排出（不足劑量的1％）。口服放射標(biāo)記的本藥后，幾乎可在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)原有劑量。服用后藥量的93％在尿在發(fā)現(xiàn)，6％在糞便中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)（81％）口服藥量以MPAG形式從尿液中排出。特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重腎功能不全的病人在一個(gè)單劑研究中（每組6個(gè)試驗(yàn)對(duì)象），嚴(yán)重慢性腎功能不全的受試者（腎小球?yàn)V過(guò)率小于25毫升/分鐘/1.73平方米）血漿MPA的AUC比正常健康受試者或輕度腎功能不全的受試者高28-75％。單次服用后，嚴(yán)重腎功能不全受試者或輕度腎功能不全的受試者M(jìn)PAG的AUC比輕度腎功能受損或正常健康受試者高3-6倍，這與我們已知的MPAG由腎臟消除一致。對(duì)嚴(yán)重慢性腎功不全病人，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未被研究。術(shù)后腎移植物功能延遲的病人腎移植術(shù)后移植物功能延遲的病人平均MPA的AUC0-12與那些植物功能正常的術(shù)后病人相比高2-3倍。肝功不全的病人在酒精性肝硬化的志愿中，相對(duì)來(lái)講，肝臟對(duì)MPA的葡萄糖配合酸化過(guò)程未受肝實(shí)質(zhì)疾病的影響。肝臟的疾病對(duì)該過(guò)程的影響很可能依賴于特殊的疾病。然而，肝膽管病變的肝病患者，如原發(fā)膽汁性肝硬化，會(huì)顯示出不同的效果。老人本品在老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)未被正式研究過(guò)。

貯藏

本品應(yīng)在15-30℃干燥處保存。

包裝

鋁塑包裝，40粒/盒，100粒/盒。

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：上海羅氏制藥有限公司

上市許可持有人

企業(yè)名稱：上海羅氏制藥有限公司

功能主治

預(yù)防同種腎移植病人的排斥反應(yīng)及治療難治性排斥反應(yīng)，可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用。