缺貨 賽可瑞 200mg*60粒

藥品名稱

通用名稱：克唑替尼膠囊 商品名稱：賽可瑞/XALKORI
英文名稱：CrizotinibCapsules
漢語(yǔ)拼音：KeZuoTiNiJiaoNang

成份

本品主要成份為克唑替尼 其化學(xué)名稱為： (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C21H22Cl2FN5O 分子量：450.34道爾頓 輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

適應(yīng)癥

克唑替尼膠囊可用于經(jīng)CFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

規(guī)格

(1)250mg；(2)200mg

用法用量

患者選擇 本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的ALK陽(yáng)性評(píng)估結(jié)果。 推薦劑量 克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或患者無(wú)法耐受。對(duì)于無(wú)需透析的嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日一次。膠囊應(yīng)整粒吞服?？诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于6小時(shí)。如果在服藥后嘔吐，則在正常時(shí)間服用下一劑藥物。 劑量調(diào)整 如果患者出現(xiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，第4.0版）規(guī)定的嚴(yán)重程度為3級(jí)或4級(jí)的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量： ·第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次 ·第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次 ·如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無(wú)法耐受，則永久停服 劑量減少指南參見(jiàn)表1和表2。 表1.克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——血液學(xué)毒性* *淋巴細(xì)胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機(jī)會(huì)性感染)。 表2.克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——非血液學(xué)毒性 應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn)3或4級(jí)異常或發(fā)熱或感染時(shí)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度。 肝損害患者 目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（見(jiàn)[藥代 動(dòng)力學(xué)]） 腎損害患者 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)輕度（肌酐清除率[CLcr]為60至89ml/分鐘）和中度（[CLcr]為30至59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進(jìn)行起始劑量調(diào)整。在無(wú)需透析的嚴(yán)重腎損傷（[CLcr]小于30ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250mg，口服，每日一次。（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下“特殊人群”）

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的其他部分有更加詳細(xì)的論述： ·肝毒性[見(jiàn)注意事項(xiàng)]。 ·間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎[見(jiàn)注意事項(xiàng)] ·QT間期延長(zhǎng)[見(jiàn)注意事項(xiàng)] ·心動(dòng)過(guò)緩[見(jiàn)注意事項(xiàng)] 安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自超過(guò)1200例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，起始劑量250mg，口服，每日兩次，連續(xù)用藥。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了 252例中國(guó)患者。 由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。 克唑替尼膠囊最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥25％）為視覺(jué)異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。 ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-研究A8081007 表3中的數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、活性藥物對(duì)照、開(kāi)放的試驗(yàn)（研究A8081007）中入組的343例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者?？诉蛱婺崮z囊組（n=172）的患者口服克唑替尼膠囊250mg， 每日兩次，直到記錄到疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?；熃M總共有171例患者接受了培美曲塞500mg/m2（n=99）或多西他賽75mg/m2（n=72），通過(guò)靜脈輸注給藥，每隔三周一次，直到記錄到疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?；熃M患者均接受培美曲塞，除非在一線或維持性治療中已經(jīng)接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續(xù)時(shí)間分別為7.1個(gè)月和2.8個(gè)月。 64例（37.2％）接受克唑替尼膠囊治療的患者和40例（23.4％）化療組患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受克唑替尼膠囊治療的患者報(bào)告的最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎（4.1％）、肺栓塞（3.5％）、呼吸困難 （2.3％）和間質(zhì)性肺病（ILD；2.9％）。有9例（5％）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了致死性不良反應(yīng)，包括：急性呼吸窘迫綜合癥、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼 吸衰竭和膿毒血癥。 此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)**中還報(bào)告了，導(dǎo)致中斷給藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（8％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（8％）、惡心（5％）和嘔吐（3％）。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，16％的患者因不良反應(yīng)而需要減少劑量。導(dǎo)致克唑替尼膠囊減量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)有ALT升高（7.6％），還包括一些同時(shí)伴隨AST升高、QTc間期延長(zhǎng)（2.9％）和中性粒細(xì)胞減少（2.3％）的患者。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，因不良反應(yīng)而停止治療的比例為17.0％。因接受克唑替尼膠囊治療而停止治療的患者最常見(jiàn)不良反應(yīng)為ILD（1.7％）、ALT和AST升高（1.2％）、呼吸困難（1.2％）和肺栓塞（1.2％）。表3和表4匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 表3.研究A8081007中報(bào)告的克唑替尼膠囊組高于化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率（對(duì)于所有級(jí)別，高≥5％，或?qū)τ?//4級(jí)，高≥2％） 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，總體發(fā)生率在1％和30％之間的其他不良反應(yīng)包括食欲減退（27％）、疲乏（27％）、神經(jīng)病變（19％；感覺(jué)遲鈍、步態(tài)障礙、感覺(jué)減退、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病變、感覺(jué)錯(cuò)亂、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、皮膚燒灼感）、皮疹（9％）、ILD（4％；急性呼吸窘迫綜合癥、ILD、非感染性肺炎）、腎囊腫（4％）和肝功能衰竭（1％）。 表4.接受克唑替尼膠囊治療的患者治療后出現(xiàn)的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常匯總（發(fā)生率≥4％） 現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)**還報(bào)告了以下A8081007研究中的不良反應(yīng)：胃腸道穿孔（1％）-不常見(jiàn)（≥1/1000至<1/100）；血堿性磷酸酶升高（8％）-常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）。 A8081007研究中中國(guó)受試者的安全性信息（數(shù)據(jù)截至2012年3月30日） 研究A8081007中，29例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（經(jīng)VysisALKBreak-ApartFISH檢測(cè)鑒定）中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（12例，口服250mg，每日兩次）或化療（17例）。截至2012年3月30日，10例患者（9例接受克唑替尼治療，1例化療）仍在研究中。在此小群體中，未有非預(yù)期安全性相關(guān)發(fā)現(xiàn)。1例接受克唑替尼患者和3例化療患者因治療相關(guān)的不良事件而永久停藥。最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥30％）包括腹瀉（67％）、嘔吐（67％）、視覺(jué)異常*（50％）、中性粒細(xì)胞減少*（50％）、轉(zhuǎn)氨酶升高*（42％）、惡心（33％）、咳嗽*(33％）、暈眩*（33％）、貧血*（33％）、口腔炎*（33％）、低蛋白血癥（33％）和白細(xì)胞降低（33％）。 ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-研究A8081005 研究A8081005中的安全性分析人群包括在臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼膠囊治療的934例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為23周。分別有23％和12％的患者因治療相關(guān)不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致永久停藥的比例為5％。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥25％）包括視覺(jué)異常（55％）、惡心（51％）、嘔吐（46％）、腹瀉（46％）、水腫（39％）、便秘（38％） 和疲乏（26％）。 此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)**還報(bào)告了以下不良反應(yīng)：研究A8081005中最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)（>3％）為中性粒細(xì)胞減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘。 A8081005研究中中國(guó)受試者的安全性信息（數(shù)據(jù)截至2013年11月30日） 研究A8081005中的安全性分析人群包括234例來(lái)自中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）的ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（經(jīng)任一種ALK診斷檢測(cè)鑒定）患者，在臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼治療（口服250mg，每日兩次。至截止日期，64例患者（27.4％）仍在研究中。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為42.1周。分別有19.2％和10.3％的患者因治療相關(guān)不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致永久停藥的比例為5.1％。最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥30％）包括轉(zhuǎn)氨酶升高*（55％）、嘔吐（54％）、視覺(jué)異常*（50％）、便秘（45％）、腹瀉（44％）、惡心（37％）、白細(xì)胞減少癥*(34％）、食欲減退 （34％）、水腫*（32％）。 *群集項(xiàng)（因某些特定醫(yī)學(xué)概念或情況的頻率可能因依賴單一MedDRA首選術(shù)語(yǔ)而低估，一些不良事件采用美國(guó)群集項(xiàng)分析。） 在晚期腫瘤患者中進(jìn)行的1期安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究A8081001 如現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)**所指，研究A8081001中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的149位患者。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為43周。研究A8081001中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥25％)包括惡心、視覺(jué)異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。 特定藥物不良反應(yīng)描述 視覺(jué)異常 在臨床試驗(yàn)中（n=1225），691例（56％）患者出現(xiàn)了視覺(jué)異常，最常見(jiàn)的有視覺(jué)損害、閃光幻覺(jué)、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(shù)（99％）患者都出現(xiàn)了1級(jí)或2級(jí)視覺(jué)不良反應(yīng)。在臨床研究中，1例患者出現(xiàn)了3級(jí)治療相關(guān)視覺(jué)異常。 此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)**還報(bào)告了以下不良反應(yīng)： 在研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中，分別有103例(60％)、99例(66％)和513例(55％)患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系視覺(jué)異常，最常見(jiàn)的有視覺(jué)損害、閃光幻覺(jué)、視物模糊和玻璃體飛蚊癥。研究A8081007、A8081001和A8081005分別報(bào)告該事件為輕度(96％)、中度(3％)和重度(<1％)，中位發(fā)生時(shí)間分別為5天、15天和7天。研究A8081007、A8081001和研究A8081005分別有0例、1例和4例患者出現(xiàn)暫時(shí)中斷治療的情況。研究A8081007和研究A8081005各有1例患者因視覺(jué)異常減少劑量。研究A8081007、A8081001和A8081005均無(wú)患者因視覺(jué)異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺(jué)異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 根據(jù)視覺(jué)癥狀評(píng)估問(wèn)卷（VisualSymptomAssessmentQuestionnaire，VSAQ-ALK），研究A8081007中接受克唑替尼膠囊治療的患者報(bào)告的視覺(jué)障礙發(fā)生率高于化療組患者。視覺(jué)異常一般在用藥的第一周內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)。研究A8081007中的大多數(shù)克唑替尼膠囊組患者（>50％）報(bào)告了視覺(jué)障礙；根據(jù)在患者問(wèn)卷中獲得的結(jié)果，這些視覺(jué)障礙的發(fā)生率為每周4-7天，最長(zhǎng)持續(xù)1分鐘，對(duì)日常生活有輕微影響或沒(méi)有影響（評(píng)分為0-3分，最高分為10分）。 神經(jīng)病變 在1225例患者中，有235例（19％）出現(xiàn)了神經(jīng)病變，最常見(jiàn)的實(shí)際上為感覺(jué)神經(jīng)病變。大多數(shù)事件（95％）的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。 現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)還報(bào)告，味覺(jué)障礙也是這些研究報(bào)告的很常見(jiàn)的不良事件，嚴(yán)重程度主要為1級(jí)。 腎囊腫 在研究A8081007中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有7例（4％）和1例（1％）出現(xiàn)腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)的大部分腎囊腫為復(fù)雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟， 在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗(yàn)中微生物檢測(cè)均未確認(rèn)腎膿腫。 此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書(shū)還報(bào)告對(duì)于出現(xiàn)腎囊腫的患者，應(yīng)考慮通過(guò)影像學(xué)檢查和尿液分析進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。 肝毒性 目前已發(fā)生藥物引起的致命性肝毒性，見(jiàn)于臨床研究中少于1％的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少于1％的患者觀察到ALT升高>3倍ULN同時(shí)伴有總膽紅素>2倍ULN而堿性磷酸酶未升高。 在研究A8081007中，克唑替尼治療組中有17％的患者觀察到3級(jí)或4級(jí)ALT升高，而化療組中這一比例為4％。在研究A8081001和研究A8081005中，分別有7％和8％的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)ALT升高。 轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）升高通常發(fā)生在治療的前2個(gè)月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中，1級(jí)或2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為22至26天。3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為30至43天。3級(jí)和4級(jí)升高通常在中斷給藥后可以恢復(fù)。研究A8081007中，8％的患者出現(xiàn)減少劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，而研究A8081001和研究A8081005中這一比例為3％。參與研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者中分別有2例(1％)、1例(<1％)和5例(<1％)需永久停用本品治療。 嚴(yán)重肝損害患者不應(yīng)使用本品（見(jiàn)[禁忌]）。治療的頭2個(gè)月，每周執(zhí)行一次肝功能檢查（包括ALT、AST和總膽紅素）監(jiān)測(cè)，之后每月例行及在出現(xiàn)臨床指征時(shí)執(zhí)行一次，對(duì)于2、3或4級(jí)升高，則需要更加頻繁地重復(fù)檢查。 應(yīng)根據(jù)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]的建議對(duì)患者進(jìn)行肝毒性監(jiān)測(cè)和管理。 胃腸道影響 惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報(bào)告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發(fā)生時(shí)間為2至3天。大多數(shù)事件都為輕度至中度，且在治療3至4周后發(fā)生頻率下降。支持性治療應(yīng)包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴(yán)重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應(yīng)分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。 在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在克唑替尼膠囊上市后使用過(guò)程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 QT間期延長(zhǎng) 在研究A8081007和研究A8081005中，第1療程第1天和第2療程第1天QTcF（按Fridericia法調(diào)整的QT）較基線值的平均變化分別為8.3ms和8.7ms（QTcF的雙側(cè)90％CI的上限分別為13.1ms和10.2ms，均小于15ms，因此QTc變化產(chǎn)生臨床影響是不大可能的）。研究A8081007和A8081005中，分別有5例(3.4％)和10例(1.1％)患者記錄到QTcF?500ms，且這兩項(xiàng)研究中QTcF較基線最高增加值?60ms的患者分別為9例(6.3％)和38例(4.3％)。研究A8081007報(bào)告了6例(3.5％)出現(xiàn)全因果關(guān)系3級(jí)或4級(jí)心電圖QT間期延長(zhǎng)的患者（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致心律失常，是導(dǎo)致猝死的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。QT間期延長(zhǎng)的臨床表現(xiàn)主要為心動(dòng)過(guò)緩、眩暈和暈厥。電解質(zhì)紊亂、脫水和心動(dòng)過(guò)緩可進(jìn)一步增加QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)水平（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 心動(dòng)過(guò)緩 研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中，分別有8例(5％)、13例(9％)和108例(10％)患者報(bào)告在治療期出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過(guò)緩。 研究A8081007、A8081001和A8081005的170、144和890例患者中，分別有19(11％)、26(18％)和90(10％)例患者的心率<50bpm。如要合并使用可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩的患者應(yīng)按照“劑量調(diào)整”及“注意事項(xiàng)”章節(jié)中的建議進(jìn)行管理（見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。 中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥 研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中，分別有13％、6％和11％接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。各級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為43、197和47天，3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為165、197和64天。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005接受克唑替尼治療的患者中，分別有2％、1％和3％因中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致減少劑量。研究A8081005中<1％的患者因中性粒細(xì)胞減少癥需永久停用本品治療。研究A8081001和研究A8081007中未出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞減少癥而永久停藥的情況?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于1％。 研究A8081007和研究A8081005中，各有2％的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)白細(xì)胞減少癥；研究A8081001中這類患者的比例為<1％。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中，各級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為64、75和43天；3級(jí)或4級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為373、299和75天。 研究A8081007和研究A8081005中，導(dǎo)致減少劑量的白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為<1％。研究A8081001未出現(xiàn)因白細(xì)胞減少癥而減少劑量的情況。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005均無(wú)患 者因白細(xì)胞減少癥而永久停藥。 研究A8081007中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞3級(jí)或4級(jí)減少的頻率分別為5％和13％。研究A8081001中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞3級(jí)或4級(jí)減少的頻率分別為<3％和8％。研究A8081005 中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞3級(jí)或4級(jí)減少的頻率分別為<3％和8％。 應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查。對(duì)于出現(xiàn)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的患者，請(qǐng)參見(jiàn)[用法用量]。 **需要特別說(shuō)明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA以及EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國(guó)說(shuō)明書(shū)與歐盟說(shuō)明書(shū)中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

禁忌

禁用于對(duì)克唑替尼或本品中任一成分（見(jiàn)[成分]-輔料名稱）過(guò)敏的患者。禁用于嚴(yán)重肝損害患者（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

注意事項(xiàng)

ALK陽(yáng)性情況的評(píng)估 對(duì)患者是否為ALK陽(yáng)性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，必須選擇經(jīng)充分驗(yàn)證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。 肝毒性 在三項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中，接受克唑替尼膠囊治療的1225例患者中有2例（0.2％）發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。7例患者（0.6％）出現(xiàn)了ALT升高大于正常值上限3倍同時(shí)總膽紅素升高大于正常值上限2倍而堿性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2％）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7％）因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果通常沒(méi)有癥狀，且一般在中斷給藥后可以恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前2個(gè)月內(nèi)。 肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開(kāi)始的最初兩個(gè)月應(yīng)每周檢測(cè)一次，之后每月檢測(cè)一次，并且根據(jù)臨床狀況對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說(shuō)明進(jìn)行臨時(shí)暫停給藥、減量或永久停藥。（見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]） 此外，歐盟說(shuō)明書(shū)**還報(bào)告了下列注意事項(xiàng)： 隨機(jī)研究A8081007中，克唑替尼治療組中有17％的患者觀察到3級(jí)或4級(jí)ALT升高，而化療組中這一比例為4％。研究A8081001中有7％的患者觀察到3級(jí)或4級(jí)ALT升高，而研究A8081005中有8％的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常3級(jí)和4級(jí)升高均可恢復(fù)。隨機(jī)研究A8081007中的2例患者(1％)、研究A8081001的1例患者(<1％)以及研究A8081005的5例患者(<1％)需永久性停止治療。 間質(zhì)性肺?。ǚ歉腥拘苑窝祝? 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺?。↖LD）/非感染性肺炎。在臨床試驗(yàn)A8081007,A8081001和A8081005中（n=1225），31例（2.5％）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的ILD，11例（0.9％）患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)ILD、6例（0.5％）患者出現(xiàn)了致命事件。這些事件通常發(fā)生在開(kāi)始治療后的最初2個(gè)月內(nèi)。 歐盟說(shuō)明書(shū)**還指出：鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時(shí)（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤(rùn)、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性 肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張）應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。 應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標(biāo)。并排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療（參見(jiàn)[用法用量]及[不良反應(yīng)]） QT間期延長(zhǎng) 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)（見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]），可導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速（如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速）或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床試驗(yàn)中（n=1225），34例（2.7％）患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)（所有級(jí)別），17例（1.4％）患者在至少2個(gè)單獨(dú)的ECG出現(xiàn)QTc大于500ms。 先天性長(zhǎng)QT綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。對(duì)于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質(zhì)異?；颊撸约罢诜每剐穆墒СＫ幬锘蚱渌阎芍翾T間期延長(zhǎng)藥物的患者，使用本品治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其心電圖、電解質(zhì)和腎功能。服用本品時(shí)，應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)（如：血鈣、鎂、鉀），并建議定期監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)，尤其是在開(kāi)始治療時(shí)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時(shí)。 QTc大于500ms或與基線相比的變化大于或等于60ms并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速或嚴(yán)重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2個(gè)單獨(dú)的ECG上QTc大于500ms的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復(fù)至QTc小于或等于480ms，然后繼續(xù)按表2中描述的減少劑量（參見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 心動(dòng)過(guò)緩 歐盟說(shuō)明書(shū)**中，臨床研究報(bào)告了5％至10％接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過(guò)緩。 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗(yàn)里接受克唑替尼治療的1174例患者中，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩且心率<50次/分的比例為11％。在研究A8081007中，2.9％接受XALKORI膠囊治療的患者出現(xiàn)了3級(jí)暈厥，接受化療的患者未出現(xiàn)此類事件。歐盟說(shuō)明書(shū)也報(bào)告了，直到開(kāi)始治療后數(shù)周，克唑替尼才對(duì)心率下降產(chǎn)生全面影響。 盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物（如β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂(lè)定和地高辛）同時(shí)使用。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率和血壓。如果出現(xiàn)不會(huì) 危及生命的癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率為60bpm或以上，重新評(píng)估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動(dòng)過(guò)緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率為60bpm或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊250mg，每日一次（見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。 胚胎毒性 根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用后可能會(huì)給胎兒帶來(lái)傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等于人體臨床推薦劑量（250mg，每日兩次）時(shí)克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前 尚未針對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行充分且良好對(duì)照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應(yīng)告知其該藥對(duì)胎兒的潛在危害（見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 ALK檢測(cè) 2013年6月發(fā)布的《中國(guó)間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)》（2013版）、《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》 （2013版）推薦，目前針對(duì)ALK融合基因檢測(cè)常用的方法主要有3種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對(duì)融合蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)法（IHC）。應(yīng)根據(jù)目 前ALK融合基因檢測(cè)各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)、臨床樣本的特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室的條件，按合理的檢測(cè)流程，選擇合適的檢測(cè)方法。 在選擇使用克唑替尼治療的患者時(shí)，必須由受過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗(yàn)證過(guò)的檢測(cè)方法診斷為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究A8081005、A8081007及A8081014中使用的是 雅培貿(mào)易（上海）有限公司的ALK基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)(VysisALKBreakApartFISHProbeKit)。在中國(guó)，羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的Ventanaanti-ALK抗體診斷試劑盒（免疫組織化學(xué)法）、雅培貿(mào)易（上海）有限公司的ALK基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的EML4-ALK融合基因檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法）均已經(jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)用于ALK融合基因的檢測(cè)。 此外，歐盟說(shuō)明書(shū)**中還報(bào)告了以下注意事項(xiàng)： 中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥 3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥是克唑替尼臨床研究（研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005）報(bào)告的很常見(jiàn)的不良事件（6％-13％）。3級(jí)或4級(jí)白細(xì)胞減少癥是常見(jiàn)的不良事件（2％）（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于1％。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)異?；虺霈F(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查（見(jiàn)[用法用量]）。 胃腸道穿孔 在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在賽可瑞上市后使用過(guò)程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)（憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的藥物）的患者應(yīng)慎用克唑替尼。 出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時(shí)迅速就醫(yī)。 視覺(jué)影響 參與研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者出現(xiàn)視覺(jué)異常。如果視覺(jué)異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 非腺癌成分的NSCLC 有關(guān)具有非腺癌成分的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的資料有限。 **需要特別說(shuō)明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA以及EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國(guó)說(shuō)明書(shū)與歐盟說(shuō)明書(shū)中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 基于克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用可能會(huì)給胎兒帶來(lái)傷害。目前尚無(wú)對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行足夠的且良好對(duì)照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似于人體臨床推薦劑量（250mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對(duì)器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對(duì)胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當(dāng)大鼠用藥為?50mg/kg/天時(shí)（根據(jù)曲線下面積，大約 為推薦人體臨床用藥劑量的0.6倍），出現(xiàn)著床后流產(chǎn)增加。當(dāng)大鼠用藥劑量達(dá)200mg/kg/天（根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時(shí)的2.7倍）或家兔用藥劑量達(dá)60mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時(shí)的1.6倍）時(shí)，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。 育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)盡量避免懷孕。 服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過(guò)程中以及完成治療至少90天內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應(yīng)告知其本品對(duì)胎 兒具有潛在危害。 哺乳期婦女 目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會(huì)從乳汁中分泌。由于多數(shù)藥物通常都會(huì)從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露于克唑替尼會(huì)發(fā)生潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥 非常重要。

兒童用藥

目前尚無(wú)兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，給予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，連續(xù)28天后（根據(jù)曲線下面積，大約為5.4倍的推薦人體臨床劑量），其長(zhǎng)骨生長(zhǎng)過(guò)程中骨形成減少。關(guān)于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動(dòng)物中進(jìn)行評(píng)價(jià)。

老年用藥

研究A8081007中有27例（16％）接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上；研究A8081005中有152例（16％）為65歲或65歲以上；研究A8081001中有16例（13％）為65歲或65歲以上。未見(jiàn)這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。

藥物相互作用

可能會(huì)增加克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與CYP3A強(qiáng)抑制劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度升高（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。應(yīng)避免合并使用下列CYP3A強(qiáng)抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會(huì)增加克唑替尼的血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)食用。與中度CYP3A抑制劑合并用藥 時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 可能會(huì)降低克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度降低（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。應(yīng)避免合并使用下列CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草。 克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物 克唑替尼在體內(nèi)或體外均可抑制CYP3A（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。服用克唑替尼的患者應(yīng)避免與治療指數(shù)較窄的CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合并使用這些治療指數(shù)較窄的CYP3A底物，可能需要減少CYP3A底物的劑量，因?yàn)樗幬锖嫌每僧a(chǎn)生不良反應(yīng)。

藥物過(guò)量

目前尚無(wú)已知的克唑替尼膠囊藥物過(guò)量的病例。目前尚無(wú)克唑替尼膠囊解毒劑。

臨床試驗(yàn)

隨機(jī)對(duì)照研究-研究A8081007 一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放、活性藥物對(duì)照研究（A8081007）證明了克唑替尼膠囊單藥治療347例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。在該研究中，患者之前接受過(guò)一種含鉑化療方案的 治療。主要療效結(jié)果為經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)（IRR）確定的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。其他療效結(jié)果包括經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。 患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（口服250mg，每日兩次）（n=173）或化療（n=174）?；煱ㄅ嗝狼?00mg/m2（如果此前未接受過(guò)培美曲塞治療；n=99）或多西他賽75mg/m2（n=72），靜脈給藥（IV），21天為一個(gè)治療周期。兩個(gè)治療組的患者都繼續(xù)治療直到記錄到疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機(jī)分組按ECOG體力狀態(tài)評(píng)分（0-1，2）、腦部轉(zhuǎn)移（存在，不存在）和先前EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進(jìn)行分層。在隨機(jī)分組之前，患者需診斷確認(rèn)為ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，使用經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)探針試劑盒VysisALKBreak-ApartFISH（熒光原位雜交）鑒定。 總體研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征為：56％為女性，中位年齡為50歲，基線ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0分（39％）或1分（52％），白人占52％，亞洲人占45％，4％患者吸煙，33％患者有吸煙史，63％患者從 不吸煙。至少95％的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性，至少93％患者的腫瘤組織類型為腺癌。 研究A8081007結(jié)果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偵鏀?shù)據(jù)兩組未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因最初被隨機(jī)分配到化療組的112例（64％）患者在疾病進(jìn)展后交叉接受了克唑替尼膠囊治療，不能排除交叉治療對(duì)于結(jié)果的影響。且目前總生存數(shù)據(jù)尚不成熟。療效結(jié)果總結(jié)于表5和圖1中。 表5.ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-療效結(jié)果 A8081007研究中中國(guó)受試者的療效信息（數(shù)據(jù)截至2012年3月30日） 研究A8081007中，29例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（經(jīng)VysisALKBreak-ApartFISH檢測(cè)鑒定）中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（12例，口服250mg，每日兩次）或化療（17例）。其療效結(jié)果與總體人群觀察到的結(jié)果一致。中國(guó)受試者中，隨機(jī)接受克唑替尼膠囊治療和化療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.6個(gè)月（95％CI:2.9,8.5）和1.5個(gè)月（95％CI:1.3,4.0）。風(fēng)險(xiǎn)比率為0.07（95％CI:0.01,0.52），P值為0.0006（單側(cè)，基于分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)）。分析時(shí)，克唑替尼膠囊治療組和化療組分別有8例（66.7％）（6例疾病進(jìn)展，2例死亡）和15例（88.2％）（14例疾病進(jìn)展，1例死亡）PFS事件數(shù)；分別有4例（33.3％）和0例（0％）仍在隨訪。根據(jù)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)，與化療組相比，克唑替尼膠囊也顯著提高客觀緩解率，P值為0.0019（雙側(cè)分層檢驗(yàn)）。隨機(jī)分配接受克唑替尼治療和化療患者的客觀緩解率分別為75％（95％CI:43％,95％）和6％（95％CI:0.1％,29％），中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為24.1周和5.6周。 單臂研究-研究A8081005和研究A8081001 兩項(xiàng)多國(guó)家、單臂研究（研究A8081005和研究A8081001）證明了克唑替尼膠囊單藥治療ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的安全性和抗癌活性。兩項(xiàng)研究的主要結(jié)果均為研究人員根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo) 準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估的客觀緩解率。兩項(xiàng)研究中患者均口服250mg克唑替尼膠囊，每日兩次。 在研究A8081005（n=934）中，57％為女性，中位年齡為52歲，基線ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0/1分（82％）或2/3分（18％），白人占52％，亞洲人占44％，4％患者吸煙，30％患者有吸煙史，66％患者從不吸煙。92％患者的疾病特征為轉(zhuǎn)移性；94％的患者被組織結(jié)構(gòu)分類為腺癌。 研究A8081005中接受克唑替尼膠囊治療的934例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，765例經(jīng)VysisALKBreak-ApartFISH（熒光原位雜交）探針試劑盒確定為ALK陽(yáng)性，且腫瘤緩解可評(píng)估；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征與該研究的總體人群相似。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為5.5個(gè)月。據(jù)研究人員評(píng)估，有8例患者完全緩解，357例患者部分緩解，客觀緩解率為48％（95％CI：44％，51％），中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.0個(gè)月。 A8081005研究中中國(guó)受試者的療效信息（數(shù)據(jù)截至2013年11月30日） 研究A8081005中，209例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（經(jīng)VysisALKBreak-ApartFISH檢測(cè)鑒定）中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）患者接受克唑替尼治療（起始劑量250mg，每日兩次），且腫瘤緩解可評(píng)估。這些患者中，有2例患者完全緩解，96例患者部分緩解，客觀緩解率為47％（95％CI:40％,54％），中位緩解持續(xù)時(shí)間為36.0周。觀察到157例（75.1％）PFS事件數(shù)131例疾病進(jìn)展，26例死亡），中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月（95％CI:5.5,8.3），仍有31例（14.8％）患者在隨訪。 在研究A8081001（n=119）中，50％為女性，中位年齡為51歲，基線ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0分（35％）或1分（53％），白人占62％，亞洲人占29％，不到1％的患者吸煙，27％患者有吸煙史，72％患者從不吸煙。96％的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性；98％的患者癌癥組織結(jié)構(gòu)分類為腺癌，且13％患者既往未因疾病轉(zhuǎn)移接受過(guò)全身治療。 在研究A8081001中，119例ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者接受克唑替尼膠囊治療，中位治療持續(xù)時(shí)間為32周。根據(jù)研究人員的評(píng)估，客觀緩解率為61％（95％CI：52％，70％），中位緩解持續(xù) 時(shí)間為11.1個(gè)月。 尚有2項(xiàng)包括中國(guó)患者的隨機(jī)對(duì)照國(guó)際多中心臨床研究正在進(jìn)行中： 研究A8081014是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的III期研究，比較了以250mgBID起始劑量口服克唑替尼與培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑化療一線治療晚期ALK陽(yáng)性非鱗狀NSCLC的安全有效性。計(jì)劃入組334例患者以1：1比例隨機(jī)分配至A組（克唑替尼）或B組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑） 中。預(yù)計(jì)2015年第4季度完成。 研究A8081029是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的III期研究，在既往未經(jīng)治療的東亞ALK陽(yáng)性晚期非鱗狀NSCLC患者中比較了克唑替尼與化療（即培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）的安 全有效性。入組患者來(lái)自中國(guó)、臺(tái)灣、香港、泰國(guó)和馬來(lái)西亞。計(jì)劃入組200例患者按1：1比例隨機(jī)分配至A組（克唑替尼）或B組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。其中，150例患者來(lái)自中國(guó)，而其余50例患者來(lái)自其他亞洲國(guó)家。預(yù)計(jì)2015年第4季度完成。 本品是按照有條件批準(zhǔn)程序獲準(zhǔn)注冊(cè)上市，這意味著申辦方后續(xù)需提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)包括在ALK陽(yáng)性NSCLC患者中進(jìn)行的與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，CFDA將每半年到一年對(duì)更新的 研究信息進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將必要的更新信息納入說(shuō)明書(shū)中。

藥理毒理

藥理作用 克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括ALK、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表達(dá)。ALK融合蛋白形成可引起基因表達(dá)和信號(hào)的激活和失調(diào)，進(jìn)而促使表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖和存活。克唑替尼在腫瘤細(xì)胞株中對(duì)ALK、ROS1和c-Met在細(xì)胞水平檢測(cè)的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對(duì)表達(dá)EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。 毒理研究 遺傳毒性：克唑替尼體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞微核試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，Ames試驗(yàn)結(jié)果陰性。 生殖毒性：克唑替尼未開(kāi)展特定動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)生育力的影響。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果提示克唑替尼對(duì)人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續(xù)給藥28天，給藥劑量為>50 mg/kg/天時(shí)（AUC約為推薦人臨床用藥劑量的1.7倍），雄性動(dòng)物出現(xiàn)睪丸粗線期精母細(xì)胞退化。大鼠重復(fù)給藥3天，500mg/kg/天時(shí)（AUC約為推薦人臨床用藥劑量10倍），雌性動(dòng)物出現(xiàn)卵泡單細(xì)胞壞死。 克唑替尼未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 口服單劑量克唑替尼，平均4~6小時(shí)克唑替尼的吸收達(dá)到峰值。每日服用250mg克唑替尼兩次，15天內(nèi)可達(dá)到并保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均累積率為4.8。當(dāng)劑量超出每日兩次、每次200~300mg的劑量范圍，穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)藥物暴露（Cmin和AUC）的增加略高于劑量的增加比例。 單劑量口服給藥250mg后，克唑替尼的平均絕對(duì)生物利用度為43％（范圍：32％~66％）。高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf和Cmax降低約14％。克唑替尼與食物同服或不同服均可。（參見(jiàn)[用 法用量]）。 分布 靜脈注射50mg克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為1772升，說(shuō)明藥物自血漿廣泛分布至組織內(nèi)。 在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結(jié)合率為91％，與藥物濃度無(wú)關(guān)。體外研究表明克唑替尼為P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為1。 代謝 參與克唑替尼代謝消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環(huán)氧化得到克唑替尼酰胺和O-脫羥產(chǎn)物，并在隨后的第二步中O-脫羥產(chǎn)物形成共軛。 清除 克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為42小時(shí)。 健康志愿者在服用單劑量250mg放射物標(biāo)記的克唑替尼后，在其糞便和尿液中分別發(fā)現(xiàn)給藥劑量63％和22％的放射物標(biāo)記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量53％和2.3％。 克唑替尼250mg每日兩次給藥后在穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均表觀清除率（CL/F）（60升/小時(shí)）低于單劑量250mg口服給藥后的（100升/小時(shí)），可能歸因于克唑替尼多次給藥后CYP3A的自動(dòng)抑制。 藥物相互作用 CYP3A抑制劑 克唑替尼單劑量口服150mg，合并CYP3A強(qiáng)抑制劑酮康唑（200mg，每日兩次），克唑替尼的AUCinf和Cmax值與單獨(dú)服用克唑替尼相比，分別增加約3.2倍和1.4倍。但是目前尚未確立CYP3A抑制劑對(duì)穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量影響的大?。▍⒁?jiàn)[藥物相互作用]）。 CYP3A誘導(dǎo)劑 克唑替尼單劑量口服250mg，合并服用CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平（600mg，每日一次），克唑替尼的AUCinf和Cmax與單獨(dú)服用克唑替尼相比分別降低82％和69％。但是尚未確立CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)于穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量的影響的大小（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 提高胃內(nèi)PH值的藥物 在正常受試者中，連續(xù)5日每日服用埃索美拉唑40mg后，同時(shí)單劑量口服250mg克唑替尼，未發(fā)現(xiàn)克唑替尼暴露量出現(xiàn)臨床相關(guān)變化（AUCinf降低10％，Cmax無(wú)變化）。 CYP3A底物 合用咪達(dá)唑侖與克唑替尼（每日兩次，每次250mg，連續(xù)服用28天）的患者的AUCinf與單獨(dú)口服咪達(dá)唑侖時(shí)相比增加了3.7倍，這表明克唑替尼是CYP3A的一種中度抑制劑（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 其他CYP底物 體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6等底物代謝的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。 克唑替尼是CYP2B6的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經(jīng)CYP2B6代謝的藥物合并使用時(shí)可能會(huì)增加其血藥濃度。 體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A底物代謝的介導(dǎo)誘導(dǎo)劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。 UGT底物 體外研究表明，盡管克唑替尼介導(dǎo)抑制屬于UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。 轉(zhuǎn)運(yùn)底物 在體外，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會(huì)抑制P-糖蛋白（P-gp）。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于P-糖蛋白底物的藥物合并使用時(shí)可能增加其血藥濃度。 體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會(huì)抑制肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）、腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（OCT2）。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于OCT1或OCT2底物 的藥物合并使用時(shí)可能增加其血藥濃度。 體外研究發(fā)現(xiàn)，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會(huì)抑制人類肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1或OATP1B3或者腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1或OAT3。 對(duì)其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用 體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會(huì)抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（BSEP）。 特殊人群 肝損害：目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。臨床研究排除納入AST或ALT>2.5倍的正常值上限或由于腫瘤肝轉(zhuǎn)移而>5.0倍正常值上限或總膽紅素>1.5倍的正常值上限的患者。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)來(lái)自研究A8081007、A8081005和A8081001的數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，基線總膽紅素（0.1至2.1mg/dL）或AST水平（7至124U/L）不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。 腎損害：研究A8081007、A8081005、A8081001中輕度（[CLcr]為60至89ml/分鐘，N=433）和中度（[CLcr]為30至59ml/分鐘，N=137）腎損害患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，評(píng)估了克唑替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。輕度或中度腎損害不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。對(duì)7名無(wú)需透析的嚴(yán)重腎損害（CLcr<30ml/分鐘）患者及8名腎功能正常（[CLcr]≥90ml/分鐘）的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究。所有患者都接受250mg單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對(duì)于腎功能正常的患者，嚴(yán)重腎損害患者的克唑替尼平均AUCinf和平均Cmax分別升高79％和34％。且觀察到克唑替尼活性代謝產(chǎn)物的AUCinf和Cmax也有類似變化（見(jiàn)[用法用量]）。 種族：亞洲患者（N=523）和非亞洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在臨床相關(guān)差異。 年齡：根據(jù)研究A8081007、A8081005和A8081001的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡不會(huì)對(duì)克唑替尼的暴露量產(chǎn)生任何影響。 體重和性別：根據(jù)研究A8081007、A8081005和A8081001的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，體重或性別不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生任何臨床相關(guān)影響。 心臟電生理 研究對(duì)服用克唑替尼250mg，每日兩次的所有患者的QT間期延長(zhǎng)的可能性進(jìn)行了評(píng)估。單劑給藥后，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)連續(xù)采集患者的三份心電圖以評(píng)價(jià)克唑替尼對(duì)QT間期的影響。通過(guò)對(duì)心電圖自動(dòng)記錄的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，1167例患者中有16例（1.4％）QTcF≥500ms（采用Fridericia法校正QT），1136例患者中有51例（4.4％）其QTcF相比基線的增加≥60ms。一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)分析表明QTcF增加具有濃度依賴性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

（1）HDPE瓶裝；包裝規(guī)格：14粒/瓶；28粒/瓶；60粒/瓶。 （2）PVC鋁塑泡罩裝；包裝規(guī)格：10粒/盒；30粒/盒；60粒/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120233

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)200mg:H20130076 (2)250mg:H20130078;H20140700;H20140701

生產(chǎn)廠家

PfizerManufacturingDeutschlandGmbH