在售 艾思瑞 100mg*54粒

藥品名稱

通用名稱：吡非尼酮膠囊 商品名稱：艾思瑞
英文名稱：PirfenidoneCapsules
漢語拼音：BifeinitongJiaonang

成份

本品主要成份為：吡非尼酮。 化學(xué)名稱：5-甲基-1-苯基-2-（1H）-吡啶酮。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C12H11NO 分子量：185.23

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

適應(yīng)癥

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

規(guī)格

100mg

用法用量

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高，很可能會出現(xiàn)副作用，因而餐后服用為宜。 本品的初始用量為每次200mg，每日3次,希望能在兩周的時間內(nèi)，通過每次增加200mg劑量，最后將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg)；應(yīng)密切觀察患者用藥耐受情況，若出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀、對日光或紫外線燈的皮膚反應(yīng)、肝功能酶學(xué)指標(biāo)的顯著改變和體重減輕等現(xiàn)象時,可根據(jù)臨床癥狀減少用量或者停止用藥，在癥狀減輕后，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調(diào)整在每次400mg(每日1200mg)以上。

不良反應(yīng)

根據(jù)國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認(rèn)出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 嚴(yán)重不良反應(yīng) （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認(rèn)真進(jìn)行定期的檢查，確認(rèn)異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?（2）嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴(yán)重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴(yán)重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。

禁忌

對本品任何成分過敏的患者禁用； 重毒肝病患者禁用； 妊娠及哺乳期患者禁用； 患有嚴(yán)重腎功能障礙或需要透析患者禁用； 需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強迫性精神障礙的藥物）。

注意事項

1、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會進(jìn)一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴(yán)重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項 （1）本品可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進(jìn)行詳細(xì)說明，包括： ①外山時應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應(yīng)的機率。 （2）應(yīng)用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況，因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動作協(xié)調(diào)能力而完成的運動，則需特別注意其影響。 （3）由于肝功能塤傷可引起AST、ALT等的升高和黃疸，所以本品在使用中要定期進(jìn)行肝功能檢查，并認(rèn)真觀察患者的癥狀和體征。 4、由于膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時都需密切觀察血血糖變化。 5、動物實臉表明本品能透過血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）應(yīng)密切觀察腦電圖的病理變化，咨詢醫(yī)生后慎用。 6、吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。 7、吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀察體重變化。 8、服藥期間請勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。 9、其他注意事項： （1）在使用中國倉鼠的肺部培養(yǎng)細(xì)胞做的光染色體異常實驗中，發(fā)現(xiàn)光照射會誘導(dǎo)染色體結(jié)構(gòu)異常。但可導(dǎo)致光毒性（光線過敏癥）的血漿中的藥物濃度和可導(dǎo)致光遺傳毒性的藥物濃度之間無相關(guān)性。長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚致癌的可能。 （2）在使用豚鼠進(jìn)行光毒性試驗時，確認(rèn)有皮膚光毒性現(xiàn)象。使用SPF50+，PAXxXXxXXxX的防曬霜能夠預(yù)防光毒性的發(fā)生。 （3）在大鼠、小鼠長期致癌實驗（104周）中發(fā)現(xiàn)，用藥會增加肝細(xì)胞腫瘤（小鼠800mg/kg/日以上，人鼠750mg/kg/日以上）和子宮腫瘤（人鼠1500mg/kg／日）的發(fā)生率，但認(rèn)為這是由嚙齒類動物的特殊機制所導(dǎo)致的。另外，遺傳毒性實驗的結(jié)果呈陰性。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風(fēng)險。在大鼠試驗中，確認(rèn)出現(xiàn)時懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档?，并有向嬰兒轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗中，確認(rèn)導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象?？傊?，在很多動物實驗中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。 2、哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。

兒童用藥

本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。

老年用藥

一般的老年人生理機能都有所下降，且目前尚無專門在老年人中進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗，故建議高齡患者慎用。

藥物相互作用

1、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果： （1）增加吡非尼酮不良反應(yīng)的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。 （2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。 服用上述藥物前請聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。 2、其他藥物相互作用事項 （1）本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動力學(xué)特征不受影響。 （2）吡非尼酮與CYP1A2強抑制劑氟伏沙明合用時，可導(dǎo)致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯(lián)合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應(yīng)與CYP1A2中效或強效抑制劑聯(lián)合使用。 （3）吡非尼酮可被多種CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1)所代謝，故與其他藥物合用時，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導(dǎo)的影響。

藥物過量

尚未見本品藥物過量中毒的臨床病例。如發(fā)生大劑量中毒過量情況，除常用灌胃、催吐外，視病情由醫(yī)生決定采用何種有效解毒措施。

臨床試驗

1、拫據(jù)國外資料，獲批準(zhǔn)的與安慰劑對照的雙盲比較試驗結(jié)果顯示，服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（數(shù)據(jù)見下表）。本試驗的對象是臨床確診為特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化，用藥前用運動平板試驗機進(jìn)行6分鐘的步行實驗時SpO2最低值是85％以上且與安靜時的SpO2有5％以上差別的患者。 2、耐受性試驗：中國健康志愿者I期耐受性試驗結(jié)果表明 （1）單次給藥最大耐受量：單次給藥未出現(xiàn)不良反應(yīng)最大劑量為400mg，未達(dá)到終止指標(biāo)最大耐受劑量為800mg。 （2）多次給藥最大耐受量：多次給藥最大耐受劑量為每次600mg，1日3次,日累積量為1800mg。

藥理毒理

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。 吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗、人鼠肝細(xì)胞UDS試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。CHL細(xì)胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代謝物具有潛在的蓄積效應(yīng)。 致癌性：B6C3F1小鼠與F344大鼠104周致癌性試驗中，摻食法分別給予吡非尼酮800、2000、5000mg/kg或375、750、1500mg/kg。小鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加。大鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加，子宮癌發(fā)生率升高。作用機制研究結(jié)果提示，子宮癌的發(fā)生可能是多巴胺長期介導(dǎo)的性激索失衡所致，為大鼠體內(nèi)特有的一種激素機制。小鼠和大鼠肝癌發(fā)生率增加可能與肝微粒體醉誘導(dǎo)有關(guān)，在人體中沒有相關(guān)現(xiàn)象。 豚鼠經(jīng)口給予吡非尼酮后暴露于UVA/UVB光下，可見光毒性和刺激性。

藥代動力學(xué)

空腹時單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表） 低、中、高三個劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個劑量組。人體藥代動力學(xué)過程符合線性藥代動力學(xué)特征，測得藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。 餐后給藥對藥代動力學(xué)的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進(jìn)食Cmax、AUC會降低，達(dá)峰時間（Tmax)會延長。\n（見下表） 多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。

貯藏

密閉保存。

包裝

（1）藥用塑料瓶，54粒/瓶。（2）鋁塑包裝，12粒/板，3板/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH04242013

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20133376

研制企業(yè)

上海睿星基因技術(shù)有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址：北京市順義區(qū)林河工業(yè)開發(fā)區(qū)順康路60號