在售 福美欣 0.5mg*10粒*5板

藥品名稱

通用名稱:他克莫司膠囊
英文名稱:TacrolimusCapsules

成分

化學(xué)名稱：本品主要成份為他克莫司，化學(xué)名稱為：17-烯丙基-1,14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噁-4-氮雜環(huán)[22.3.1.04,9]二十八烷-18-烯-2,3,10,16-四酮，一水合物。 分子式：C44H69NO12?H2O 分子量：822.05

性狀

本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

適應(yīng)癥

預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。 治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應(yīng)。

規(guī)格

0.5mg，1mg

用法用量

推薦的劑量僅供參考，治療過程中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體需求進(jìn)行本品的劑量調(diào)整。 如患者情況允許口服，應(yīng)盡早開始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通過鼻飼來口服給藥。 本品通常與其他免疫抑制藥物一起使用，亦出現(xiàn)有單獨(dú)使用本品的個(gè)例報(bào)道。本品不能與環(huán)孢素并用。 如出現(xiàn)排斥反應(yīng)或不良事件發(fā)生，需考慮更改免疫抑制治療方案。 在維持治療階段，建議持續(xù)使用本品來維持移植物的存活。如患者病情惡化(如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的征兆)，應(yīng)考慮改變免疫抑制劑用藥方案。多種方案均可用于控制排斥反應(yīng)，如增加類固醇激素用量、加用短期的單克隆或多克隆抗體、增加本品的用量。 如出現(xiàn)中毒征兆(如明顯的不良事件)，應(yīng)減少本品的用量。并應(yīng)告訴患者，在未經(jīng)主管醫(yī)師同意的情況下，不應(yīng)擅自減量。 在移植術(shù)后患者的情況改善期內(nèi)，本品的藥代動力學(xué)可能會發(fā)生改變，需要調(diào)整本品的劑量。 全血濃度的監(jiān)測：血藥濃度監(jiān)測頻率需根據(jù)臨床的需要，一般而言，因其半衰期長，無需每日測定血藥濃度。一般推薦在術(shù)后早期、劑量調(diào)整后、從其它免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為本品、合并用可能發(fā)生藥物相互作用的藥物后進(jìn)行血藥濃度的測定。 臨床研究表明，若全血濃度維持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好，則無須調(diào)整劑量。 成人術(shù)后接受口服本品治療的推薦起始劑量： 對肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1～0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開始用藥。 對腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15～0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開始用藥。 對傳統(tǒng)免疫治療無效的排斥反應(yīng)： 對發(fā)生了排斥反應(yīng)，且傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的患者，應(yīng)開始給予本品治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平。 患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。 肝功能不全的患者：對術(shù)前及術(shù)后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。 腎功能不全的患者：根據(jù)藥代動力學(xué)原則無須調(diào)整劑量。然而建議應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測腎功能，包括血清肌酐值，計(jì)算肌酐清除率及監(jiān)測排尿量。血液透析不能減少本品的血中濃度。 服藥方式：每日服藥兩次(早晨和晚上)，最好用水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時(shí)或餐后2～3小時(shí)服用如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服，首劑須靜脈給藥。

不良反應(yīng)

由于患者疾病非常嚴(yán)重，且經(jīng)常是多藥合用，與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)通常難以確定。 有證據(jù)表明下述的多種不良反應(yīng)均為可逆性，減量可使其減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。 多數(shù)患者似乎在術(shù)后最初幾周出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，可能與高劑量靜脈用藥有關(guān)。 下述不良反應(yīng)按系統(tǒng)分類，在同一系統(tǒng)內(nèi)按出現(xiàn)頻率排序。 感染 就像用其它免疫抑制劑一樣，患者用本品后增加了對病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲感染的易感性。已有的感染性疾病可能還會加重。既有全身感染，也有局部感染，如膿腫，肺炎。如果本品與其它免疫抑制劑一起使用，會增加過度免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。 對患者用本品和環(huán)孢素作基礎(chǔ)免疫抑制治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接受本品治療的患者CMV感染發(fā)病率降低。 腎臟 頻發(fā)：腎功能異常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少) 罕見：腎衰 個(gè)例報(bào)道有：溶血性尿毒綜合癥(HUS)、腎小管壞死 在整個(gè)治療期間都會出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，因此對腎移植患者，應(yīng)注意與排斥反應(yīng)的癥狀區(qū)分。 血糖代謝 據(jù)報(bào)道本品治療的患者出現(xiàn)高血糖和糖尿病。 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頻發(fā)：震顫、頭痛、感覺異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日?；顒?。 其它癥狀包括：不安、焦慮和情緒不穩(wěn)、混亂、抑郁和陶醉感、多夢及思維異常、嗜睡、眩暈和反應(yīng)降低、偏頭痛、驚厥、肌陣攣和神經(jīng)病。上述癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。 個(gè)例報(bào)道有：腦梗、昏迷、腦病、幻覺、狂躁反應(yīng)、腦膜炎、麻痹、精神病和言語障礙。上述癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。 上述癥狀與本品治療的因果關(guān)系不清楚。有資料顯示移植患者，尤其伴肝功能損害，比接受免疫抑制藥物前出現(xiàn)重度神經(jīng)癥狀的危險(xiǎn)性高。并用潛在的神經(jīng)毒藥物和感染都可導(dǎo)致這些癥狀。 心血管系統(tǒng) 患者常出現(xiàn)高血壓。 有報(bào)道出現(xiàn)肥厚性心肌病，大多數(shù)患者在血藥濃度超過25ng/ml時(shí)出現(xiàn)。劑量減少或停藥后可以恢復(fù)。大多數(shù)患者為5歲以下的兒童。增加這種危險(xiǎn)性的因素有：已經(jīng)存在的心臟疾病、高血壓、體液過多、使用激素、和肝臟和/或腎臟失功。建議用心動描記圖檢測心血管功能，如果出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮減少劑量或停用本品。 有報(bào)道出現(xiàn)ECG改變、心動過速、外周浮腫、血管擴(kuò)張包括休克。 個(gè)例報(bào)道有：心臟擴(kuò)大癥，血栓(見多種臟器)、心博停止、心衰、心肌梗死、水腫(見多種臟器)、多種心律失常、昏厥，和血管炎(見多種臟器)。 血液及淋巴系統(tǒng) 血液學(xué)變化包括貧血、凝血性疾病和血小板減少、白細(xì)胞增生或白細(xì)胞減少、和全血細(xì)胞減少癥。 個(gè)例報(bào)道有：再生障礙性貧血、脾增大、血栓和血栓性靜脈炎和血栓性血小板減少紫癲癥。 也有淋巴細(xì)胞增生性疾病(淋巴瘤和淋巴結(jié)病)。 電解質(zhì)及其它代謝性疾病 有高血糖和偶發(fā)性糖尿病。 也報(bào)道有高血鉀或低血鉀、血鎂、血鈣、磷酸、血鈉濃度下降；高尿酸血和酸中毒。 個(gè)例報(bào)道有：堿中毒和酮癥。 胃腸道系統(tǒng)/肝 報(bào)道有偶發(fā)性腹瀉、惡心。 其它胃腸道癥狀有：便秘、脫水、消化不良、胃腸道出血、嘔吐、體重和食欲改變，以及肝功能檢查異常和黃疸。 個(gè)例報(bào)道有：結(jié)腸炎、胰腺炎、肝腫大、肝損、腹膜炎和胃潰瘍。 呼吸系統(tǒng) 呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困難和胸膜滲出。 個(gè)例報(bào)道有：嗜酸細(xì)胞性肺炎、呼吸性堿中毒。 感覺系統(tǒng) 視覺異常包括弱視、白內(nèi)障、畏光，聽覺疾病包括耳鳴和耳聾。 個(gè)例報(bào)道有：皮質(zhì)盲、青光眼、復(fù)視和眼震。 皮膚 皮膚性疾病包括：脫發(fā)、多毛、搔癢、出汗和皮疹。 個(gè)例報(bào)道有：表皮壞死溶解、stevne-Johnson綜合癥和皮膚惡性腫瘤。 肌肉骨骼 關(guān)節(jié)痛、肌痛、腿痛性痙攣、肌肉張力過高和痙攣。 其他 虛弱、不適、發(fā)熱、男性乳房增生以及局部疼痛。 免疫抑制治療能誘發(fā)惡性腫瘤，曾報(bào)道有幾例患者服用本品后發(fā)生惡性腫瘤(如淋巴系統(tǒng)和皮膚)。 個(gè)例報(bào)道有過敏反應(yīng)。

禁忌

下列情況禁用： 對本品任何成份過敏者； 對其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者； 妊娠期婦女。

注意事項(xiàng)

本品治療應(yīng)在醫(yī)學(xué)人員及嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)設(shè)備監(jiān)測下進(jìn)行。本品僅是處方藥，免疫治療方案的任何調(diào)整均應(yīng)由有免疫治療經(jīng)驗(yàn)及對器官移植患者有管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。主管維持治療的醫(yī)師應(yīng)有足夠的藥物信息。 劑量和血藥濃度的調(diào)節(jié)必須是在負(fù)責(zé)管理病人的移植中心。 應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測和管理患者，尤其是在移植術(shù)后的最初幾個(gè)月內(nèi)。 對下列參數(shù)應(yīng)作常規(guī)監(jiān)測：血壓、心電圖、視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質(zhì)濃度、血肌酐、尿素氮、血液學(xué)參數(shù)、凝血值及肝功能。若上述參數(shù)發(fā)生了有臨床意義的變化，應(yīng)重新審核本品的用量。 應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行腎功能檢測。在移植術(shù)后的頭幾天內(nèi)，應(yīng)特別監(jiān)測尿量。如有必要，須調(diào)整劑量。 曾報(bào)道過幾例與本品治療相關(guān)的神經(jīng)性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。因此，對有上述不良事件的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。如出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀，須立即重新考慮劑量。曾有報(bào)道幾例患者發(fā)生嚴(yán)重震顫和運(yùn)動性(表達(dá)性)失語癥，這些可能是嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的征兆。 如同其他免疫抑制劑一樣，也有報(bào)告使用本品的患者出現(xiàn)EB病毒相關(guān)性的淋巴增生癥。對于新采用本品治療的患者，EB病毒相關(guān)性淋巴增生癥可能是由于以前治療的過度免疫抑制引起。對于使用本品進(jìn)行搶救治療的患者，不應(yīng)合并使用抗淋巴細(xì)胞治療。2歲以下，EB病毒抗體陰性的兒童患者發(fā)生淋巴增生癥的危險(xiǎn)性高。因此，對于該年齡組患者，之前應(yīng)進(jìn)行EB病毒血清學(xué)檢查，在用本品時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測。 本品不能與環(huán)孢素合用。 本品與視覺及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。因此服用本品并已出現(xiàn)上述不良作用的患者，不應(yīng)駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械。此種影響可能會因喝酒而加重。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠時(shí)禁用本品，動物實(shí)驗(yàn)(小鼠及兔子)表明，本品具有致畸作用，并且某些劑量還顯示出對母體具有毒性。臨床前及臨床資料表明，該藥能透過胎盤。因此在應(yīng)用本品前應(yīng)排除妊娠的可能性。 本品能干擾口服避孕藥的代謝，應(yīng)改用其他方式避孕。 臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，本品分泌進(jìn)乳汁。哺乳期使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限。因不能排除對新生兒的有害影響，婦女患者在使用本品時(shí)不應(yīng)哺乳。

兒童用藥

對兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5～2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度(肝功能、腎功能受損者情況除外)。兒童病患的起始口服療法的經(jīng)驗(yàn)較少。對于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應(yīng)給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈滴注。 肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用本品來維持移植物功能。推薦需根據(jù)患者個(gè)體差異來定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢。劑量調(diào)整主要根據(jù)臨床對排斥反應(yīng)和耐受性判斷。

老年用藥

對老年患者用藥的臨床資料較少，但均提示應(yīng)與其他成人劑量相同。

藥物相互作用

體內(nèi)觀察: 藥物相互作用的臨床資料有限。然而本品在臨床試驗(yàn)中與大量的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 據(jù)報(bào)道并用的甲強(qiáng)龍可以降低或升高本品的血漿濃度。 有報(bào)道達(dá)那唑和克霉唑增加本品血藥濃度。 在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。 與環(huán)孢素A合用： 當(dāng)與環(huán)孢素A同時(shí)給藥時(shí)，本品增加環(huán)孢素A的半衰期。另外出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性。因?yàn)檫@些原因，不推薦本品和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為本品時(shí)應(yīng)特別注意。 體外資料： 像環(huán)孢素A一樣，本品主要由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。尤其，本品對細(xì)胞色素P4503A4抑制作用廣而強(qiáng)。 其它藥物對細(xì)胞色素P4503A4代謝的他克莫司影響。 體外試驗(yàn)表明，下列藥物可能是本品代謝的潛在抑制劑：溴麥角環(huán)肽、可的松、麥角胺、紅霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、米康唑、咪達(dá)唑侖、尼伐地平、奧美拉唑、他莫昔芬和異搏定。 在體外模型中，沒有觀察到下列藥物對本品代謝有抑制作用：阿司匹林、開博通、西咪替丁、環(huán)丙沙星、二氯芬酸、doxicycline、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧芐啶、萬古霉素。 發(fā)現(xiàn)下列藥物有矛盾的結(jié)果，抑制或不影響本品的代謝：二性霉素B、環(huán)孢素A、地爾硫卓、地塞米松和強(qiáng)的松龍。 從理論上說，并用下列藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4503A4系統(tǒng)更新從而降低本品的血液濃度：這些藥物包括巴比妥類(如苯巴比妥)，苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。本品對經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝其它藥物的影響。 在人體肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，本品可能是誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A4的誘導(dǎo)劑，但比利福平作用弱。 相反地，本品抑制可的松和睪丸酮的代謝。由于本品可能干擾類固醇性激素的代謝，所以口服避孕藥的效果可能被降低。 與血漿蛋白結(jié)合的相互作用 本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此，應(yīng)考慮可能與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用(如口服抗凝劑，口服抗糖尿病藥等)。 影響特殊器官或身體機(jī)能的相互作用 在使用本品時(shí)，疫苗的效能會減弱，應(yīng)避免使用減毒活疫苗。 與已知有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意，如氨基糖甙、二性霉素B、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、萬古霉素、復(fù)方新諾明和非甾體類抗炎藥。 當(dāng)本品與具有潛在神經(jīng)毒性的化合物合用時(shí)，如阿昔洛韋或更昔洛韋，可能會增強(qiáng)這些藥物的神經(jīng)毒性。 應(yīng)用本品可能導(dǎo)致高鉀血癥，或加重原有的高鉀血癥，應(yīng)避免攝入大量的鉀或服用留鉀利尿劑(如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安體舒通)。 本品與含有中等脂肪飲食一起服用會顯著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，為達(dá)到最大口服吸收率，須空腹服用或至少在餐前1小時(shí)或餐后2～3小時(shí)服用。

藥物過量

藥物過量方面的經(jīng)驗(yàn)有限。 早期臨床經(jīng)驗(yàn)表明，藥物過量的癥狀(初始劑量是目前推薦劑量的2～3倍)可能包括腎、神經(jīng)及心臟方面疾病、糖耐量異常、高血壓及電解質(zhì)紊亂(高鉀血癥)。過度免疫抑制會增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。 肝功能對術(shù)前及術(shù)后藥代動力學(xué)參數(shù)均有明顯影響，對肝移植失敗及用過其他免疫抑制劑轉(zhuǎn)而再用本品的患者，必須密切監(jiān)測，以避免發(fā)生藥物過量。 本品尚無特定的解毒劑。若發(fā)生藥物過量，應(yīng)采用一般支持療法及對癥治療。 由于其水溶性差且與血漿蛋白及紅細(xì)胞廣泛結(jié)合，本品不能由血液透析而清除。對于個(gè)別血漿濃度極高的患者，有報(bào)道滲透及透析能顯著降低本品的血濃度，對于口服過量者，洗胃及使用吸附劑(如活性碳)可能會有所幫助。

藥理毒理

藥理作用 藥物治療學(xué)分類：免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類。 在分子水平，本品的作用似乎是由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與之結(jié)合的蛋白FKBP12介導(dǎo)的。FKBP12使得本品進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并形成復(fù)合物，該復(fù)合物競爭性地與鈣調(diào)素特異性地結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，后者介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)－鈣依賴性抑制性信號傳遞系統(tǒng)，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。 藥效作用 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，本品是一強(qiáng)效的免疫抑制劑。本品抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成，移植排斥反應(yīng)主要是由后者引起。該藥抑制T細(xì)胞活化及TH細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞增殖，以及淋巴因子的生成如白細(xì)胞介素2，白細(xì)胞介素3及β－干擾素，以及白細(xì)胞介素－2受體的表達(dá)。 體內(nèi)研究表明，本品對肝和腎移植均有效。 毒理研究 1、急性毒性實(shí)驗(yàn) 大鼠口服的LD50為134mg/kg(雄性)和194mg/kg(雌性)，最小致死劑量雌雄均為100mg/kg。靜脈給藥的LD50分別為57mg/kg(雄性)和23.6mg/kg(雌性)，最小致死劑量為32mg/kg(雄性)和18mg/kg(雌性)。狒狒，單劑量口服250mg/kg，僅導(dǎo)致輕微的急性中毒表現(xiàn)。靜脈給藥50mg/kg后，即可觀察到急性休克癥狀。 2、長期毒性實(shí)驗(yàn) 大鼠和狒狒的慢性毒性實(shí)驗(yàn)表明，本品口服劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈劑量分別為0.32和1.0mg/kg/day，觀察到輕微的、可逆轉(zhuǎn)的腎毒性。而且，觀察到胰腺的內(nèi)分泌部分有損傷。這種改變同樣是可逆的。 大鼠和狒狒的最小口服毒性劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈毒性劑量分別為0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，劑量高于0.5mg/kg/day觀察到對眼和外周神經(jīng)的輕微的毒性，而當(dāng)劑量高于3.2mg/kg/day將影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 在兔中觀察到對靜脈給藥的本品特別敏感。當(dāng)劑量高于2×0.05mg/kg/day時(shí)，即觀察到心臟中毒效應(yīng)。 3、致突變性 相關(guān)體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明，本品沒有任何潛在的致突變性。 4、致癌性 在為期一年的慢性毒性實(shí)驗(yàn)(小鼠和狒狒中)，以及長期致癌性實(shí)驗(yàn)中(大鼠18個(gè)月，小鼠24個(gè)月)。本品未顯示出任何直接致癌危險(xiǎn)。但從其他免疫抑制劑的經(jīng)驗(yàn)來看，極少數(shù)病人有發(fā)生淋巴瘤及皮膚癌的可能。 5、生殖毒性 在小鼠試驗(yàn)中，受孕、胚胎及幼仔的發(fā)育、出生及圍產(chǎn)期前后的發(fā)育，只有在給予明顯的中毒劑量(3.2mg/kg/day)后才有所損害。唯一的例外是，在給予日劑量0.1mg/kg的本品時(shí)，幼仔出生時(shí)的體重出現(xiàn)可逆性地下降。進(jìn)一步在兔子中進(jìn)行的試驗(yàn)也觀察到了對胚胎及幼仔的毒性反應(yīng)。但也僅限于日劑量1.0mg/kg，且母體也出現(xiàn)了明顯的毒副反應(yīng)。據(jù)此，本品不應(yīng)給予孕婦。

藥代動力學(xué)

據(jù)文獻(xiàn)資料： 吸收： 對小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃腸道上部。 口服后本品在胃腸道的吸收不完全，且差異較大。口服后有些患者吸收迅速，在0.5小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。在某些患者，藥物似乎是在一較長時(shí)間內(nèi)連續(xù)吸收，或多或少地呈現(xiàn)出平臺吸收效應(yīng)。因?yàn)榈退苄院臀竸恿Φ母淖?，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解釋觀察到的現(xiàn)象。 腎移植患者單次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中峰值濃度分別為19.2，24.2，47.9ng/ml，達(dá)峰時(shí)間從0.7小時(shí)到6小時(shí)。 他克莫司膠囊的平均生物利用度在肝移植患者中約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4～17.4％。 當(dāng)進(jìn)食中等程度的脂肪餐后再給藥，本品的口服生物利用度下降。AUC下降(全血為27％，血漿為35％)和Cmax下降(全血為50％，血漿為57％)，Tmax增加(全血和血漿均為173％)。當(dāng)與食物一起服用時(shí)，本品的吸收率及程度均有所下降。 膽汁對本品的吸收無影響，因此對肝移植患者實(shí)行口服給藥或早期即從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥是可行的。 分布和消除 本品廣泛分布于體內(nèi)，和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合。 本品靜脈輸注結(jié)束時(shí)即達(dá)到血漿峰濃度。輸注結(jié)束后濃度迅速下降，說明該藥迅速分布血漿外室。當(dāng)分布達(dá)到平衡后，本品濃度緩慢下降。 移植患者靜脈輸注本品后的藥代動力學(xué)可描述為二室模型。腎移植患者單次口服本品后AUC和Cmax隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6個(gè)月維持相對穩(wěn)定。 根據(jù)移植患者的血漿學(xué)數(shù)據(jù)，本品表觀分布容積平均為1342L，提示該藥在體內(nèi)分布廣泛。肝移植患者，根據(jù)全血濃度，平均表觀分布容積為64.4L(標(biāo)化為體重時(shí)為0.85L/kg體重)，根據(jù)血漿濃度，平均表觀分布容積為1094.5L(標(biāo)化為體重時(shí)為16.1L/kg體重)。 曲線下面積與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的變化范圍具有強(qiáng)相關(guān)性。因此監(jiān)測血藥濃度波動范圍能很好地估計(jì)全身藥物接觸情況。 在鼠、狗、猴和人體內(nèi)該藥與血漿蛋白高度結(jié)合(＞98.8％)。全血/血漿比大約為20:1(健康自愿者)。本品與紅細(xì)胞緊密結(jié)合。該作用和溫度相關(guān)，低溫導(dǎo)致低的血漿濃度。 肝移植患者口服(0.15mg/kg，bid)后，多數(shù)病人在三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 本品半衰期長，差異大，清除率低。 健康自愿者平均總體清除量大約為2.43L/h(1.88～3.0L/h)，肝移植患者總體清除量為4.1L/h(1.8～7.7L/h)(全血濃度)和150.1L/h(67.5～265L/h)(血漿濃度)。 本品的血漿半衰期從3.5h～40.5h，有的高達(dá)50h。 肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均6.1～20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7～13.3h)。 腎清除率小于lml/min，本品主要經(jīng)膽道清除。 代謝和生物轉(zhuǎn)換 本品經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1％的本品原型出現(xiàn)在尿中。這表明該藥在消除之前幾乎完全被代謝。 本品和細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)親和力高。該藥是P4501A和3A的強(qiáng)效抑制劑。動物和人體肝細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示至少能觀察到9種代謝產(chǎn)物，它們是否具有藥理學(xué)活性還不得而知。 有證據(jù)表明本品也經(jīng)腸道代謝。 本品肝代謝的一級反應(yīng)可能包括單一去甲基、雙去甲基、羥化，以及單去甲基和羥化。 臨床前及臨床資料表明，該藥能透過胎盤。 臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，本品分泌進(jìn)乳汁。 病人的藥動學(xué)特性 血漿/全血濃度和治療效果之間的關(guān)系 如前所述，通過監(jiān)控全血中本品水平來調(diào)整個(gè)體用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。 有幾種方法可測量全血中本品濃度，這包括全自動微粒酵素免疫定量分析法(MEIA)，詳細(xì)資料備索。 因年齡、多形態(tài)現(xiàn)象、代謝作用及合并其他病理情況(腎衰、肝功能不全)所致之變異性 有限的經(jīng)驗(yàn)表明，老年患者的藥動學(xué)性質(zhì)不變。兒童患者需要的劑量較高，為成人劑量的1.5～2倍，可能是因?yàn)樗麄冇休^高的代謝轉(zhuǎn)換率。 肝功能不全的患者 肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度(相對較長的半衰期和較低的清除率)。 因本藥物廣泛被肝臟代謝，肝功能不全患者需仔細(xì)監(jiān)測全血濃度，并需調(diào)整使用劑量。 腎衰的患者 本藥幾乎完全代謝，脂溶性高且分子量為822，可預(yù)計(jì)無法用透析排除。此外給予單一劑量靜注后，進(jìn)入尿里的藥物小于1％，因此從藥代動力學(xué)觀點(diǎn)來看，腎衰病人或腎透析的患者并不需要調(diào)整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。

貯藏

避光、密封、干燥處室溫(10～30℃)保存。

包裝

(1)固體藥用塑料瓶裝，30粒/瓶、50粒/瓶。 (2)鋁塑包裝,10粒/板,3板/盒、5板/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00352008

批準(zhǔn)文號

0.5mg：國藥準(zhǔn)字H20084386，1mg：國藥準(zhǔn)字H20083039

生產(chǎn)企業(yè)

浙江海正藥業(yè)股份有限公司