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警示語

乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大和中斷治療后肝炎惡化核苷類似物(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥治療中，已經(jīng)報(bào)告有乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的重度肝腫大現(xiàn)象(包括致死病例)[參見[注意事項(xiàng)]]。在中止抗乙肝治療(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)的HBV感染患者中已有報(bào)告發(fā)生重度肝炎急性加重。對(duì)于中止抗乙肝治療(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)的患者，應(yīng)在至少數(shù)月的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪中，對(duì)肝功能進(jìn)行密切監(jiān)測。必要時(shí)，可對(duì)患者重新進(jìn)行抗乙肝治療[參見[注意事項(xiàng)]]。

藥品名稱

通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯膠囊
英文名稱：TenofovirDisoproxilFumarateCapsules
漢語拼音：FumasuanTinuofuwei‘erbifuzhiJiaonang

成分

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯?；瘜W(xué)名稱為：9-[(R)-2[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽。分子式：C19H30N5O10P·C4H4O4分子量：635.51

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末

適應(yīng)癥

慢性乙型肝炎富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時(shí)，應(yīng)考慮到以下要點(diǎn)：·成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實(shí)拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。·富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進(jìn)行過評(píng)價(jià)。·臨床試驗(yàn)中基線時(shí)存在阿德福韋相關(guān)突變的受試者數(shù)量太少，因此尚無法對(duì)療效下結(jié)論。

規(guī)格

300mg

用法用量

成人和12歲及12歲以上兒童患者(35kg或以上)推薦劑量對(duì)HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300mg(一片)，每日一次，口服，空腹或與食物同時(shí)服用。對(duì)于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。成人腎功能損害者使用劑量的調(diào)整在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，藥物暴露顯著增加(參見“藥代動(dòng)力學(xué)”)。對(duì)基線肌酐清除率<50mL/分鐘的患者，應(yīng)按照表1調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。在此推薦的給藥間期是根據(jù)在不同腎功能損害級(jí)別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對(duì)這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測對(duì)治療的臨床反應(yīng)和腎功能(參見“注意事項(xiàng)”)。對(duì)輕度腎功能損害(肌酐清除率50～80mL/分鐘)的患者，無需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)定期監(jiān)測計(jì)算出來的肌酐清除率和血清磷。(參見“注意事項(xiàng)”)。在肌酐清除率＜10mL/分鐘的非血液透析患者中，尚未對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以對(duì)這些患者沒有給藥建議。尚無腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者，有罕見的腎功能損害、腎功能衰竭和近端腎小管病變（包括Fanconi綜合征）的發(fā)生，并已有導(dǎo)致骨骼異常的報(bào)道（有時(shí)導(dǎo)致骨折）。推薦服用本品者進(jìn)行腎功能監(jiān)測。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用時(shí)，有接近三分之一的患者可能發(fā)生不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)通常是輕到中度的消化道事件。接近1％服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的成年患者因?yàn)橄啦涣挤磻?yīng)而中斷治療。乳酸酸中毒、嚴(yán)重脂肪性肝腫大與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)。不推薦本品與去羥肌苷聯(lián)用，因可導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加。有罕見的胰腺炎和乳酸酸中毒的報(bào)道，有時(shí)是致命的。HBV和HIV合并感染的患者在中斷富馬酸替諾福韋二毗呹酯治療之后，曾有嚴(yán)重的乙型肝炎（HBV）急性惡化的報(bào)告。以下不良反應(yīng)基于文獻(xiàn)（包括臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告）不良反應(yīng)以器官系統(tǒng)、發(fā)生頰率分類列于表2。每一組的發(fā)生頻率以降序排列，各發(fā)生頻率定義如下：非常常見（≥1／10），常見（≥1／100，＜1／10），不常見（≥1／1000＜1／100），罕見（≥1／10001／1000）。以下不良反應(yīng)為臨床使用過程中的自愿報(bào)告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)，包括神經(jīng)性水腫；代謝和營養(yǎng)：低磷血癥、低鉀血癥、乳酸性酸中毒；呼吸、胸和縱隔：呼吸困難胃腸道：腹痛、淀粉酶增加和胰腺炎；肝膽：脂肪肝、肝酶升高（最常見的天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙種谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）、肝炎皮膚和皮下組織：皮疹；肌肉骨骼和結(jié)締組織：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病（都與錦緞腎小管病變有關(guān)）；腎和泌尿系統(tǒng)腎功能不全、腎衰、急性腎衰、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、蛋白尿、肌酐開高急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質(zhì)性腎炎（包括急性病例）；全身用藥部位：衰弱。以下不良反應(yīng)（已在上述身體系統(tǒng)標(biāo)題下列出），可能由近端腎小管病變引起；橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對(duì)本藥物中任何一種成份過敏的患者。

注意事項(xiàng)

乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大單獨(dú)使用核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。這些病例大多數(shù)發(fā)生在女性中。肥胖及對(duì)核苷的長期暴露可能是危險(xiǎn)因素。在有已知肝病危險(xiǎn)因素的患者中給予核苷類似物時(shí)要特別注意；然而，在沒有已知危險(xiǎn)因素的患者中也曾經(jīng)有病例報(bào)告。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高)，應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。中斷治療后乙肝惡化對(duì)感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測，包括臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開始抗乙肝病毒治療。新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥)的病例(參見“不良反應(yīng)-上市后經(jīng)驗(yàn)”)。建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行肌酐清除率計(jì)算。對(duì)有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。建議對(duì)所有肌酐清除率低于50mL/分鐘的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測其腎功能(參見“用法用量”)。在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對(duì)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑，應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。與其他藥物聯(lián)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯·恩曲他濱替諾福韋HIV-1和HBV合并感染的患者因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應(yīng)進(jìn)行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。脂肪重新分布接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項(xiàng)背脂肪增加(水牛背)、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制和長期后果目前未明確。因果關(guān)系尚未確立。免疫重建綜合征接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄病病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)報(bào)告過免疫重建綜合征。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對(duì)頑固性或殘余的機(jī)會(huì)性感染(例如鳥結(jié)核分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)，或結(jié)核)產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對(duì)此有必要更進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。此外，曾有在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫失調(diào)(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征)的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。早期病毒學(xué)失敗HIV感染受試者中的臨床試驗(yàn)證明，與包含兩種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性的報(bào)告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對(duì)使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測并考慮改進(jìn)療法。

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國妊娠分級(jí)B類：在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育能力損傷或?qū)μプ杏袀?。然而，沒有在妊娠婦女中進(jìn)行過充分及有良好對(duì)照的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不是總能預(yù)測人的反應(yīng)，所以在妊娠期間不應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。哺乳婦女：美國疾病控制和預(yù)防中心建議HIV感染的母親不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠中進(jìn)行的研究證明替諾福韋在乳汁中有分泌。不清楚人類乳汁中有無替諾福韋分泌。因?yàn)镠IV傳播和嚴(yán)重的不良反應(yīng)都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應(yīng)當(dāng)要求她們不要母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

已有國外臨床研究數(shù)據(jù)支持富馬酸替諾福韋二吡呋酯用于治療2至18歲的HIV-1患者的安全性。并有研究數(shù)據(jù)表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯在推薦的劑量范圍內(nèi)，在2~18歲患者的體內(nèi)藥代特征與臨床試驗(yàn)中建立的承認(rèn)安全有效劑量的藥代特征是相似的。用于2歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。

老年用藥

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者的應(yīng)答不同。一般而言，老年患者心、肝、腎功能下降，選擇劑量應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物相互作用

在明顯高于（~300倍）體內(nèi)所觀察到的濃度時(shí)，替諾福韋在體外沒有對(duì)下列任意一種人CYP450異構(gòu)體（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1）介導(dǎo)的體外藥物代謝產(chǎn)生抑制作用。然而，在CYPIA底物的代謝中觀察到小幅度（6％）但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP450介導(dǎo)的相互作用的可能性很?。▍⒁姟八幋鷦?dòng)力學(xué)”）。替諾福韋主要是通過腎小球過濾和腎小管主動(dòng)清除這兩種方式結(jié)合被腎臟排泄。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他通過腎小管主動(dòng)分泌被清除的藥物聯(lián)合給藥，因?yàn)閷?duì)這種清除途徑的競爭，有可能使替諾福韋或合用藥物的血清濃度升高。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加替諾福韋的血清濃度。在健康志愿者中，與阿巴卡韋、阿德福韋酯、阿扎那韋、去羥肌酐、依非韋倫、恩曲他濱、茚地那韋、拉米夫定、洛匹那韋/利托那韋、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林、沙奎那韋/利托那韋聯(lián)合用藥，對(duì)替諾福韋進(jìn)行了評(píng)價(jià)。表8和表9總結(jié)了合用藥物對(duì)替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響以及富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)合用藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響。表10總結(jié)了富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐之間的藥物相互作用。當(dāng)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯多次給藥聯(lián)合用藥時(shí)，去羥肌酐400mg的Cmac和AUC顯著增高。這種相互作用的機(jī)制尚不清楚。當(dāng)去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)去羥肌酐的全身暴露水乎與空腹?fàn)顟B(tài)下400mg腸溶膠囊單獨(dú)使用時(shí)相似。接受長期美沙酮維持治療或口服避孕藥或單次利巴韋林治療的HIV陰性受試者，多次給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，穩(wěn)定狀態(tài)下替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和先前研究中所觀察到的相似，表明這些藥物和富馬酸替諾福韋二吡呋酯之間不存在有臨床意義的藥物相互作用。

藥物過量

在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg治療劑量下的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。在研究901中，有8名患者中接受了持續(xù)28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600mg治療。沒有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。更高劑量可能產(chǎn)生的影響尚不清楚。如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療方案。替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

藥理毒理

藥理作用作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5‘-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。抗HIV活性：抗病毒活性：在淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評(píng)估了替諾福韋抗實(shí)驗(yàn)室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50(50％有效濃度)值在0.04μM至8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯(lián)合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋對(duì)HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范圍為：0.5μM至2.2μM)，對(duì)HIV-2有因病毒株而異的活性(EC50值范圍為：1.6μM至5.5μM)。耐藥性：在細(xì)胞培養(yǎng)中挑選出了對(duì)替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉(zhuǎn)錄酶都出現(xiàn)K65R突變，對(duì)替諾福韋的敏感性降低了2-4倍。在對(duì)未接受過治療的受試者進(jìn)行的研究903中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫)，對(duì)144周內(nèi)病毒學(xué)失敗受試者中分離的病毒株進(jìn)行了基因分析結(jié)果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組之間沒有差異。在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47(17％)，司他夫定組為2/49(4％)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內(nèi)病毒出現(xiàn)K65R的8名受試者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內(nèi)，另1名發(fā)生在第96周。該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。在對(duì)未經(jīng)治療的受試者進(jìn)行的研究934中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫)，對(duì)所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/mL確認(rèn)病毒學(xué)應(yīng)答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進(jìn)行了基因型分析。結(jié)果顯示出現(xiàn)依非韋倫耐藥相關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關(guān)的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續(xù)144周的研究934中，使用標(biāo)準(zhǔn)的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。交叉耐藥性：某些特定反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R突變在一些接受阿巴卡韋、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對(duì)恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R突變的患者中可能發(fā)生對(duì)這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現(xiàn)3種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對(duì)替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。在對(duì)接受過治療的受試者進(jìn)行的研究902和907中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療(SBT)與安慰劑XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療)，第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發(fā)生病毒學(xué)失敗的受試者有14/304(5％)，對(duì)替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值為2.7倍)。對(duì)在基線和失敗時(shí)分離出的病毒株進(jìn)行基因型分析的結(jié)果表明，HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因中出現(xiàn)了K65R突變。在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型(N=222)方面評(píng)價(jià)了患者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)反應(yīng)。在這些臨床試驗(yàn)中，94％接受評(píng)價(jià)參與者的基線HIV-1分離病毒株表達(dá)了至少一種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學(xué)反應(yīng)與總體試驗(yàn)結(jié)果相似。幾項(xiàng)探索性分析評(píng)價(jià)了特定突變和突變模式對(duì)病毒學(xué)結(jié)果的影響。因?yàn)榇嬖诖罅康谋容^方式，所以沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)先前存在的與齊多夫定耐藥相關(guān)的突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目與種類相關(guān)。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關(guān)突變(包含了M41L或L210W反轉(zhuǎn)錄酶突變)的HIV-1受試者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應(yīng)答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答。病毒出現(xiàn)L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關(guān)取代基因突變的受試者(N=8)對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)答下降。病毒表達(dá)Y115F(N=3)、Q151M(N=2)取代基因突變或T69插入基因突變(N=4)的受試者相關(guān)數(shù)據(jù)有限，所有受試者應(yīng)答均下降。在試驗(yàn)方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的M184V突變的HIV-1受試者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)應(yīng)答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應(yīng)在第48周期間持續(xù)存在。研究902和907表型分析：接受過治療的受試者(N=100)基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答之間存在相關(guān)性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結(jié)了HIV-1RNA的應(yīng)答?？笻BV活性：抗病毒活性：在HepG22.2.15細(xì)胞系中對(duì)替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進(jìn)行評(píng)估，替諾福韋的EC50值在0.14～1.5μM之間，CC50(50％細(xì)胞毒性濃度)值大于100μM。在細(xì)胞培養(yǎng)中研究替諾福韋與核苷類HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱聯(lián)合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。耐藥性：對(duì)于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時(shí)(或終止富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療時(shí))病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升的受試者，用其治療前和治療期間配對(duì)的分離HBV逆轉(zhuǎn)錄酶氨基酸序列(部分或全段序列)樣本進(jìn)行每年一次至240周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯累積基因型耐藥評(píng)估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療末次給藥時(shí)間點(diǎn)時(shí)仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者比率顯著較高(分別為15％和4％)。仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現(xiàn)的突變(表15)；但是，并未出現(xiàn)發(fā)生率高且與富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥(基因型和表型分析)相關(guān)的特定突變。交叉耐藥：在HBV核苷/核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥?；诩?xì)胞試驗(yàn)，拉米夫定和替比夫定耐藥相關(guān)rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對(duì)替諾福韋的敏感性降低3.4倍。恩替卡韋耐藥相關(guān)rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。阿德福韋耐藥相關(guān)rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療時(shí)HBV攜帶已知對(duì)HBV核苷/核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關(guān)突變基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T)，135名攜帶拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因(rtM204I/V)，3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因。在使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療長達(dá)240周后，11/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達(dá)到并維持病毒抑制(HBVDNA小于400拷貝數(shù)/mL)。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。毒理研究遺傳毒性富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。生殖毒性根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續(xù)15天給予藥物，結(jié)果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。致癌性在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高劑量下(暴露水平比人高16倍)肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時(shí)，未見致癌性。其它毒性在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平(以AUC計(jì))對(duì)大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。在4種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動(dòng)物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平(以AUC計(jì))下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關(guān)系未知。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康志愿者和HIV-1感染者中評(píng)價(jià)了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。吸收富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax。Cmax和AUC值分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。中國健康患者空腹單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg后，0.75小時(shí)達(dá)平均血清峰濃度(Cmax)。Cmax和AUCτ值分別為249ng/mL和2541ng·hr/mL。中國健康受試者空腹富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg多次口服給藥后，Cmax和AUCτ值分別為328ng/mL和2460ng·hr/mL。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。食物對(duì)口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0→∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達(dá)Cmax的時(shí)間延遲了大約1小時(shí)。不控制食物的成分，在進(jìn)食狀態(tài)下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。分布在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/mL之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。代謝和清除體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時(shí)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一。次多次給藥后（進(jìn)食狀態(tài)下），24小時(shí)內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的32％±10％。替諾福韋通過腎小球過濾和腎小管主動(dòng)清除結(jié)合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競爭。特殊人群種族：高加索人和中國人之間替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)相似。性別：在男性和女性患者中，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。兒童：52例HBV感染兒童受試者(12至<18歲)口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。老年人：老年人(>65歲)中沒有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。肝功能損害：在中度到重度肝功能損害的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有實(shí)質(zhì)性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。腎功能損害：腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變(參見“注意事項(xiàng)-腎功能損害”)。在肌酐清除率低于50mL/分鐘或晚期腎病(ESRD)要求透析的受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC0-∞增加表16。建議在肌酐清除率<50mL/分鐘的患者中或在患晚期腎病要求透析的患者中更改富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期(參見“用法用量”)。

貯藏

遮光、密封，在陰涼干燥處保存。

包裝

鋁塑包裝，（1）7粒/板x1板/盒；（2）7粒/板x2板/盒；（3）7粒/板x3板/盒；（4）7粒/板x4板/盒。藥用塑料瓶，（1）15粒/瓶x2瓶/盒；（2）30粒/瓶x1瓶/盒。

有效期

18個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國藥準(zhǔn)字H20170005

生產(chǎn)企業(yè)

福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司