澤維可100mg*84粒

藥品名稱

通用名稱:麥格司他膠囊 商品名稱:澤維可@(Zavesca)
英文名稱:MiglustatCapsules
漢語拼音:MaigesitaJiaonang

成份

本品主要成分為麥格司他。 化學(xué)名稱:(2R,3R,4R,5S)-1-]基2-羥甲基3,4,5-哌啶三醇 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C1oH2NO4 分子量:219.28

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

適應(yīng)癥

本品用于成人及兒童C型尼曼匹克病患者的進行性神經(jīng)癥狀的治療。

規(guī)格

0.1g。

用法用量

本品應(yīng)在具有C型尼曼匹克病治療經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。 給藥方法 本品可與食物同服或單獨服用。. 劑量 成人及青少年患者(12歲以上):每次0.2g、每日三次。 12歲以下兒童患者:根據(jù)體表面積調(diào)整劑量，劑量調(diào)整如下表所述: 出現(xiàn)腹瀉的患者必須暫時性地降低劑量。 使用本品進行治療的患者應(yīng)定期評估其治療的益處(見[注意事項])。 對于年齡小于4歲的C型尼曼匹克病患者本品的使用經(jīng)驗有限。老年人 尚無70歲以上患者使用本品的經(jīng)驗。腎功能損傷患者 藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，腎功能損傷患者麥格司他的全身暴露量升高。校正肌酐清除率為50-70ml/min/1.73m2的患者，給藥劑量應(yīng)從每次0.2g、每日兩次開始(12歲以下患者應(yīng)根據(jù)體表面積作相應(yīng)的調(diào)整);校正肌酐清除率為30-50m/min/1.73m2的患者，給藥劑量應(yīng)從每次0.1g、每日兩次開始(對于12歲以下的患者應(yīng)根據(jù)體表面積作相應(yīng)的調(diào)整);嚴重腎功能損傷(校正肌酐清除率<30ml/min/1.73m2)的患者，不推薦使用本品。肝功能損傷患者 本品尚未在肝功能不全的患者中進行過評估。取出膠囊的方法 1.在齒孔處分開 2.按箭頭方向剝離包裝紙 3.從透明泡罩中推出膠囊

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 本品在國外臨床研究中報告的最常見不良反應(yīng)是腹瀉、腸胃脹氣、腹痛、體重減輕和震顫(見[注意事項])。 在11項不同適應(yīng)癥的臨床試驗中，共有247名患者使用本品進行治療，劑量為每次50-200mg、每日三次，平均治療周期為2.1年。其中132名1型戈謝病患者，40名C型尼曼匹克病患者。報告的藥物不良反應(yīng)通常為輕度至中度，各適應(yīng)癥和各劑量組的發(fā)生頻率類似。 不良反應(yīng)列表 來自國外臨床試驗和自發(fā)報告的發(fā)生于>1％的患者中的不良反應(yīng)，按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列在下表中(十分常見:≥1/10,常見:21/100至<1/10,偶見:≥1/1000至<1/100,.罕見:≥1/10000至<1/1000;十分罕見:<1/10000)。在同一發(fā)生頻率的組別中，不良反應(yīng)按嚴重程度降序排列。 血液及淋巴系統(tǒng)障礙 常見血小板減少代謝及營養(yǎng)障礙十分常見 精神障礙常見 神經(jīng)系統(tǒng)障礙十分常見常見 體重減輕，食欲下降 抑郁，失眠，性欲下降 震顫 外周神經(jīng)病變，共濟失調(diào)，健忘，感覺異常，感覺遲鈍，頭痛， 頭暈 胃腸功能紊亂十分常見 腹瀉，腸胃脹氣,腹痛 常見惡心，嘔吐，腹脹/腹部不適，便秘，消化不良 肌肉骨骼及結(jié)締組織障礙 常見痙攣，肌無力全身性癥狀及給藥部位反應(yīng) 常見疲勞，無力，畏寒，不適 檢查 常見神經(jīng)傳導(dǎo)檢查異常不良反應(yīng)的描述 55％的患者報告了體重減輕，用藥6至12個月之間的發(fā)生率最為明顯。 本品進行的多個適應(yīng)癥的研究中某些被報告為藥物不良反應(yīng)的事件,如神經(jīng)癥狀/體征及血小板減少等，也可能是疾病本身所致。

禁忌

對麥格司他和本品所含任一輔料過敏者禁用。

注意事項

震顫 有報告顯示使用本品的臨床試驗中,分別有37％的1型戈謝病患者和58％的C型尼曼匹克病患者出現(xiàn)震顫。1型戈謝病患者的震顫表現(xiàn)為手部夸張的生理性震顫。震顫通常于治療的第一個月出現(xiàn)，許多病例在給藥后第1-3個月震顫消失。降低劑量可能于幾日內(nèi)改善震顫，但有時可能需要終止治療。. 胃腸道功能紊亂 80％以上的患者在治療開始時或治療期間出現(xiàn)胃腸道事件，主要為腹瀉(見[不良反應(yīng)])。機制很可能為腸道內(nèi)雙糖酶，如胃腸道內(nèi)的蔗糖酶異麥芽糖酶受到抑制，導(dǎo)致膳食中雙糖的吸收減少。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn),麥格司他誘導(dǎo)的胃腸道事件可通過個體化的飲食調(diào)整(如減少蔗糖、乳糖以及其他碳水化合物的攝入)、在兩餐之間服用本品，和/或合用抗腹瀉藥物如洛哌丁胺緩解。某些患者有必要暫時性降低劑量。出現(xiàn)慢性腹瀉或其它持續(xù)性胃腸道事件，且在使用上述方法后情況不能緩解的患者,應(yīng)按照臨床實踐要求進行檢查。尚未在有明顯胃腸道疾病史,包括炎性腸病的患者中對本品進行過評估。 對精子生成的影響 男性患者在服用本品過程中應(yīng)采取可靠的避孕方法。在大鼠中進行的研究顯示麥格司他對精子生成、精子參數(shù)產(chǎn)生不利影響，并會降低生育力(見[孕婦及哺乳期婦女用藥J及[藥理毒理)。在得到進一步信息前，男性患者應(yīng)在試圖生育前停用本品并在停藥后3個月內(nèi)采取可靠的避孕措施。特殊人群 因用藥經(jīng)驗有限，腎功能或肝功能損傷的患者應(yīng)慎用本品。腎功能與麥格司他的清除率之間有密切關(guān)系，重度腎功能損傷患者的麥格司他暴露量顯著升高(見(藥代動力學(xué)])。目前，對此類患者的臨床經(jīng)驗尚淺而無法給出推薦劑量。不推薦重度腎功能損傷患者(肌酐清除率<30ml/min/1.73m2)使用本品。 C型尼曼匹克病 應(yīng)定期，如每6個月對C型尼曼匹克病患者使用本品治療神經(jīng)癥狀的獲益進行評估:應(yīng)在服用本品至少1年后重新評估是否繼續(xù)使用本品治療。 在一些使用本品治療的C型尼曼匹克病患者中可見血小板計數(shù)的輕度下降，但未伴隨出血。臨床試驗中有40-50％患者的血小板計數(shù)低于正常值下限。推薦對這些患者進行血小板計數(shù)監(jiān)測。 兒科人群 有報道指出一些C型尼曼匹克病的兒童患者在使用本品治療的早期出現(xiàn)生長發(fā)育減慢，起初表現(xiàn)為體重增加的減少同時伴有或在此之后出現(xiàn)身高增加的減少。對使用本品治療的兒童及青少年患者應(yīng)進行生長發(fā)育監(jiān)測;必須分別評估治療的獲益/風險比后方可決定是否繼續(xù)進行治療。 對駕駛和操縱機器能力的影響 本品可對駕駛和操縱機器能力產(chǎn)生輕微影響。報告顯示頭暈為本品常見的不良反應(yīng)，故出現(xiàn)頭暈的患者不應(yīng)駕駛或操縱機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

婦 妊娠期婦女使用本品的數(shù)據(jù)尚不充分。動物試驗顯示麥格司他具有生殖毒性，包括難產(chǎn)等(見(藥理毒理)。哺乳 尚不明確麥格司他是否會分泌至乳汁中。哺乳期間不應(yīng)服用本品。 生育力 麥格司他可透過胎盤，所以不應(yīng)在妊娠期間使用。育齡期婦女應(yīng)當采取避孕措施。在大鼠中進行的研究顯示麥格司他會對精子參數(shù)(如活力和形態(tài))產(chǎn)生不利影響，因此降低生育力。在得到進一-步信息前，男性患者應(yīng)在試圖生育前停用本品并在停藥后3個月內(nèi)采取可靠的避孕措施(見(注意事項][藥理毒理])。

兒童用藥

4歲以下的C型尼曼匹克病患者使用本品的經(jīng)驗有限。

老年用藥

尚無70歲以上患者使用本品的經(jīng)驗。

藥物相互作用

麥格司他不抑制或誘導(dǎo)細胞色素P450酶的各種底物，因此，麥格司他不會與細胞色素P450酶的底物發(fā)生顯著的相互作用。 臨床試驗中合用洛哌丁胺沒有顯示出對麥格司他藥代動力學(xué)的顯著影響。

藥物過量

由于藥物過量所引起的急性癥狀尚未明確。臨床試驗中曾對HIV陽性患者給予本品劑量高達每天3000mg、時間長達6個月。觀察到的不良事件包括粒細胞減少、頭暈及感覺異常。在另一組接受每天800mg或更高劑量的患者中可見白細胞減少及中性粒細胞減少。 如發(fā)生藥物過量，推薦進行一-般的醫(yī)療護理。

臨床試驗

C型尼曼匹克病是一-種非常罕見的、進行性的并且最終致死的神經(jīng)退行性疾病，以細胞內(nèi)脂質(zhì)運輸障礙為特征。神經(jīng)癥狀被認為是繼發(fā)于鞘糖脂類在神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的異常蓄積。 支持本品治療C型尼曼匹克病的安全性和有效性數(shù)據(jù)來源于在國外完成的一項前瞻性的開放臨床試驗以及-項回顧性研究。 臨床試驗(OGT918-007) 本試驗入選了29名成人及青少年C型尼曼匹克病患者，在12個月的對照試驗期(本品治療組:n=20;無治療組:n=9)后又進行了延長治療，總平均治療周期為3.9年，最長達5.6年。此外，在非對照的亞試驗中入選了12名兒童患者，總平均治療周期為3.1年，最長達4.4年。41名參加試驗的患者中有14名患者使用麥格司他治療超過3年。成人患者中麥格司他劑量為每次200mg、每日三次，兒童患者的劑量根據(jù)體表面積進行了相應(yīng)調(diào)整。 主要終點評估了水平掃視眼動(HSEM)速度相對基線值的改變，表述為HSEM-C。麥格司他組患者出現(xiàn)一些改善(HSEM-a較基線值降低)，無治療組則出現(xiàn)惡化。麥格司他組兒童患者與基線值相比亦出現(xiàn)改善。 a終值為第12個月時的最終測定值。相比基線值，如增加則表示惡化。CI=置信區(qū)間;HSEM=水平掃視眼動。 通過使用評定量表評價患者對水及不同粘度食物的吞咽功能。相比無治療組，麥格司他組患者的吞咽功能能夠更好地維持(12個月后任何惡化的相對風險:0.4[95％CI0.13,1.22，p=0.17])?？偟膩碚f，約80％的成人/青少年患者及兒童患者經(jīng)過本品治療24個月后其吞咽功能至少能夠保持穩(wěn)定。 使用豪澤爾標準運動指數(shù)(SAI)對運動障礙進行評價。對成人青少年患者進行的為期12個月的對照試驗中，相比無治療組，麥格司他組患者的行動能力能被更好地維持(SAI均值相比基線值惡化更低)(麥格司他組:0.087[95％CI-0.287,0.461],無治療組:0.802[95％CI0.220,1.385]，治療效果(考慮了基線值、中心及治療的ANCOVA):-0.715[95％CI-1.438，0.007,p=0.052])。使用本品治療兩年后，三分之二的成人/青少年患者及兒童患者至少能夠保持其行動能力的穩(wěn)定。 通過測定成人/青少年患者的Folstein筒易精神狀態(tài)檢查(MMSE)計分較基線值的改變來評估認知能力。結(jié)果顯示在為期12個月的對照試驗中麥格司他組結(jié)果更有利(麥格司他組:1.219[95％CI-0.060，2.498]，無治療組:-0.352[95％CI-2.213,1.510],治療效果(考慮了基線值、中心及治療的ANCOVA):-1.571[95％cI-0.692,3.834，p=0.165])。 本品在治療C型尼曼匹克病兒童患者中獲取的數(shù)據(jù)與成人和青少年患者對照試驗的結(jié)果完全吻合。 回顧性研究(StageISurvey) 一項回顧性研究提供了支持本品有效性的額外數(shù)據(jù)。此研究分析了66名C型尼曼匹克病患者病例，這些患者使用本品治療的平均時間為1.5年，且治療前經(jīng)過了平均3.1年的觀察期。該數(shù)據(jù)集納入了兒童、青少年及成人患者，年齡范圍為1至43歲。通過對吞咽、行動、控制(辨距障礙漲力障礙)、語言/發(fā)音等功能，和-項已發(fā)表的C型尼曼匹克病殘疾量表來評價疾病進展。與治療前相比，在所有功能及總計殘疾方面，使用本品治療后的年度進展速率均發(fā)生具有臨床相關(guān)的降低。 應(yīng)定期，如每6個月對C型尼曼匹克病患者使用本品治療神經(jīng)癥狀的獲益進行評估;應(yīng)在服用本品至少1年后重新評估是否繼續(xù)使用本品治療(見[注意事項])。

藥理毒理

藥理作用 麥格司他是一~種葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶的抑制劑,該酶是大多數(shù)鞘糖脂類合成的一系列反應(yīng)的起始酶。C型尼曼匹克病是一種以細胞內(nèi)脂質(zhì)運輸受損為特征的神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)癥狀被認為是繼發(fā)于糖鞘脂類在神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)的異常蓄積。C型尼曼匹克病小鼠模型經(jīng)口重復(fù)給予麥格司他，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)癥狀(意向性震顫及及運動失調(diào))發(fā)生延遲，生存期延長，小腦細胞結(jié)構(gòu)得以維持，大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂的蓄積被抑制。毒理研究 重復(fù)給藥毒性 大鼠連續(xù)4周經(jīng)口給予麥格司他180、840、4200mg/kg/天,在給藥劑量>180mgkg/天(以體表面積計，為人體治療暴露量的6倍)的動物中觀察到腦白質(zhì)的空泡樣病變?？张輼颖憩F(xiàn)有時候可能是由于樣本處理過程的人為因素而導(dǎo)致的。 大鼠連續(xù)52周經(jīng)口給予麥格司他180、420、840、1680mg/kg天，在給藥劑量>180mg/kg/天(以AUC計，為人體治療暴露量的4倍)的大鼠中出現(xiàn)白內(nèi)障。 犬連續(xù)2周經(jīng)口給予麥格司他85、165、495、825mg/kg/天，在給藥劑量>495mg/kg/天(以體表面積計，為人體治療暴露量的50倍)時出現(xiàn)共濟失調(diào)，瞳孔反射、眼瞼反射及髕骨反射減弱或消失。 犬連續(xù)4周經(jīng)口給予麥格司他35、70、105、140mg/kg/天，在105mg/kg/天組(以體表面積計，為人體治療暴露量的10倍)出現(xiàn)震顫以及角膜反射消失。 猴連續(xù)52周經(jīng)口給予麥格司他750、2000mg/kg/天，給藥劑量>750mg/kg/天(以AUC計，為人體治療暴露量的4倍)時中樞神經(jīng)組織標本(腦、脊髓)中發(fā)現(xiàn)了血管鈣化、腦白質(zhì)鈣化及壞死。: 犬連續(xù)2周經(jīng)口給予麥格司他85、165、495、825mg/kg/天，在給藥劑量>85mgkg/天時出現(xiàn)胃腸道壞死、炎癥及出血的癥狀。大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予麥格司他300、600、1200mgkg/天，在1200mg/kg/天組(以AUC計，為人體治療暴露量的7倍)動物中同樣出現(xiàn)了類似胃腸道毒性癥狀。猴連續(xù)52周經(jīng)口給予麥格司他750、200gkg天，在給藥劑量2750mg/kg/天組(以AUC計，為人體治療暴露量的6倍)動物中也同樣出現(xiàn)了類似胃腸道毒性癥狀。 遺傳毒性 麥格司他Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變、中國倉鼠卵巢哺乳動物細胞基因突變及小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗:雌性大鼠從交配前14天直到妊娠期經(jīng)口給予麥格司他20、60、180mg/kg/天，20mg/kg/天(以體表面積計，暴露量低于人體治療暴露量)劑量下可見黃體減少，著床后丟失增加，活產(chǎn)數(shù)減少。 雄性大鼠從交配前14前開始經(jīng)口給予麥格司他20mg/kg/天(以體表面積mg/m?計,暴露量低于人體治療暴露量)，可見生精功能減弱，精子形態(tài)及運動改變，生育力下降。在停;藥后6周，睪丸生精功能恢復(fù)。在60mg/kg/天(以體表面積計，暴露量為人體治療暴露量的2倍)時可見精曲小管和翠丸萎縮與退行性變。 胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗:雌性大鼠從交配前14天直到妊娠17天經(jīng)口給予麥格司他20、60、180mg/kg/天，中、高劑量組可見活產(chǎn)數(shù)減少，包括整窩丟失和胎仔體重降低(以體表面積計，高劑量時的暴露量>2倍人體治療暴露量)。 妊娠兔在妊娠期第6~18天經(jīng)口給予麥格司他15、30、45mg/kg/天。15mg/kg天組(以 體表面積計，暴露量低于人體治療暴露量)可見孕兔死亡以及體重增量減少。 圍產(chǎn)期發(fā)育試驗:妊娠大鼠從妊娠第6天到哺乳期(產(chǎn)后第20天),經(jīng)口給予麥格司他20、60、180mg/kg/天，可見中劑量和高劑量組(以體表面積計，暴露量≥2倍人體治療暴露量)大鼠出現(xiàn)難產(chǎn)和分娩延遲。此外>20mg/kg/天(以體表面積計，暴露量低于人體治療暴露量)時可見活產(chǎn)數(shù)降低以及幼鼠體重降低。 致癌性 CD-1小鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予麥格司他210、420、500mg/kg/天(以體表面積計，分別相當于人體推薦劑量的3、6與7倍)。各劑量組雄性小鼠和中高劑量組雌性小鼠可見大腸粘液腺癌。CD-1小鼠中罕見腺癌發(fā)生，是在雌雄小鼠出現(xiàn)大腸炎癥與增生性病變的同時出現(xiàn)的。 SD大鼠連續(xù)100周經(jīng)口給予麥格司他30、60、180mg/kg/天(以體表面積計，分別為人體推薦劑量的1、2與5倍)，可見睪丸間質(zhì)細胞癌發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

據(jù)國外文獻報道: 麥格司他的藥代動力學(xué)參數(shù)是在健康受試者、1型戈謝氏病患者、法布雷病、HIV感染的患者，以及患有C型尼曼匹克病或3型戈謝氏病的成人、青少年及兒童患者中進行評估的。 麥格司他的動力學(xué)顯示出具有劑量線性及時間非依賴性。 吸收 在健康受試者中，麥格司他被快速地吸收。給藥后約2小時達到最大血漿濃度。其絕對生物利用度尚未確立。與食物同服會降低其吸收率(Cmax降低36％，tmax延遲2小時)，但對麥格司他的吸收程度并無統(tǒng)計學(xué)意義的顯著影響(AUC降低14％)。分布 麥格司他的表觀分布容積為83L。麥格司他不與血漿蛋白結(jié)合。 排泄 麥格司他主要經(jīng)腎臟排泄，以原型藥形式排出的藥物占給藥劑量的70％-80％。口服給藥后的表觀消除率(CL/F)為230土39m1/分。平均半衰期為6-7小時。 健康志愿者服用單劑量100mg14C標記的麥格司他后，分別有83％和12％的放射活性在尿液和糞便中回收。在尿液及糞便中可檢測出部分代謝產(chǎn)物。尿液中最多的代謝產(chǎn)物為葡萄糖醛酸麥格司他，占劑量的5％。血漿中放射活性的終末半衰期為150小時，提示可能存在一種或多種具有超長半衰期的代謝產(chǎn)物。這些超長半衰期的代謝產(chǎn)物尚未被鑒定，但可能發(fā)生累積并達到超過穩(wěn)態(tài)時麥格司他代謝產(chǎn)物的濃度。 與健康受試者相比，麥格司他在成人1型戈謝病患者中與C型尼曼匹克病患者中的藥代動力學(xué)相似。 特殊人群的藥代動力學(xué) 兒童 藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于年齡為3-15歲的3型戈謝病的兒童患者以及年齡為5-16歲的C型尼曼匹克病患者。每次200mg、每日三次的劑量按照體表面積進行調(diào)整后給予兒童患者，其Cmax及AUC的值約為服用每次100mg、每日三次劑量的1型戈謝病患者的2倍，這與麥格司他的藥代動力學(xué)特性呈劑量線性相一致。穩(wěn)態(tài)時，麥格司他在6名3型戈謝氏病患者中的腦脊液濃度為其血漿濃度的31.4％-67.2％。 腎功能損傷 來自腎功能損傷和法布雷病患者的有限數(shù)據(jù)顯示，伴隨腎功能下降，CL/F減少。雖然輕度及中度腎功能損傷患者的數(shù)量非常少，但數(shù)據(jù)顯示腎功能輕度及中度損傷患者的CL/F分別降低約40％及60％(見[用法用量])。目前僅有兩名嚴重腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)，其肌酸酐清除率范圍是18-29ml/min,但不能外推低于此范圍。這些數(shù)據(jù)提示嚴重腎功能損傷患者的CL/F至少降低70％。 人口統(tǒng)計變量 所有已知數(shù)據(jù)表明,麥格司他的藥代動力學(xué)參數(shù)與人口統(tǒng)計變量(年齡、體重指數(shù)BMI、性別或種族)之間不存在顯著關(guān)系或變化趨勢。 肝功能損傷、老年人 尚未獲得肝損傷患者或老年患者(>70歲)的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

貯藏

密閉，不超過30°C保存。

包裝

鋁塑包裝，84粒/盒。

有效期

60個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20130040。

進口藥品注冊證號

H********

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱:ActelionRegistrationLd. 公司地址:ChiswickTower,13hFloor,389ChiswickHighRoad,LondonW44AL,United Kingdom 生產(chǎn)廠名稱:AlmacPharmaServicesLimited 生產(chǎn)廠地址:SeagoeIndustrialEstate,Craigavon,Co.ArmaghBT635QD,UnitedKingdom 國內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)名稱:愛可泰隆醫(yī)藥貿(mào)易(上海)有限公司 聯(lián)系電話:800-8196-500 傳真:021-80258310