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藥品名稱

通用名稱：阿瑞匹坦膠囊
英文名稱：AprepitantCapsules

成份

本品主要成份為阿瑞匹坦 化學(xué)名稱：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮分子式：C23H21F7N4O3 分子量：534.43

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色小丸。

適應(yīng)癥

阿瑞匹坦膠囊與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐（參見“用法用量”）。

規(guī)格

（1）80mg；（2）125mg

用法用量

本品的劑型為口服膠囊。 在阿瑞匹坦膠囊與一種糖皮質(zhì)激素和一種5-HT3拮抗劑聯(lián)合治療方案中，本品給藥3天。在開始治療前需仔細(xì)閱讀5-HT3拮抗劑的說明書。本品的推薦劑量是在化療前1小時(shí)口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。 一項(xiàng)在中國開展的臨床研究中，使用了以下治療方案預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐： 在第1天化療前1小時(shí)以及第2天和第3天早晨口服阿瑞匹坦。 在第1天化療前30分鐘以及第2-4天的早晨服用地塞米松，服用劑量根據(jù)藥物相互作用確定。 在第1天化療前30分鐘使用格拉司瓊。 一般信息 關(guān)于本品與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的其它信息參見“藥物相互作用”。 聯(lián)合使用的止吐劑可參見其說明書。 本品可以與食物同時(shí)服用，也可以不與食物同時(shí)服用。 不同年齡、性別、種族及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的患者不需要調(diào)整藥物的劑量。 重度腎功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者均不需要調(diào)整本品的給藥劑量。 輕、中度肝功能不全（Child-Pugh分級評分5－9分）的患者不需要調(diào)整本品的給藥劑量。目前尚沒有重度肝功能不全（Child-Pugh分級評分>9分）的患者使用本品的臨床研究資料。

不良反應(yīng)

在大約6500名患者中對阿瑞匹坦的總體安全性進(jìn)行了評估。 高度致吐性化療（HEC） 國內(nèi)臨床試驗(yàn) 在接受高度致吐性抗腫瘤化療（HEC）的中國患者中開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床研究，在該研究中412名患者在化療第1周期接受了阿瑞匹坦的治療，其中240名患者繼續(xù)進(jìn)入第2階段的化療。阿瑞匹坦聯(lián)合格拉司瓊和地塞米松（阿瑞匹坦治療組）給藥方案的總體耐受性良好。臨床中出現(xiàn)的主要不良事件為輕度到中度。 在第一周期，阿瑞匹坦治療組大約有11.7％的患者報(bào)告了藥物相關(guān)性不良事件，相比之下，采用標(biāo)準(zhǔn)療法的患者的不良事件約為13.3％。阿瑞匹坦治療組中最常見且略高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的藥物相關(guān)性臨床不良事件為便秘（分別為7.8％和7.6％）和食欲減退（分別為2.9％和1.9％）。 在阿瑞匹坦組和標(biāo)準(zhǔn)治療組有著類似的與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室變化，發(fā)生率分別為5.4％和6.7％。阿瑞匹坦治療組高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室變化包括血糖水平升高，血肌酸酐升高，血鉀升高，血尿素升高，中性粒細(xì)胞減少，蛋白尿。發(fā)生比率分別為0.5％和0％。 第二周期的不良事件特征總體上類似于第一周期。 全球臨床研究 在接受高度致吐性抗腫瘤化療（HEC）的患者中進(jìn)行的2項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)中，544名患者在化療的第一個(gè)周期中接受了阿瑞匹坦治療，而其中413名患者繼續(xù)進(jìn)入到多周期至6個(gè)周期的化療。阿瑞匹坦膠囊與昂丹司瓊和地塞米松聯(lián)合使用（阿瑞匹坦方案）的患者總體上具有良好的耐受性。在這些臨床研究中，大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕度到中度程度的。 在第一周期化療中，藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在阿瑞匹坦治療組的發(fā)生率約為19％，而標(biāo)準(zhǔn)治療組約為14％。由于藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而終止阿瑞匹坦治療的患者在阿瑞匹坦治療組為0.6％，而在標(biāo)準(zhǔn)治療組中為0.4％。 在阿瑞匹坦治療組中最常見的且高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)包括：呃逆（4.6％），ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高（2.8％），消化不良（2.6％），便秘（2.4％），頭痛（2.0％），和食欲減退（2.0％）。 在另一項(xiàng)1169名患者接受阿瑞匹坦針對于高度致吐性化療的陽性藥物對照臨床研究中，不良事件特征總體上類似于阿瑞匹坦應(yīng)用于高度致吐性化療的其他研究。 中度致吐性化療（MEC） 全球臨床試驗(yàn) 在接受中度致吐性抗腫瘤化療（MEC）的患者中進(jìn)行的2項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)中，868名患者在化療的第一個(gè)周期接受了阿瑞匹坦治療，而其中686名患者繼續(xù)進(jìn)入到多周期至4個(gè)周期的化療。在這2項(xiàng)研究中，阿瑞匹坦膠囊與昂丹司瓊和地塞米松（阿瑞匹坦方案）聯(lián)合使用的患者基本上具有良好的耐受性。在這些臨床研究中，大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕度到中度程度的。 在對這2項(xiàng)研究的第一周期數(shù)據(jù)的合并分析中，藥物相關(guān)性不良反應(yīng)在阿瑞匹坦治療組報(bào)告的發(fā)生率約14％，標(biāo)準(zhǔn)治療組約為15％。由于藥物相關(guān)性不良反應(yīng)而終止阿瑞匹坦治療的患者在阿瑞匹坦治療組為0.7％，而在標(biāo)準(zhǔn)治療組中為0.2％。 在阿瑞匹坦治療組中最常見的且明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)是：疲乏（1.4％）。 高度和中度致吐性化療 全球臨床試驗(yàn) 對高度致吐性化療（HEC）或中度致吐性化療（MEC）研究進(jìn)行聯(lián)合分析，在阿瑞匹坦治療組中發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)包括如下： [常見（≥1/100，<1/10），不常見（≥1/1000，<1/100），罕見（≥1/10,000，<1/1,000）] 感染和傳染?。?罕見：念珠菌病、葡萄球菌感染 血液和淋巴系統(tǒng)疾病： 不常見：貧血、嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 代謝性和營養(yǎng)性疾病： 常見：食欲降低 罕見：多飲 精神疾?。?不常見：焦慮 罕見：定向障礙、欣快感 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?不常見：眩暈、嗜睡 罕見：認(rèn)知障礙、昏睡、味覺異常 眼部疾?。?罕見：結(jié)膜炎 耳部和迷路疾病： 罕見：耳鳴 心臟疾?。?不常見：心動(dòng)過緩、心悸 血管疾?。?不常見：面色潮紅 呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔疾?。?常見：呃逆 罕見：口咽疼痛、噴嚏、咳嗽、鼻后滴漏、咽喉刺激 胃腸道疾病： 常見：消化不良 不常見：噯氣、惡心、胃食管返流性疾病、嘔吐、腹痛、口干、腸胃脹氣 罕見：硬便、穿孔性十二指腸潰瘍、中性粒細(xì)胞減少性的結(jié)腸炎、口炎、腹脹 皮膚和皮下組織疾病： 罕見：光敏反應(yīng)、多汗、皮脂溢、皮膚病變、皮疹、瘙癢 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。?罕見：肌肉痙攣、肌肉虛弱 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。?不常見：排尿困難 罕見：尿頻 全身疾病和給藥部位疾?。?常見：疲乏無力 不常見：虛弱、不適 罕見：水腫、胸部不適、步伐失調(diào) 研究發(fā)現(xiàn)： 常見：ALT水平升高 不常見：AST水平升高、血液堿性磷酸酶水平升高 罕見：尿量增加、尿紅細(xì)胞陽性、血鈉降低、體重降低、糖尿、嗜中性粒細(xì)胞降低 多周期至最長6個(gè)周期的化療過程中，不良反應(yīng)總體情況與第一個(gè)周期化療中所觀察到的不良反應(yīng)基本相似。 在另一項(xiàng)關(guān)于化療引起的惡心和嘔吐（CINV）的研究中有1名患者同時(shí)接受阿瑞匹坦和其他抗腫瘤化療藥物的治療，報(bào)告了Stevens-Johnson綜合征。 其它臨床研究 在接受全身平衡麻醉但未接受化療的患者中進(jìn)行了阿瑞匹坦單劑量40mg預(yù)防術(shù)后惡心及嘔吐（PONV）的研究，在這些研究中，發(fā)現(xiàn)的比陽性對照藥（昂丹司瓊）發(fā)生率高的不良反應(yīng)包括：ALT降低、上腹部疼痛、腹部腸鳴音、發(fā)音不良、呼吸困難、感覺減退、失眠、瞳孔縮小、惡心、直覺障礙、胃部不適、視覺靈敏度下降、氣喘。 另外，在預(yù)防術(shù)后惡心及嘔吐的研究中服用高劑量阿瑞匹坦出現(xiàn)2例嚴(yán)重不良事件：便秘及分腸梗阻。 在一項(xiàng)非CINV/非PONV的臨床研究中，服用阿瑞匹坦的一名患者報(bào)告出現(xiàn)了血管性水腫及蕁麻疹。 上市后經(jīng)驗(yàn): 在阿瑞匹坦的上市后使用中，報(bào)告了以下不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)來自自發(fā)報(bào)告的患者，且為樣本量不詳?shù)娜巳?，通常無法可靠地估算這些不良反應(yīng)的發(fā)生率或確定它們與藥物之間的因果關(guān)系。 皮膚和皮下組織疾病：瘙癢、皮疹、蕁麻疹、罕見的Stevens-Johnson綜合征及毒性表皮壞死癥 免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)，包括過敏性反應(yīng)

禁忌

禁用于對本品中任何成份過敏者。 本品不應(yīng)與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同時(shí)使用。阿瑞匹坦可對細(xì)胞色素P450的同功酶3A4（CYP3A4）產(chǎn)生劑量依賴性抑制，而使這些藥物的血藥濃度升高，從而有可能引起嚴(yán)重的或危及生命的不良反應(yīng)（見“藥物相互作用”）。

注意事項(xiàng)

本品是一種劑量依賴性CYP3A4抑制劑，在主要通過CYP3A4代謝的藥物的患者中聯(lián)用時(shí)必須慎用；某些化療藥物是通過CYP3A4代謝的（參見藥物相互作用）。阿瑞匹坦125mg/80mg療法對CYP3A4的中度抑制作用可使這些同時(shí)服用藥物的血藥濃度升高（參見“藥物相互作用”）。 本品與華法林同時(shí)使用時(shí)，可導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）明顯降低。需要長期服用華法林治療的患者，在每個(gè)化療周期開始使用本品的3天給藥方案后的兩周時(shí)間內(nèi)，特別是在第7－10天，應(yīng)該密切監(jiān)測INR（見“藥物相互作用”）。 在本品服藥期間和服藥后28天內(nèi)，可使性激素避孕藥的療效減低。因此，在使用本品治療期間和在本品最后一次給藥后的1個(gè)月內(nèi)，應(yīng)該選擇其他避孕措施或使用補(bǔ)救方法進(jìn)行避孕（見“藥物相互作用”）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未在孕婦中進(jìn)行充分和對照良好的研究。只有當(dāng)對母親和胎兒的潛在收益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可在妊娠期間使用阿瑞匹坦。 本品可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由于許多藥物可分泌到人乳汁中，并且本品對接受哺乳的嬰兒可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此，必須根據(jù)藥物對母親的重要性決定是否停止哺乳或停止藥物治療。

兒童用藥

在兒童中使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

老年人（年齡≥65歲）使用本品的安全性和有效性與較年輕患者（<65歲）相當(dāng)。因此，老年患者使用本品無需調(diào)整劑量。

藥物過量

尚未獲得本品過量用藥的特定信息。健康受試者單次口服最大劑量為600mg的阿瑞匹坦通常具有良好的耐受性。在參加非CINV研究的患者中，阿瑞匹坦375mg，每日一次，最長為期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌癥患者中，在第1天單次口服375mg阿瑞匹坦和在第2至5天口服250mg，每日一次，基本上具有良好的耐受性。1名接受1440mg阿瑞匹坦治療的患者出現(xiàn)了困倦和頭痛的癥狀。 如果發(fā)生過量用藥，必須停止本品治療，并采取一般支持性治療和監(jiān)測。由于阿瑞匹坦具有止吐活性，因此采用藥物誘導(dǎo)嘔吐的措施對阿瑞匹坦可能無效。 阿瑞匹坦無法通過血液透析清除。

藥物相互作用

阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、較輕至中度（劑量依賴性）抑制劑和誘導(dǎo)劑。阿瑞匹坦也是CYP2C9誘導(dǎo)劑。藥物相互作用數(shù)據(jù)均來自國外研究。在一項(xiàng)國內(nèi)臨床研究中觀察到中國患者的阿瑞匹坦暴露水平較高。必須慎重監(jiān)測臨床相關(guān)的藥物相互作用。 阿瑞匹坦對其它藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響： 作為CYP3A4的中度（125mg/80mg）抑制劑，阿瑞匹坦可增加通過CYP3A4代謝的口服藥物的血漿濃度。阿瑞匹坦（125mg/80mg）也可增加通過CYP3A4代謝的靜脈用藥物的血漿濃度，但相對口服藥物程度較小。 本品不得與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利聯(lián)合使用。阿瑞匹坦對CYP3A4的劑量依賴性抑制作用可導(dǎo)致這些藥物的血漿濃度升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的或危及生命的反應(yīng)（參見[禁忌]）。 研究表明，阿瑞匹坦可誘導(dǎo)通過CYP2C9代謝的S（-）華法林和甲苯磺丁脲的代謝。本品與這些藥物和其它已知的通過CYP2C9代謝的藥物如苯妥英聯(lián)合使用時(shí)，可導(dǎo)致這些藥物的血藥濃度降低。 本品與P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物類藥物之間沒有相互作用，原因是在臨床藥物相互作用研究中，本品與地高辛之間未顯示有相互作用。 5-HT3拮抗劑：在臨床藥物相互作用研究中，阿瑞匹坦對昂丹司瓊、格拉司瓊或羥基多拉司瓊（多拉司瓊的活性代謝產(chǎn)物）的藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒有臨床意義。 糖皮質(zhì)激素： 地塞米松：阿瑞匹坦125mg與第1天口服地塞米松20mg聯(lián)合治療以及本品每日80mg與第2至第5天口服地塞米松8mg聯(lián)合治療，可導(dǎo)致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC增加2.2倍。因此，如果與阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）聯(lián)合使用，地塞米松的常規(guī)口服劑量應(yīng)減少約50％，使地塞米松的暴露水平與未使用本品時(shí)的暴露水平相似。在關(guān)于阿瑞匹坦預(yù)防化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐的臨床研究中，地塞米松的每日劑量大約減少50％（參見[用法用量]）。 甲基潑尼松龍：第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2至第3天口服每日80mg，可使CYP3A4底物甲基潑尼松龍?jiān)诘?天和第3天的AUC分別增加1.3倍和2.5倍，其中甲基潑尼松龍的給藥方案為第1天給予125mg，靜脈輸注，第2天和第3天口服40mg。因此，與阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）聯(lián)合使用時(shí)，甲基潑尼松龍的常規(guī)靜脈輸注劑量必須減少約25％，而口服甲基潑尼松龍的常規(guī)劑量應(yīng)減少約50％，使甲基潑尼松龍的暴露水平與未使用阿瑞匹坦時(shí)的暴露水平相似。 化療藥物：在臨床研究中，聯(lián)合使用阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）和以下主要或部分通過CYP3A4代謝的化療藥物：依托泊苷、長春瑞濱、多烯紫杉醇和紫杉醇，無需根據(jù)潛在的藥物相互作用對這些藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整。 在國內(nèi)臨床研究中，接受CYP3A4底物長春花堿和長春新堿的患者數(shù)量少，故與這些藥物相互作用信息有限。鑒于國內(nèi)臨床研究觀察到中國患者的阿瑞匹坦暴露水平較高，必須特別注意監(jiān)測接受長春花堿和長春新堿或其它通過CYP3A4代謝的化療藥物的患者安全。 多西他賽：在一項(xiàng)單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）未對多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。 長春瑞濱：在一項(xiàng)單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）未對長春瑞濱的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。 華法林：在穩(wěn)定接受長期華法林治療的健康受試者中，在第1天單次口服阿瑞匹坦125mg，在第2天和第3天口服每日80mg。盡管阿瑞匹坦對第3天測定的R（＋）或S（-）華法林的血漿AUC沒有影響，但在阿瑞匹坦治療結(jié)束后5天內(nèi)，S（-）華法林（CYP2C9底物）的谷濃度下降34％，而凝血酶原時(shí)間（報(bào)告為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值或INR）縮短14％。因此，在接受長期華法林治療的患者中，在每個(gè)化療周期的為期3天的阿瑞匹坦治療后，必須在2周時(shí)間內(nèi)對凝血酶原時(shí)間（INR）進(jìn)行密切監(jiān)測，尤其是7至10天內(nèi)。 甲苯磺丁脲：第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天口服每日80mg，而在為期3天的阿瑞匹坦治療前和第4、8和15天單次口服甲苯磺丁脲500mg后，甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）在第4天、第8天和第15天的AUC分別降低23％、28％和15％。 口服避孕藥：聯(lián)合使用阿瑞匹坦100mg膠囊，每日一次，為期14天與含35ug炔雌醇和1mg炔諾酮的口服避孕藥可使炔雌醇的AUC降低43％，炔諾酮的AUC降低8％。 在另一項(xiàng)研究中，在第1至21天口服含炔雌醇和炔諾酮的口服避孕藥，每日一次，在第8天口服阿瑞匹坦125mg，第9天和第10天口服阿瑞匹坦每日80mg，在第8天給予昂丹司瓊32mg靜脈輸注并單次口服地塞米松12mg，第9、10和11天口服地塞米松每日8mg。在這項(xiàng)研究中，炔雌醇在第10天的AUC下降19％，而在第9至21天，炔雌醇的谷濃度下降64％。盡管阿瑞匹坦對于第10天的炔諾酮AUC沒有影響，但在第9至21天，炔諾酮的谷濃度下降60％。 在阿瑞匹坦治療期間和治療后28天內(nèi)，激素類避孕藥的有效性下降。在阿瑞匹坦治療期間和最后一次阿瑞匹坦治療后1個(gè)月內(nèi)，應(yīng)使用備選或備份避孕方法。 咪達(dá)唑侖：在第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2至5天口服每日80mg，并在第1天和第5天單次口服咪達(dá)唑侖2mg后，阿瑞匹坦可使敏感的CYP3A4底物咪達(dá)唑侖在第1天和第5天的AUC分別增加2.3倍和3.3倍。聯(lián)合使用阿瑞匹坦（125mg/80mg）與這些藥物時(shí)，必須考慮到咪達(dá)唑侖或其它通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（阿普唑侖、三唑侖）的血藥濃度升高的潛在影響。 在另一項(xiàng)關(guān)于咪達(dá)唑侖，靜脈輸注的研究中，在第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天口服阿瑞匹坦每日80mg，在為期3天的阿瑞匹坦治療前以及阿瑞匹坦治療第4、8和15天給予咪達(dá)唑侖2mg，靜脈輸注。與第1至3天的阿瑞匹坦治療期相比，本品可使咪達(dá)唑侖在第4天的AUC升高25％，而使咪達(dá)唑侖在第8天的AUC下降19％。這些效應(yīng)不存在重要的臨床意義。咪達(dá)唑侖在第15天的AUC與基線期的觀察結(jié)果相似。 還完成了一項(xiàng)關(guān)于靜脈給藥的咪達(dá)唑侖和阿瑞匹坦的研究。在單次口服阿瑞匹坦125mg后1小時(shí)給予咪達(dá)唑侖2mg，靜脈輸注。咪達(dá)唑侖的血漿AUC增加1.5倍。這一效應(yīng)無重要的臨床意義。 其它藥物對阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)的影響： 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物；因此，聯(lián)合使用阿瑞匹坦與可抑制CYP3A4活性的藥物可導(dǎo)致阿瑞匹坦的血藥濃度升高。因此，在聯(lián)合使用阿瑞匹坦與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（例如酮康唑）時(shí)，必須慎重；但聯(lián)合使用本品和中度CYP3A4抑制劑（例如地爾硫卓）不會(huì)導(dǎo)致阿瑞匹坦的血漿濃度發(fā)生有臨床意義的變化。 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物；因此，聯(lián)合使用阿瑞匹坦與可強(qiáng)效誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物（例如利福平）可導(dǎo)致阿瑞匹坦的血漿濃度下降，可能導(dǎo)致阿瑞匹坦的療效減退。 酮康唑：在為期10天的強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑，每日400mg治療的第5天單次口服125mg阿瑞匹坦時(shí)，阿瑞匹坦的AUC大約增加5倍，而阿瑞匹坦的平均終末半衰期大約延長3倍。聯(lián)合使用阿瑞匹坦和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑時(shí)必須慎重。 利福平：在為期14天的強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平，每日600mg治療的第9天單次口服375mg阿瑞匹坦時(shí)，阿瑞匹坦的AUC大約下降11倍，而平均終末半衰期大約縮短3倍。聯(lián)合使用阿瑞匹坦與可誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物可導(dǎo)致阿瑞匹坦的血藥濃度下降和療效減退。 它相互作用： 地爾硫卓：在輕度至中度高血壓患者中，口服與230mg膠囊制劑相似的阿瑞匹坦片劑，每日一次與地爾硫卓120mg，每日三次，為期5天可導(dǎo)致阿瑞匹坦的AUC增加2倍，而地爾硫卓的AUC增加1.7倍。除了地爾硫卓單獨(dú)導(dǎo)致的變化外，這些藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)未導(dǎo)致心電圖、心率或血壓出現(xiàn)有臨床意義的變化。 帕羅西?。郝?lián)合使用與85mg或170mg膠囊相似的阿瑞匹坦片劑-每日一次，與帕羅西汀20mg每日一次，可導(dǎo)致阿瑞匹坦和帕羅西汀的AUC大約下降25％，且Cmax大約下降20％。

藥理毒理

藥理作用 阿瑞匹坦是人P物質(zhì)神經(jīng)激肽1（NK1）受體的選擇性高親合力拮抗劑。對其他現(xiàn)有治療化療引起惡心嘔吐（CINV）和術(shù)后惡心嘔吐（PONV）的藥物的作用靶點(diǎn)5-羥色胺受體3（5-HT3）、多巴胺受體和糖皮質(zhì)激素受體的親和力低或無親和力。 臨床前研究顯示，NK1受體拮抗劑可抑制細(xì)胞毒化療藥物如順鉑，引起的嘔吐。阿瑞匹坦的臨床前和人體正電子發(fā)射斷面成像（PET）研究顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，占領(lǐng)腦內(nèi)NK1受體。阿瑞匹坦可抑制順鉑引起的急性期和延遲期嘔吐，并增強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。 毒理作用 大鼠連續(xù)6個(gè)月經(jīng)口給予阿瑞匹坦的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，給藥劑量達(dá)最大可行劑量1000mg/kg、每日兩次。（雌鼠和雄鼠的全身暴露水平分別近似或低于成人劑量的全身暴露水平），可導(dǎo)致肝臟重量增加伴隨肝細(xì)胞肥大、甲狀腺重量增加伴隨甲狀腺濾泡細(xì)胞肥大和/或增生以及垂體細(xì)胞空泡形成。該結(jié)果是大鼠中肝臟CYP酶誘導(dǎo)產(chǎn)生的種屬特異性結(jié)果，這些病理變化在給予其它與阿瑞匹坦結(jié)構(gòu)和藥理作用不同的肝臟CYP酶誘導(dǎo)物的大鼠中同樣可以觀察到。 犬連續(xù)9個(gè)月經(jīng)口給予阿瑞匹坦的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，在5mg/kg每日兩次的劑量下（全身暴露水平大于或等于成人劑量全身暴露水平的13倍），毒性表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶活性略微升高和白蛋白/球蛋白比值下降；在325mg/kg每日兩次的劑量下（全身暴露水平為成人劑量全身暴露水平的31倍），可觀察到體重增加幅度顯著減少、睪丸退變和前列腺萎縮；在500mg/kg每日兩次的劑量下（全身暴露水平為成人劑量全身暴露水平的70倍），可觀察到肝臟重量略微增加，但無組織學(xué)相關(guān)性。犬連續(xù)1年每日給予阿瑞匹坦32mg/kg（全身暴露水平為成人劑量全身暴露水平的6倍），未觀察到毒性。 遺傳毒性：阿瑞匹坦Ames試驗(yàn)、人類淋巴母細(xì)胞（TK6）基因突變試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞DNA斷裂試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：阿瑞匹坦最大可行劑量1000mg/kg、每日給藥兩次，對雌雄大鼠生育力或生殖行為未見影響，雄性大鼠該劑量下的暴露量低于人推薦劑量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量相當(dāng)于人的1.6倍。 妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予阿瑞匹坦，劑量分別高達(dá)1000mg/kg、每日兩次和每日25mg/kg（暴露量分別相當(dāng)于人推薦劑量時(shí)暴露量的1.6倍和1.4倍），未見對胎仔的損傷；在這些劑量下，阿瑞匹坦可轉(zhuǎn)運(yùn)到大鼠和兔胎盤中。在大鼠和兔中，胎仔血漿中的阿瑞匹坦?jié)舛燃s為母體血漿阿瑞匹坦?jié)舛鹊?7％和56％。 哺乳期大鼠給予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日兩次，乳汁中可觀察到較高濃度的阿瑞匹坦。在這個(gè)劑量下，乳汁藥物平均濃度為血漿藥物平均濃度的90％。 致癌性：在SD大鼠和CD-1小鼠中進(jìn)行了為期2年的致癌性試驗(yàn)。大鼠給藥劑量為0.05-1000mg/kg、每日2次，最高劑量下的暴露量約為人推薦劑量125mg/天時(shí)暴露量的0.7-1.6倍。雄性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次劑量下甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤和甲狀腺濾泡細(xì)胞癌發(fā)生率增加。雌性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次劑量下肝細(xì)胞腺瘤、125-1000mg/kg、每日2次劑量下肝細(xì)胞癌與甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加。 小鼠給藥劑量為2.5-2000mg/kg/天，最高劑量下的暴露量約為人推薦劑量時(shí)暴露量的2.8-3.6倍。雄性小鼠在劑量為125-500mg/kg可見皮膚纖維肉瘤。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 阿瑞匹坦的平均絕對口服生物利用度約為60％至65％，阿瑞匹坦在大約4小時(shí)（Tmax）可達(dá)到平均峰血漿濃度（Cmax）。與標(biāo)準(zhǔn)早餐同服阿瑞匹坦膠囊，對于阿瑞匹坦的生物利用度不存在有臨床意義的影響。 在臨床劑量范圍內(nèi)，阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)為非線性。在健康年輕成人中，在餐后單次口服80mg至125mg劑量后，AUC的增加程度比劑量的增加程度大26％。 在第1天單次口服125mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80mg，每日一次后，第1天和第3天的AUC0-24hr分別約為19.5μg?hr/mL和20.1μg?hr/mL。第1天和第3天的Cmax分別為1.5μg/mL和1.4mcg/mL，并在大約4小時(shí)（Tmax）內(nèi)達(dá)到。 健康中國青年受試者接受阿瑞匹坦125mg單次口服劑量（第1天）或者阿瑞匹坦3天治療方案（包括第1天125mg單次口服以及第2-3天80mg單次口服），阿瑞匹坦的中位Tmax約為用藥后5小時(shí)，第1天和第3天時(shí)AUC0-24hr分別約為48μg?hr/mL和67.1μg?hr/mL。第1天和第3天時(shí)，約4小時(shí)（Tmax）達(dá)到的Cmax值，分別為3.3μg/mL和4.3μg/mL。 分布 阿瑞匹坦與血漿蛋白的結(jié)合率大于95％。在人體中，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）的幾何平均值約為66L。 阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盤，并可穿透大鼠和雪貂的血腦屏障。在人體中進(jìn)行的PET研究提示，阿瑞匹坦可穿透血腦屏障（參見[藥理毒理]，藥理作用）。 代謝 阿瑞匹坦可進(jìn)行廣泛的代謝。在健康年輕成人中，單次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦后72小時(shí)內(nèi)，阿瑞匹坦大約占血漿放射性標(biāo)記物的24％，表明血漿中存在大量代謝產(chǎn)物。在人類血漿中發(fā)現(xiàn)了7種阿瑞匹坦代謝產(chǎn)物，它們僅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代謝作用主要通過嗎啉環(huán)和側(cè)鏈上的氧化作用發(fā)生。使用人類肝臟微粒體的體外研究提示，阿瑞匹坦主要通過CYP3A4代謝，少數(shù)通過CYP1A2和CYP2C19代謝，而CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1對其無代謝作用。 清除 阿瑞匹坦主要通過代謝進(jìn)行清除；阿瑞匹坦無法通過腎臟排泄。在健康受試者中單次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦后，尿液和糞便中分別回收5％和86％的放射性標(biāo)記物。 阿瑞匹坦的表觀血漿清除率約為60至84mL/min。表觀終末半衰期約為9至13小時(shí)。 患者中的特征 性別 單次口服阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的AUC0-24hr和Cmax比男性分別高9％和17％。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大約25％，而在男性和女性中的Tmax相似。這些差異無臨床意義。無需根據(jù)性別對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。 老年人 老年人（≥65歲）在第1天單次口服125mg阿瑞匹坦，第2至5天口服80mg阿瑞匹坦每日一次后，阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUC0-24hr分別比年輕成人升高21％和36％；第1天和第5天的Cmax分別比年輕成人高10％和24％。這些差異無臨床意義。在老年患者中，無需對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童 尚未在年齡小于18歲的患者中對本品的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評估。 人種 單次口服本品后，西班牙人的AUC0-24hr大約比高加索人和黑人高27％和31％。西班牙人的Cmax比高加索人和黑人高19％和29％。單次口服本品后，亞洲人的AUC0-24hr和Cmax分別比高加索人高74％和47％。中國人的藥物暴露水平AUC0-24hr和Cmax高于非中國受試者，這些差異無重要臨床意義，進(jìn)一步的藥代比價(jià)研究正在進(jìn)行中。目前不推薦根據(jù)人種對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。 身體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 身體質(zhì)量指數(shù)對阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床顯著性影響。 肝功能不全 本品在輕度至中度肝功能不全患者中具有良好的耐受性。在輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為5至6）中，第1天單次口服125mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80mg每日一次后，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分別比接受相同療法的健康受試者低11％和36％。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為7至9）中，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AU0-24hr分別比接受相同療法的健康受試者高10％和18％。AUC0-24hr的這些差異無臨床意義；因此，在輕度至中度肝功能不全患者中，無需對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。 尚未獲得重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分大于9）中的臨床或藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。 腎功能不全 在重度腎功能不全患者（CrCl小于30mL/min）和需要接受血液透析的終末期腎?。‥SRD）患者中，單次口服了240mg阿瑞匹坦。 在重度腎功能不全患者中，體內(nèi)所有阿瑞匹坦（結(jié)合了蛋白的和未結(jié)合蛋白的）的AUC0和Cmax與健康受試者相比分別下降21％和32％。在接受血液透析的終末期腎病患者中，體內(nèi)所有阿瑞匹坦的AUC和Cmax分別下降42％和32％。由于在腎病患者中，阿瑞匹坦的蛋白結(jié)合率僅有中度下降，因此在腎功能不全患者中，具有藥理學(xué)活性的非蛋白結(jié)合藥物的AUC與健康受試者相比未受到顯著影響。在給藥后4或48小時(shí)進(jìn)行的血液透析對阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)不存在顯著的影響；只有不到0.2％的劑量在透析液中回收。 在重度腎功能不全患者或接受血液透析的終末期腎病患者中，無需對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。

貯藏

密封，30°C以下保存。

規(guī)格

鋁鋁包裝，組成為：聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片盒藥用鋁箔。 125mg、80mg組合包裝：125mg1粒和80mg2粒/板/盒。 125mg：1粒/板、5粒/板、10粒/板。 80mg：2粒/板、5粒/板、10粒/板。 每盒內(nèi)包裝： （1）3粒裝：1粒125mg和2粒80mg。 （2）15粒裝：5粒125mg/板和5粒80mg/板×2板。 （3）30粒裝：10粒125mg/板和10粒80mg/板×2板。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02252020

批準(zhǔn)文號

80mg國藥準(zhǔn)字H20203321 125mg國藥準(zhǔn)字H20203322

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司 生產(chǎn)地址：濟(jì)南市高新區(qū)新濼大街317號

核準(zhǔn)日期

2020年07月16日