普吉華100mg*120粒*1瓶

藥品名稱

通用名稱:普拉替尼膠囊 商品名:普吉華四(GAVRETO")
英文名稱:PralsetinibCapsules
漢語拼音:PulatiniJiaonang

成份

本品主要成分為普拉替尼。 化學(xué)名稱:(0-5S)1-(6-(4-氟-1H-吡唑1-基)吡啶3-基)乙基)-1-甲氧基4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑3-基)氨基)嘧啶2-基)環(huán)己甲酰胺。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C2rHzFNgO2 分子量:533.61g/mol 輔料:羥丙甲纖維素、微晶纖維素、碳酸氫鈉、無水枸櫞酸、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素空心膠囊。

性狀

本品內(nèi)容物為白色至類白色粉末。

適應(yīng)癥

本品用于既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者的治療。 該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)RET基因融合陽性晚期NSCLC的研究的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)的臨床獲益。(參見[臨床試驗(yàn)])

規(guī)格

100mg

用法用量

本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。 患者選擇 使用本品治療前必須明確有經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法檢測到RET基因融合陽性。推薦劑量 本品的推薦劑量為400mg,每日一次，空腹?fàn)顟B(tài)下口服(服用本品前至少2小時(shí)以及服用本品后至少1小時(shí)請(qǐng)勿進(jìn)食)(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。持續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 如果漏服本品，應(yīng)在當(dāng)天盡快補(bǔ)服。在第二天重新恢復(fù)本品的常規(guī)日劑量服藥計(jì)劃。若在服用本品后發(fā)生嘔吐請(qǐng)勿補(bǔ)服額外劑量，但可按計(jì)劃繼續(xù)服用下個(gè)劑量。 針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 在停用P-gp和強(qiáng)效CYP3A共同抑制劑達(dá)其3-5個(gè)消除半衰期后，按與P-gp和強(qiáng)效CYP3A共同抑制劑聯(lián)合治療之前的劑量重新恢復(fù)本品用藥(參見[藥物相互作用]和[藥理毒理])。與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥導(dǎo)致的劑量調(diào)整 避免本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥。若無法避免，應(yīng)從本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥的第7天開始，將本品的起始劑量增至當(dāng)前劑量的兩倍。在停用誘導(dǎo)劑至少14天后，按與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療之前的劑量重新恢復(fù)本品用藥(參見[藥物相互作用]和[藥理毒理D)。 肝功能不全患者用藥 尚未在中度肝損傷(總膽紅素>正常值上限[ULN]的1.5-3.0倍，且AST值不限)或重度肝損傷(總膽紅素>ULN的3.0倍，且AST值不限)患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。輕度肝損害患者(總膽紅素≤ULN且AST>ULN或總膽紅素>ULN的1~1.5倍，且AST值不限)，不建議調(diào)整劑量。尚未確定本品在重度肝損害患者中的安全性和有效性，不建議使用。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下開展的，因此不同藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無直接可比性，也無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 本品的安全性人群來自于ARROW研究中438例RET變異的實(shí)體瘤患者，主要為RET融合陽性NSCLC(n=220)和RET變異的甲狀腺癌(n=138)患者，這些患者以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療。在438例服用本品的患者中，47％的患者暴露持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月或以上，23％的患者暴露持續(xù)時(shí)間在1年以上。 最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥25％)為便秘、高血壓、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹瀉。最常見的3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常(發(fā)生率≥2％)為淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、鈣降低(校正)、血鈉降低、AST升高、ALT升高、血小板減少和堿性磷酸酶升高。 14.2％的患者因不良反應(yīng)永久停藥，≥1％的患者發(fā)生的導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為非感染性肺炎(1.4％)和感染性肺炎(1.4％)。61.0％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥?！?％的患者發(fā)生的需要中斷給藥的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、非感染性肺炎、貧血、高血壓、感染性肺炎、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、發(fā)熱、疲乏、ALT升高、乏力、血小板減少癥、嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、尿路感染和呼吸困難。36.1％的患者因不良反應(yīng)降低劑量，≥2％的患者發(fā)生的需要降低劑量的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、非感染性肺炎、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、高血壓和血肌酸磷酸激酶升高。 RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌 在ARROW研究的220例轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者中評(píng)估了以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療的安全性[參見臨床研究]。在220例服用本品的患者中，42％的患者暴露持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月或以上，19％的患者暴露持續(xù)時(shí)間在1年以上。 患者的中位年齡為60歲(范圍:26-87歲)，52％的患者為女性，50％的患者為白人，41％的患者為亞裔，4％的患者為西班牙裔/拉丁裔。 接受本品治療的患者中，45％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥2％的患者發(fā)生)為感染性肺炎、非感染性肺炎、膿毒癥、尿路感染和發(fā)熱。5％的患者發(fā)生致命性不良反應(yīng);>1例患者發(fā)生的致命性不良反應(yīng)包括感染性肺炎(m-3)和膿毒癥(n=2)。接受本品治療的患者中，15％的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。>1例患者發(fā)生的導(dǎo)致永久停用本品的不良反應(yīng)包括非感染性肺炎(1.8％)、感染性肺肺炎（1.8％）和膿毒癥(1％)。接受本品治療的患者中，60％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥。2％的患者發(fā)生的需要中斷給藥的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、非感染性肺炎、貧血、高血壓、感染性肺炎、發(fā)熱、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、疲乏、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、嘔吐、ALT升高、膿毒癥和呼吸困難。 接受本品治療的患者中，36％的患者因不良反應(yīng)降低劑量。≥2％的患者發(fā)生的需要降低劑量的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、非感染性肺炎、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、疲乏、高血壓、感染性肺炎和白細(xì)胞減少癥。 表4總結(jié)了ARROW研究中RET融合陽性NSCLC患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 表5總結(jié)了ARROW研究中RET融合陽性NSCLC患者發(fā)生的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常。接受本品治療的患者中，<20％的患者發(fā)生的具有臨床相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常包括磷酸鹽升高(10％)。 特定不良反應(yīng)描述 間質(zhì)性肺疾病/非感染性肺炎 438例以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療的RET變異的實(shí)體瘤患者中，45例(10.3％)患者發(fā)生了非感染性肺炎事件(非感染性肺炎43例，間質(zhì)性肺疾病2例)。其.中，2.7％的患者發(fā)生3-4級(jí)事件，1例(<1％)患者發(fā)生致命事件。總體上，因非感染性肺炎永久停藥、中斷給藥、降低劑量的患者占比分別為1.6％、8.0％和3.9％。 高血壓 438例以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療的RET變異的實(shí)體瘤患者中,29.5％的患者發(fā)生高血壓。其中，14.4％的患者發(fā)生3級(jí)高血壓，無4級(jí)及以上高血壓事件，總體上，僅1例(<1％)患者因高血壓永久停藥，6.6％的患者因高血壓中斷給藥，3.2％的患者因高血壓降低劑量。 肝臟毒性 438例以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療的RET變異的實(shí)體瘤患者中，48.6％發(fā)生肝臟毒性事件，主要包括AST升高(41.3％)、ALT升高(28.5％)、血膽紅素升高件(8.9％)、轉(zhuǎn)氨酶升高(3.2％)、高膽紅素血癥(2.3％)。其中，6.4％的患者發(fā)生≥3級(jí)肝臟毒性事件(3級(jí)4.6％，4級(jí)1.8％，無5級(jí)事件)。總體上，僅1例(<1％)患者因轉(zhuǎn)氨酶升高和血膽紅素升高永久停藥，5.0％的患者因肝臟毒性中斷給藥，1.4％的患者因肝臟毒性降低劑量。 出血事件 438例以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療的RET變異的實(shí)體瘤患者中,16.0的患者發(fā)生出血事件，主要為鼻衄(5.5％)、血尿癥(2.3％)、挫傷(2.1％)、血腫和咯血(各1.1％)。其中，2.5％的患者發(fā)生≥3級(jí)出血事件，1例患者發(fā)生致命性顱內(nèi)出血事件?？傮w上，僅1例(<1％)患者因顱內(nèi)出血永久停藥，2.5％的患者因出血事件中斷給藥，1例(<1％)患者因血尿癥降低劑量。 腫瘤溶解綜合征 438例以400mg每日一次劑量口服本品進(jìn)行單藥治療的RET變異的實(shí)體瘤患者中，1例甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生1級(jí)腫瘤溶解綜合癥(TLS)事件。無患者因TLS永久停藥、中斷給藥或降低劑量。

禁忌

無。

注意事項(xiàng)

間質(zhì)性肺疾病/非感染性肺炎 服用本品的患者可能發(fā)生重度、危及生命和致命性間質(zhì)性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎。 如果患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱等提示ILD/非感染性肺炎籌呼吸系統(tǒng)癥狀，立即停用本品并就醫(yī)。進(jìn)行影像學(xué)、感染病因?qū)W評(píng)價(jià)等檢查。經(jīng)判定明確為≥3級(jí)ID患者應(yīng)永久停藥;為1-2級(jí)ILD時(shí)，應(yīng)停用本品直至ILD完全恢復(fù)，并減量重新開始治療，.服藥后再次發(fā)生任何級(jí)別的ILD應(yīng)永久停藥。(參見[用法用量]) 高血壓 對(duì)于治療期間出現(xiàn)的高血壓，最常見的治療方法是使用降壓藥。 未受控制的高血壓患者不可服用本品。所有患者應(yīng)在服藥基線測量血壓，服用本品后常規(guī)每1~2周監(jiān)測血壓，遵醫(yī)囑酌情開始或調(diào)整降壓治療。如果服用降壓藥治療后高血壓仍為3級(jí)，必須暫停服用本品。當(dāng)高血壓降至≤2級(jí)時(shí)，以降低的劑量:重新恢復(fù)用藥(參見[用法用量])。 肝臟毒性 在開始服用本品前應(yīng)常規(guī)檢查肝功能明確基線AST和ALT,在服用本品的最初3個(gè)月內(nèi)，每2周監(jiān)測一次，此后每月監(jiān)測一次，或在有臨床指征時(shí)進(jìn)行監(jiān)測。如果AST/ALT升高≥3級(jí)，暫停服用本品，每周監(jiān)測一次AST和ALT,直至不良反應(yīng)恢復(fù)至1級(jí)或基線水平，以降低的劑量重新恢復(fù)用藥。如果再次發(fā)生≥3級(jí)肝臟毒性,永久停用本品(參見[用法用量)。出血事件 服用本品的患者可能發(fā)生嚴(yán)重(包括致命性)出血事件。 如果患者發(fā)生重度或危及生命的出血事件，須永久停用本品并立即就醫(yī)。腫瘤溶解綜合征 如果患者腫瘤病灶體積大、腫瘤生長迅速、腎功能不全或脫水，則存在更高的TLS風(fēng)險(xiǎn)?；颊哂盟幥?，醫(yī)生應(yīng)評(píng)估患者是否存在更高的TLS風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)評(píng)估接受本品治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)。如給予治療，可考慮適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施(包括充分補(bǔ)水)，并監(jiān)測患者的癥狀體征和腎功能，在有臨床指征時(shí)積極地干預(yù)治療。 傷口愈合不良風(fēng)險(xiǎn) 接受抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號(hào)通路藥物治療的患者，可能會(huì)發(fā)生傷口愈合不良。因此，本品對(duì)傷口愈合有潛在不良影響。 在擇期手術(shù)前至少7天，暫停服用本品。在手術(shù)后至少2周內(nèi)請(qǐng)勿服用本品，直至傷口完全愈合。尚未確立傷口愈合并發(fā)癥恢復(fù)后重新恢復(fù)服用本品的安全性。 胚胎-胎兒毒性 基于動(dòng)物研究結(jié)果及本品的作用機(jī)制，妊娠女性服用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，母體暴露量低于人體400mg每日一次臨床劑量給藥的暴露量時(shí)，可導(dǎo)致畸性和胚胎致死(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 妊娠試驗(yàn) 開始服用本品前，須確認(rèn)具有生育能力女性的妊娠狀態(tài)(參見，孕婦及哺乳期婦女用藥])。 女性 應(yīng)告知妊娠女性本品對(duì)于胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議具有生育能力的女性在服用本品期間以及末次服用本品后2周內(nèi)采取有效的非激素類避孕措施。本品可能使激素類避孕藥失效。男性 建議有具有生育能力女性伴侶的男性患者在服用本品期間及末次服用本品后1周內(nèi)采取有效避孕措施。 生育能力 雄性和雌性大鼠生殖系統(tǒng)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)以及一項(xiàng)專門的生育能力研究(兩種性別大鼠接受給藥并交配)表明，本品可能損害生育能力(參見[藥理毒理)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥 基于動(dòng)物研究結(jié)果及本品的作用機(jī)制，妊娠女性服用本品可能對(duì)胎兒造成傷害(參見[藥理毒理)。尚無妊娠女性服用本品的相關(guān)數(shù)據(jù)提示存在藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予普拉替尼，母體暴露水平低于人體400mg每日一次臨床劑量給藥的暴露量時(shí)(參見數(shù)據(jù))，可導(dǎo)致畸形和胚胎致死。妊娠期女性禁用。 哺乳期用藥 尚無普拉替尼或其代謝產(chǎn)物是否通過乳汁分泌，或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒或乳計(jì)量產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。由于本品可能導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此建議哺乳期女性在服用本品期間及末次服用本品后3周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

尚未確定本品在RET融合陽性NSCLC兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在ARROW研究438例以400mg每日一次推薦劑量服用本品的患者中，30％的患者年齡≥65歲。與年輕患者相比，老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、安全性或有效性未觀察到差異。

藥物相互作用

強(qiáng)效CYP3A抑制劑 避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合用藥。本品與強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合用藥導(dǎo)致普拉替尼暴露量增大，這可能增加本品不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 避免本品與P-gp和強(qiáng)效CYP3A共同抑制劑聯(lián)合用藥。若無法避免與P-gP和強(qiáng)效CYP3A共同抑制劑聯(lián)合用藥，則降低本品的劑量(參見[用法用量]和[藥理毒理]。 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑 本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥導(dǎo)致普拉替尼暴露量下降，這可能降低本品的有效性。避免本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥。若無法避免與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥，則增加本品的劑量(參見[用法用量]和[藥理毒理])。

藥物過量

尚未開展相關(guān)研究。

臨床研究

RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 在一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、開放性、多隊(duì)列臨床研究ARROW中(NCT03037385)評(píng)估了本品治療RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效性。該研究在不同的隊(duì)列中入組了接受鉑類藥物化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以及未經(jīng)系統(tǒng)治療的RET融合陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室通過下一代測序法(NGS)、熒光原位雜交(FISH)及其他檢測方法進(jìn)行RET基因融合檢測。研究中入組了存在無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患者，包括在入組前2周內(nèi)使用穩(wěn)定或降低劑量類固醇治療的患者?；颊呖诜酒?00mg,每日一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。 主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)通過盲態(tài)獨(dú)立中心審評(píng)(BICR)評(píng)價(jià)的總體緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。 既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者 全球人群 在87例入組ARROW研究既往接受過鉑類藥物化療隊(duì)列中具有可測量病灶的RET融合陽性NSCLC患者中評(píng)估了有效性。 患者的中位年齡為60歲(范圍:28-85歲)，患者中49％為女性，53％為白人，35％為亞裔，6％為西班牙裔/拉丁裔。ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0-1(94％)或2(6％)，99％的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病，43％的患者過去或當(dāng)前患有CNS轉(zhuǎn)移瘤?；颊呓邮芗韧到y(tǒng)性治療的中位方案數(shù)為2(范圍1-6);45％的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1治療入25％既往接受過激酶抑制劑。總計(jì)52％的患者既往接受過放療。檢測到RET融合的患者中，77％的患者使用NGS方法(45％通過腫瘤樣本;26％通過血液或血漿樣本，6％未知)、21％的患者使用FISH方法和2％的患者使用其他方法。最常見的RET融合伴侶為KIF5B(75％)和CCDC6(17％)。表8總結(jié)了既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC全球人群的有效性結(jié)果。 對(duì)接受過抗PD-1或抗PD-L1治療(序貫或合并鉑類藥物化療)的39例患者進(jìn)行的探索性亞組分析顯示，ORR為59％(95％CI:42，74)，未達(dá)到中位DOR(95％CI:11.3,NE)。BICR評(píng)估顯示，87例RET融合陽性NSCLC患者中，有8例患者在基線時(shí)有可測量的CNS轉(zhuǎn)移瘤。在入組研究前2個(gè)月內(nèi)，沒有患者接受過腦部放療(RT)。這8例患者中，觀察到4例患者的顱內(nèi)病灶達(dá)到緩解，其中包括2例患者達(dá)到CNS完全緩解;75％的緩解者的DOR≥6個(gè)月。 中國人群 中國隊(duì)列納入了37例患者，中位年齡為54歲(范圍:26-77歲)，患者中54％為女性。ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0(5％)或1(95％)，100％的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病，41％的患者過去或當(dāng)前患有CNS轉(zhuǎn)移瘤。患者接受既往系統(tǒng)性治療的中位方案數(shù)為2(范圍1-9);38％的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1抗體治療，38％既往接受過激酶抑制劑?？傆?jì)30％的患者既往接受過放療。最常見的RET融合伴侶為KIF5B(62％)和CCDC6(19％)。 32例既往接受過鉑類藥物化療的且有可測量病灶的RET融合陽性NSCLC中國患者中的有效性分析結(jié)果與87例全球人群有效性結(jié)果保持一致。 表9總結(jié)了既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCIC中國人群患者的有效生結(jié)果。 中國NSCLC患者(n=37)中最常見的不良反應(yīng)(包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，發(fā)生率≥25％)為AST升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、血堿性磷酸酶升高、高血壓、血小板計(jì)數(shù)降低。

藥理毒理

藥理作用 普拉替尼為受體酪氨酸激酶RET(RearrangedduringTransfection)抑制劑，可選擇性抑制RET激酶活性，可劑量依賴性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達(dá)RET(野生型和多種突變型)的細(xì)胞增殖。 在重組酶活性抑制試驗(yàn)中，普拉替尼對(duì)野生型RET、RETV804L、RETV804M、RETM918T、CCDC6-RET酶活性抑制作用的ICso均小于0.5nM;對(duì)RET的活性抑制約為對(duì)KDR活性抑制的80倍，約為對(duì)FGFR1活性抑制的25倍。 在表達(dá)RET的Ba/F3細(xì)胞中，普拉替尼可劑量依賴性抑制RET的自磷酸化(ICs為5.0nM);抑制表達(dá)RET野生型、RETV804L、RETV804M、RETV804E的Ba/F胞增殖的ICso分別為16.5nM、15.3nM、4.6nM、21.9nM。普拉替尼對(duì)不表達(dá)RET的Ba/F3細(xì)胞增殖的抑制作用ICs為1873.1nM，約為表達(dá)RET的Ba/F3細(xì)胞的110倍。 維2021/6/1815:53:23 在表達(dá)RETC634W突變的TT細(xì)胞、RETM918T突變的MZ-CRC-1細(xì)胞、(CCDC6)-RET融合的LC2/ad細(xì)胞中，普拉替尼可劑量依賴性地抑制RET及其下旋分子磷酸化，劑量依賴性地下調(diào)RET-ShC-ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因DUSP6和SPRY4,可有效抑制TT細(xì)胞、MZ-CRC-1細(xì)胞和LC2/ad細(xì)胞的增殖，相應(yīng)的IC50分別為15.4nM、4.2nM和3.7nM。普拉替尼抑制人胃癌細(xì)胞系KatoII中FGFR2磷酸化的IC50為201nM，抑制入紅白血病細(xì)胞系TF-1細(xì)胞中JAK2激酶活性的IC50為58nM,抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系HUE細(xì)胞中VEGFR2磷酸化的IC50為70nM。 毒理研究 遺傳毒性: 普拉替尼Ames試驗(yàn)、人淋巴母細(xì)胞胸苷激酶6(TK6)細(xì)胞體外微核試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 普拉替尼未開展生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)。在大鼠重復(fù)給藥4周(10、20、30、75mg/kg,每天經(jīng)口給藥一次)毒性試驗(yàn)中，75mg/kg劑量組(以暴露量計(jì)，約為入推薦劑量400mg/kg的5倍)試驗(yàn)動(dòng)物可見卵巢礦化;在大鼠13周(5、10、20mg/kg,每天經(jīng)口給藥一次)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，20mg/kg(以暴露量計(jì)，約為人推薦劑量400mg/kg的2倍)劑量組試驗(yàn)動(dòng)物可見睪丸腎小管變性/萎縮伴繼發(fā)性細(xì)胞碎片和附睪管腔內(nèi)精子減少、卵巢黃體變性。在猴13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，各劑量組(2、5、10mg/kg,每天經(jīng)口給藥一次;以暴露量計(jì)，高劑量約為人推薦劑量400mg/kg的1倍)未觀察到生殖器官異常。 在大鼠胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，每天經(jīng)口給予普拉替尼(5、10、20、30mg/kg)，5mg/kg劑量組(以暴露量計(jì)，約為人推薦劑量400mg/kg的0.2倍)和10mg/kg劑量組(以暴露量計(jì)，約為人推薦劑量400mg/kg的0.5倍)可見胎仔多個(gè)內(nèi)臟畸形(腎臟和輸尿管缺失、子宮角缺失或狹窄、睪丸或腎臟錯(cuò)位、食管后主動(dòng)脈弓和/或輸尿管部分狹窄)和骨骼畸形(椎體異常伴或不伴相關(guān)肋骨異常，以及肋骨、肋軟骨和椎體中心異常)，腎乳頭未發(fā)育和/或輸尿管擴(kuò)張以及腎臟變小，第13肋骨骨化減少的變異發(fā)生率增加;10mg/kg劑量組著床后丟失率輕微升高;20mg/kg(以暴露量計(jì)，約為人推薦劑量400mg/kg的1.5倍)及以上劑量組著床后丟失(早期吸收胎)率為100％。母體系統(tǒng)毒性的未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為30mg/kg,未確定胚胎/胎仔發(fā)育毒性的NOAEL. 致癌性 普拉替尼未開展致癌性試驗(yàn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品在空腹?fàn)顟B(tài)下以400mg每日一次劑量給藥，普拉替尼的最大血藥濃度（Cmax）和濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCo-24h)的穩(wěn)態(tài)幾何均值[變異系數(shù)％(CV％)分別為2470(55.1％)ng/mL和36700(66.3％)h·ng/mL.在60mg至600mg每日一次劑量范圍內(nèi)(推薦誕量的0.15至1.5倍)，普拉替尼Cmax和AUC的增加與劑量不成比例。普拉替尼血漿濃度在8-5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在每日一次重復(fù)口服給藥后，平均蓄積比約為2倍。 吸收 在以60mg至600mg劑量進(jìn)行普拉替尼單次給藥后，中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)范圍為2.0至4.0小時(shí)。 食物影響 本品200mg單劑量隨高脂肪餐(大約800至1000卡路里，其中50％-60％的卡路里來自脂肪)服用后，與空腹服藥相比，普拉替尼的平均(90％CI)Cmax增加104％(65％,153％)、平均(90％CI)AUCo.INp增加122％(96％，152％),中位Tmax從4小時(shí)延遲至8.5小時(shí)。 分布 普拉替尼的平均(CV％)表觀分布容積(Vd/F)為303L(68％)。普拉替尼的蛋白結(jié)合率為97.1％，且與濃度無關(guān)。全血-血漿比為0.6至0.7。 消除 在單次給藥后，普拉替尼的平均(士標(biāo)準(zhǔn)差)血漿消除半衰期(Ty)為15.7小時(shí)(9.8)，多次給藥后為20小時(shí)(11.7)。普拉替尼的穩(wěn)態(tài)平均(CV％)表觀口服清除率(CLF)為10.9L/h(66％)。 代謝 在體外研究中，普拉替尼主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP2D6和CYP1A2代謝。 健康受試者單次口服310mg放射性標(biāo)記的普拉替尼后，檢測到的普拉替尼氧化代謝物和葡糖醛酸化代謝物百分比為5％或更低。 排泄 從糞便中回收了[14C]普拉替尼總給予放射性劑量的73％(66％為原型)，從尿液中回收6％(4.8％為原型)。 特殊人群 未觀察到普拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)在年齡(19-87歲)、性別、人種(370例白人，22例黑人或61例亞洲人)和體重(32.1-128kg)方面存在有臨床意義的差異，輕度和中度腎損害(CLcr30-89mL/min)對(duì)普拉替尼暴露量無影響。尚未在重度腎損害患者(CEr15mL/min)中對(duì)普拉替尼進(jìn)行研究。 肝損傷患者 輕度肝損害(總膽紅素≤1.0×ULN且AST>ULN或總膽紅素>1.0至1.5倍×ULN,AST值無限制)對(duì)普拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。尚未在中度(總膽紅素>1.5-3.0×ULN且AST值無限制)或重度(總膽紅素>3.0XULN且AST值無限制)肝損傷患者中對(duì)普拉替尼進(jìn)行研究。 藥物相互作用研究 臨床研究和基于模型的方法 P-gp和強(qiáng)效CYP3A共同抑制劑:伊曲康唑(200mg每日一次)與單劑量本品(200mg)聯(lián)合用藥導(dǎo)致普拉替尼Cmax增加84％，AUCo.INP增加251％。 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑:利福平(600mg每日一次)與單劑量本品(400mg)聯(lián)合用藥導(dǎo)致普拉替尼Cmax下降30％，AUCo.x下降68％。 弱效CYP3A誘導(dǎo)劑:當(dāng)本品與弱效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥時(shí)，未發(fā)現(xiàn)普拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的變化。 酸中和劑:當(dāng)本品與胃酸中和劑聯(lián)合用藥時(shí)，未觀察到普拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的變化。 體外研究 細(xì)胞色素P450(CYP)酶;普拉替尼是CYP3A4/5的時(shí)間依賴性抑制劑;在臨床相關(guān)濃度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的抑制劑，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。 在臨床相關(guān)濃度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的誘導(dǎo)劑，但不是CYP1A2、CYP2B6或CYP2C19的誘導(dǎo)劑。 轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng):普拉替尼是P_糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但不是膽鹽外排泵(BSEP)、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體[0CT]1、0CT2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽[OATP]1B1、OATP1B3、多藥和毒素外排蛋白[MATE]1、MATE2-K、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體[0AT]1或0AT3的底物。 在臨床相關(guān)濃度水平下，普拉替尼是P-gpBCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、MATE1、MATE2-K和BSEP的抑制劑，但不是OCT1、0CT2和0AT1AB的抑制制。

貯藏

密封，不超過25°C保存。 注:開啟后保持原包裝防潮貯藏，請(qǐng)勿丟棄包裝中的干燥劑。

包裝

藥用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯瓶蓋包裝，內(nèi)置聚乙烯纖維袋裝藥用干燥劑(合成非晶態(tài)沉淀硅膠)。 60粒/瓶，1瓶/盒;90粒/瓶，1瓶/盒;120粒/瓶，1瓶/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20210026

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字HJ20210018

藥品上市許可持有人

公司名稱:BlueprintMedicinesCorporation 公司地址:45SidneyStreet,Cambridge,Massachusetts02139USA電話號(hào)碼:1-888-258-7768

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱;CatalentCTS(KansasCity),LLC 生產(chǎn)地址:10245HickmanMillsDrKansasCity,MO64137-1418,US

包裝廠

企業(yè)名稱:AndersonBreconInc.(PCIPharmaServices) 包裝廠地址:4545AssemblyDrive,Rockford,Illinois61109,USA