在售 普來坦 40mg*14粒*2板*1袋

藥品名稱

通用名稱：恩扎盧胺軟膠囊
英文名稱：EnzalutamideSoftCapsules
漢語拼音：EnZhaLuAnRuanJiaoNang

成份

本品主要成份為恩扎盧胺?；瘜W(xué)名稱：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。分子式：C21H16F4N4O2S分子量：464.4

性狀

本品為白色至類白色橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為無色至黃色的油狀液體。

適應(yīng)癥

本品適用于有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者； 雄激素剝奪治療（ADT）失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治療。

規(guī)格

40mg

用法用量

應(yīng)在有前列腺癌治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥。用量推薦劑量為160mg恩扎盧胺（4粒40mg軟膠囊），每日1次，口服。非手術(shù)去勢患者在治療期間應(yīng)持續(xù)使用促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物進(jìn)行藥物去勢。如果患者未能按時服藥，應(yīng)盡快補(bǔ)服處方劑量。如果錯過服藥一整天，應(yīng)于次日按平常日劑量繼續(xù)服藥。如果患者出現(xiàn)≥3級毒性或不可耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)停藥1周或直至癥狀消退至≤2級，之后以相同劑量或必要時降低劑量（120或80mg）重新用藥。與強(qiáng)效CYP2C8抑制劑合用應(yīng)盡可能避免與強(qiáng)效CYP2C8抑制劑合用。如果患者必須合用強(qiáng)效CYP2C8抑制劑，應(yīng)將恩扎盧胺劑量降至80mg每日1次。停止合用強(qiáng)效CYP2C8抑制劑后，應(yīng)將恩扎盧胺劑量恢復(fù)至合用前的劑量水平（見[藥物相互作用]項(xiàng)）。肝功能損害輕度、中度或重度肝功能損害（分別為Child-PughA、B或C級）患者無需調(diào)整劑量。腎功能損害輕度或中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)]項(xiàng)）。重度腎功能損害或終末期腎臟疾病患者應(yīng)慎用本品（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)）。兒童及青少年恩扎盧胺適用于成年男性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌治療，尚無兒童或青少年人群使用經(jīng)驗(yàn)。老年人老年患者無需調(diào)整劑量（見[老年用藥]和[藥代動力學(xué)]項(xiàng)）。給藥方法本品為口服使用。不得咀嚼、溶解或打開軟膠囊。應(yīng)用水送服整粒膠囊，伴餐或不伴餐均可。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各自不同的條件下進(jìn)行的，所以在不同臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率不能進(jìn)行直接比較，也無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。在4項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)入組了雄激素剝奪治療（促性腺激素釋放激素GnRH治療或既往雙側(cè)睪丸切除術(shù)）后出現(xiàn)進(jìn)展的CRPC患者。其中3項(xiàng)試驗(yàn)為安慰劑對照研究，另一項(xiàng)試驗(yàn)為比卡魯胺對照研究?；颊呙咳?次口服本品160mg（2784例患者）或安慰劑（1708例患者）或比卡魯胺50mg（189例患者）。所有患者均繼續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）。隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)中最常見（≥10％）的且在恩扎盧胺治療組中更常見（比安慰劑組發(fā)生率高≥2％）的藥物不良反應(yīng)為乏力/疲乏、食欲下降、潮熱、關(guān)節(jié)痛、頭暈/昡暈、高血壓、頭痛和體重降低。AFFIRM研究：本品對比安慰劑治療既往接受過化療的轉(zhuǎn)移性CRPCAFFIRM研究入組了1199例既往接受過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為8.3和3.0個月。試驗(yàn)期間，本品治療組和安慰劑組中分別有48％和46％的患者使用了糖皮質(zhì)激素。本品治療組和安慰劑組中報告≥3級不良反應(yīng)的患者比例分別為47％和53％，因不良事件而中止的患者比例分別為16％和18％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為驚厥發(fā)作，在本品治療組和安慰劑組中的發(fā)生率分別為0.9％和0％。AFFIRM研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高≥2％的不良反應(yīng)見表1。表1AFFIRM研究中的不良反應(yīng)PREVAIL研究：本品對比安慰劑治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPCPREVAIL研究入組了1717例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其中，1715例患者接受了至少1次研究藥物給藥。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為17.5和4.6個月。本品治療組和安慰劑組中報告3-4級不良反應(yīng)的患者比例分別為44％和37％，因不良事件而中止治療的患者比例均為6％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為疲乏/乏力，各治療組的發(fā)生率均為1％。PREVAIL研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高≥2％的不良反應(yīng)見表2。表2PREVAIL研究中的不良反應(yīng)TERRAIN研究：本品對比比卡魯胺治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPCTERRAIN研究入組了375例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其中，372例患者接受了至少1次研究藥物給藥。本品和比卡魯胺的中位治療持續(xù)時間分別為11.6和5.8個月。本品治療組和比卡魯胺組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為7.6％和6.3％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為背痛和病理性骨折，治療組中的兩種事件的發(fā)生率均為3.8％，比卡魯胺組中分別為2.1％和1.6％。本品治療組的總體和常見不良反應(yīng)（≥10％）見表3。表3TERRAIN研究中的不良反應(yīng)PROSPER研究：本品對比安慰劑治療非轉(zhuǎn)移性CRPC患者PROSPER研究入組了1401例非轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其中，1395例患者接受了至少1次研究藥物給藥?；颊甙?:1隨機(jī)分配接受160mg本品（N=930）或安慰劑（N=465）每日1次給藥。在分析時，本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為18.4個月（范圍：0.0-42個月）和11.1個月（范圍：0.0-43個月）?？傮w而言，32例（3.4％）接受本品治療的患者因不良事件死亡?！?例患者的死亡原因包括冠狀動脈類疾?。╪=7）、猝死（n=2）、心律失常（n=2）、身體狀況惡化（n=2）、中風(fēng)（n=2）和繼發(fā)性惡性腫瘤（n=5；急性髓性白血病、腦腫瘤、間皮瘤、小細(xì)胞肺癌和原發(fā)部位不明的惡性腫瘤各1例）。接受安慰劑的3例（0.6％）患者因不良事件心臟停搏（n=1）、左心室衰竭（n=1）和胰腺癌（n=1）死亡。本品治療患者和安慰劑治療患者中，報告≥3級不良反應(yīng)的患者比例分別為31％和23％。本品治療組和安慰劑治療組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為9.4％和6.0％。其中，導(dǎo)致治療中止的最常見不良事件為疲乏，在本品治療患者和安慰劑治療患者中的發(fā)生率分別為1.6％和0％。PROSPER研究中本品治療組發(fā)生頻率比安慰劑組高≥2％的不良反應(yīng)見表4。表4PROSPER研究中的不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常在轉(zhuǎn)移性CRPC的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治療組和安慰劑組的1-4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為15％和6％（3-4級的發(fā)生率分別為1％和0.5％）。PROSPER研究中，≥5％的患者發(fā)生且本品治療組的頻率高于（>2％）安慰劑組的實(shí)驗(yàn)室檢查異常見表5。上市后經(jīng)驗(yàn)在本品批準(zhǔn)上市后的使用期間，基于自發(fā)報告發(fā)現(xiàn)了以下其他不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告的人群樣本量不能確定，因此不能可靠地估計(jì)其不良反應(yīng)發(fā)生率或明確其與藥物暴露間的因果關(guān)系。全身性疾?。撼舴磻?yīng)（面部、舌、唇或咽部水腫）胃腸系統(tǒng)疾?。簢I吐神經(jīng)系統(tǒng)疾?。嚎赡嫘院蟛磕X病綜合征（PRES）皮膚及皮下組織類疾?。浩ふ钆R床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各自不同的條件下進(jìn)行的，所以在不同臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率不能進(jìn)行直接比較，也無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。在4項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)入組了雄激素剝奪治療（促性腺激素釋放激素GnRH治療或既往雙側(cè)睪丸切除術(shù)）后出現(xiàn)進(jìn)展的CRPC患者。其中3項(xiàng)試驗(yàn)為安慰劑對照研究，另一項(xiàng)試驗(yàn)為比卡魯胺對照研究?；颊呙咳?次口服本品160mg（2784例患者）或安慰劑（1708例患者）或比卡魯胺50mg（189例患者）。所有患者均繼續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）。隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)中最常見（≥10％）的且在恩扎盧胺治療組中更常見（比安慰劑組發(fā)生率高≥2％）的藥物不良反應(yīng)為乏力/疲乏、食欲下降、潮熱、關(guān)節(jié)痛、頭暈/昡暈、高血壓、頭痛和體重降低。AFFIRM研究：本品對比安慰劑治療既往接受過化療的轉(zhuǎn)移性CRPCAFFIRM研究入組了1199例既往接受過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為8.3和3.0個月。試驗(yàn)期間，本品治療組和安慰劑組中分別有48％和46％的患者使用了糖皮質(zhì)激素。本品治療組和安慰劑組中報告≥3級不良反應(yīng)的患者比例分別為47％和53％，因不良事件而中止的患者比例分別為16％和18％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為驚厥發(fā)作，在本品治療組和安慰劑組中的發(fā)生率分別為0.9％和0％。AFFIRM研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高≥2％的不良反應(yīng)見表1。表1AFFIRM研究中的不良反應(yīng)PREVAIL研究：本品對比安慰劑治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPCPREVAIL研究入組了1717例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其中，1715例患者接受了至少1次研究藥物給藥。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為17.5和4.6個月。本品治療組和安慰劑組中報告3-4級不良反應(yīng)的患者比例分別為44％和37％，因不良事件而中止治療的患者比例均為6％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為疲乏/乏力，各治療組的發(fā)生率均為1％。PREVAIL研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高≥2％的不良反應(yīng)見表2。表2PREVAIL研究中的不良反應(yīng)TERRAIN研究：本品對比比卡魯胺治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPCTERRAIN研究入組了375例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其中，372例患者接受了至少1次研究藥物給藥。本品和比卡魯胺的中位治療持續(xù)時間分別為11.6和5.8個月。本品治療組和比卡魯胺組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為7.6％和6.3％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為背痛和病理性骨折，治療組中的兩種事件的發(fā)生率均為3.8％，比卡魯胺組中分別為2.1％和1.6％。本品治療組的總體和常見不良反應(yīng)（≥10％）見表3。表3TERRAIN研究中的不良反應(yīng)PROSPER研究：本品對比安慰劑治療非轉(zhuǎn)移性CRPC患者PROSPER研究入組了1401例非轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其中，1395例患者接受了至少1次研究藥物給藥?；颊甙?:1隨機(jī)分配接受160mg本品（N=930）或安慰劑（N=465）每日1次給藥。在分析時，本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為18.4個月（范圍：0.0-42個月）和11.1個月（范圍：0.0-43個月）?？傮w而言，32例（3.4％）接受本品治療的患者因不良事件死亡?！?例患者的死亡原因包括冠狀動脈類疾病（n=7）、猝死（n=2）、心律失常（n=2）、身體狀況惡化（n=2）、中風(fēng)（n=2）和繼發(fā)性惡性腫瘤（n=5；急性髓性白血病、腦腫瘤、間皮瘤、小細(xì)胞肺癌和原發(fā)部位不明的惡性腫瘤各1例）。接受安慰劑的3例（0.6％）患者因不良事件心臟停搏（n=1）、左心室衰竭（n=1）和胰腺癌（n=1）死亡。本品治療患者和安慰劑治療患者中，報告≥3級不良反應(yīng)的患者比例分別為31％和23％。本品治療組和安慰劑治療組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為9.4％和6.0％。其中，導(dǎo)致治療中止的最常見不良事件為疲乏，在本品治療患者和安慰劑治療患者中的發(fā)生率分別為1.6％和0％。PROSPER研究中本品治療組發(fā)生頻率比安慰劑組高≥2％的不良反應(yīng)見表4。表4PROSPER研究中的不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常在轉(zhuǎn)移性CRPC的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治療組和安慰劑組的1-4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為15％和6％（3-4級的發(fā)生率分別為1％和0.5％）。PROSPER研究中，≥5％的患者發(fā)生且本品治療組的頻率高于（>2％）安慰劑組的實(shí)驗(yàn)室檢查異常見表5。表5PROSPER研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常高血壓在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中開展的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治療組和安慰劑組的高血壓發(fā)生率分別為11％和4％。組間高血壓病史分布均衡。各組因高血壓而中止研究的患者比例<1％。在非轉(zhuǎn)移性CRPC患者中開展的PROSPER研究中，本品治療組和安慰劑組的高血壓發(fā)生率分別為12％和5％。上市后經(jīng)驗(yàn)在本品批準(zhǔn)上市后的使用期間，基于自發(fā)報告發(fā)現(xiàn)了以下其他不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告的人群樣本量不能確定，因此不能可靠地估計(jì)其不良反應(yīng)發(fā)生率或明確其與藥物暴露間的因果關(guān)系。全身性疾?。撼舴磻?yīng)（面部、舌、唇或咽部水腫）胃腸系統(tǒng)疾病：嘔吐神經(jīng)系統(tǒng)疾?。嚎赡嫘院蟛磕X病綜合征（PRES）皮膚及皮下組織類疾病：皮疹

禁忌

對本品成分及輔料有過敏史的患者。妊娠期或計(jì)劃懷孕的婦女。（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]項(xiàng)）

注意事項(xiàng)

驚厥發(fā)作臨床研究中有0.5％的患者在使用本品后出現(xiàn)驚厥發(fā)作。這些臨床試驗(yàn)中通常排除了有驚厥發(fā)作誘因的患者。驚厥發(fā)作發(fā)生在開始本品治療后的13至1776天范圍內(nèi)。研究中，出現(xiàn)驚厥發(fā)作的患者永久中止本品治療，之后所有驚厥發(fā)作事件均消退。另外，在有驚厥發(fā)作誘因的患者中開展了一項(xiàng)旨在評估驚厥發(fā)作風(fēng)險的單臂試驗(yàn)，336例本品治療患者中有8例（2.2％）發(fā)生驚厥發(fā)作。在這些患者此次驚厥發(fā)作消退后，其中3例患者在繼續(xù)接受本品治療期間再次發(fā)生驚厥發(fā)作。尚不清楚抗癲癇藥聯(lián)合本品是否能夠預(yù)防驚厥發(fā)作。在該研究中，患者存在以下一項(xiàng)或多項(xiàng)發(fā)病誘因：使用可降低驚厥發(fā)作閾值的藥物（~54％）、有腦損傷或頭部損傷史（~28％）、有腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作史（~24％），以及患有阿爾茲海默病、腦膜瘤或前列腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移、在過去12個月內(nèi)出現(xiàn)無法解釋的意識喪失、既往驚厥發(fā)作史、存在腦占位病變、有腦動靜脈畸形或腦感染史（均<5％）。約17％的患者存在多項(xiàng)風(fēng)險因素。應(yīng)告知患者使用本品有導(dǎo)致驚厥發(fā)作的風(fēng)險，并建議患者避免從事突然喪失意識時可能對自己或他人造成嚴(yán)重傷害的活動。治療期間出現(xiàn)驚厥發(fā)作的患者應(yīng)永久停用本品?？赡嫘院蟛磕X病綜合征（PRES）本品治療患者中曾報告過PRES（見[不良反應(yīng)]項(xiàng)）。PRES是一種罕見、可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為快速起病，癥狀包括驚厥發(fā)作、頭痛、意識模糊、失明及其他視覺和神經(jīng)系統(tǒng)障礙，伴或不伴高血壓。PRES需通過腦部成像確診，首選磁共振成像（MRI）。建議患者在出現(xiàn)PRES時停用本品。超敏反應(yīng)在4項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，恩扎盧胺治療后曾觀察到超敏反應(yīng)，包括面部（0.5％）、舌（0.1％）及唇（0.1％）水腫（見[不良反應(yīng)]項(xiàng)）。在上市后病例中報告了咽部水腫。建議出現(xiàn)任何超敏反應(yīng)癥狀的患者暫停使用本品，并立即就醫(yī)。出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)時，應(yīng)永久停用本品。缺血性心臟病在3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究的合并數(shù)據(jù)中，與安慰劑組患者相比，本品治療組患者的缺血性心臟病發(fā)生率更高（2.7％vs1.2％）。本品治療組和安慰劑組的3-4級缺血性事件發(fā)生率分別為1.2％和0.5％。在本品治療組和安慰劑組中，導(dǎo)致死亡的缺血性事件的發(fā)生率分別為0.4％和0.1％。應(yīng)監(jiān)測缺血性心臟病的體征和癥狀。優(yōu)化心血管風(fēng)險因素的管理，如高血壓、糖尿病或血脂異常。出現(xiàn)3-4級缺血性心臟病時應(yīng)停用本品。跌倒和骨折接受本品治療的患者會發(fā)生跌倒和骨折。應(yīng)評價患者的骨折和跌倒風(fēng)險。根據(jù)治療指南監(jiān)測并管理有骨折風(fēng)險的患者，并考慮使用骨靶向藥物。在3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究的合并數(shù)據(jù)中，本品治療組患者和安慰劑治療組患者的跌倒發(fā)生率分別為10％和4％。跌倒與意識喪失或驚厥發(fā)作無關(guān)。本品治療組患者和安慰劑治療組患者的骨折發(fā)生率分別為8％和3％。本品治療患者和安慰劑治療患者的3-4級骨折發(fā)生率分別為2％和<1％。本品治療患者中，至首次發(fā)生骨折的中位時間為337天（范圍：2-996天）。在臨床研究中未進(jìn)行常規(guī)骨密度評估，并且未使用骨靶向藥物治療骨質(zhì)疏松癥。與其他藥品合用恩扎盧胺是一種強(qiáng)效酶誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致許多常用藥物失效（見[藥物相互作用]項(xiàng)）。因此，開始本品治療前應(yīng)檢查合并用藥。對于作為許多代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體敏感底物的藥物（參照[藥物相互作用]項(xiàng)），如果其治療作用對患者意義重大且不易通過監(jiān)測療效或血漿濃度調(diào)整劑量，應(yīng)盡可能避免與本品合用。應(yīng)避免與華法林和香豆素類抗凝劑合用。如果本品與經(jīng)CYP2C9代謝的抗凝劑（如華法林或醋硝香豆素）合用，應(yīng)另外監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR；見[藥物相互作用]項(xiàng)）。近期心血管疾病III期試驗(yàn)排除了近期心肌梗死（前6個月）或不穩(wěn)定型心絞痛（前3個月）、紐約心臟協(xié)會（NYHA）III或IV級心力衰竭[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥45％除外)]、心動過緩或未控制高血壓的患者，故對這類患者處方本品時應(yīng)考慮上述情況。與化療藥物合用尚未確定本品與細(xì)胞毒化療藥物合用的安全性和療效。合用恩扎盧胺對靜脈注射多西他賽的藥代動力學(xué)無臨床相關(guān)影響（見[藥物相互作用]項(xiàng)），但不排除有多西他賽誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率升高的情況。輔料本品含山梨醇。有罕見的遺傳性果糖不耐受問題的患者不得使用本品。對駕駛和使用機(jī)器能力的影響，曾有精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病事件，包括驚厥發(fā)作的報告（見[不良反應(yīng)]項(xiàng)），恩扎盧胺對駕駛和使用機(jī)器能力可能有中度影響。應(yīng)告知患者在駕駛或操作機(jī)器時有關(guān)可能發(fā)生精神或神經(jīng)病系統(tǒng)疾病事件的風(fēng)險。尚未進(jìn)行試驗(yàn)以評價本品對駕駛和使用機(jī)器能力的影響處置及處理本品時的特別注意事項(xiàng)本品不應(yīng)由患者及其護(hù)理者以外的人、特別不能由已經(jīng)或可能妊娠的女性處理。本品應(yīng)放置于兒童不能觸及的場所。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠本品不適用于女性。禁用于妊娠期或計(jì)劃懷孕的婦女。孕婦使用本品后，可能會對未出生胎兒造成傷害，或產(chǎn)生潛在致流產(chǎn)風(fēng)險（見[禁忌]和[藥理毒理]項(xiàng)）。哺乳本品不適用于女性。尚不明確恩扎盧胺在人體中是否分布至乳汁。恩扎盧胺和/或其代謝物會分泌至大鼠乳汁中（見[藥理毒理]項(xiàng)）。避孕尚不清楚精液中是否存在恩扎盧胺或其代謝物。患者在本品治療期間及治療結(jié)束后3個月內(nèi)與孕婦發(fā)生性行為時需使用避孕套?；颊咴谥委熎陂g及治療結(jié)束后3個月內(nèi)與育齡女性發(fā)生性行為時需同時使用避孕套及另一種避孕方法。動物試驗(yàn)已顯示出本品有生殖毒性（見[藥理毒理]項(xiàng)）。生育力動物試驗(yàn)顯示恩扎盧胺可損傷雄性大鼠和犬的生殖系統(tǒng)（見[藥理毒理]項(xiàng)）。

兒童用藥

恩扎盧胺適用于成年男性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌治療，尚無兒童人群使用經(jīng)驗(yàn)。

老年用藥

在對照臨床試驗(yàn)中接受恩扎盧胺治療的3179例患者中，2518例（79％）患者的年齡≥65歲，1162例（37％）患者≥75歲。老年組與年輕患者組的安全性及有效性上總體無差異。

藥物相互作用

其他藥物對恩扎盧胺暴露量的影響CYP2C8抑制劑CYP2C8在恩扎盧胺消除及其活性代謝物形成中起重要作用。健康男性受試者口服強(qiáng)效CYP2C8抑制劑吉非羅齊（600mg每日2次）后，恩扎盧胺的AUC增加了326％，而Cmax降低了18％。游離恩扎盧胺與游離活性代謝物的合并AUC增加了77％，而Cmax降低了19％。故在恩扎盧胺治療期間，應(yīng)避免使用或慎用強(qiáng)效CYP2C8抑制劑（例如吉非羅齊）。如果患者必須合用強(qiáng)效CYP2C8抑制劑，恩扎盧胺劑量應(yīng)將降至80mg每日1次（見[用法用量]項(xiàng)）。CYP3A4抑制劑CYP3A4在恩扎盧胺代謝中起次要作用。健康男性受試者口服強(qiáng)效CYP3A4抑制劑伊曲康唑（200mg每日1次）后，恩扎盧胺的AUC增加了41％，而Cmax保持不變。游離恩扎盧胺與游離活性代謝物的合并AUC增加了27％，而Cmax仍保持不變。故本品與CYP3A4抑制劑合用時無需調(diào)整劑量。CYP2C8和CYP3A4誘導(dǎo)劑健康男性受試者口服中效CYP2C8和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平（600mg每日1次）后，恩扎盧胺與活性代謝物的合并AUC降低了37％，而Cmax保持不變。故本品與CYP2C8或CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時無需調(diào)整劑量。恩扎盧胺對其他藥物暴露量的影響酶誘導(dǎo)恩扎盧胺是一種強(qiáng)效酶誘導(dǎo)劑，可增加多種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的合成，故預(yù)計(jì)會與多種常用的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體底物類藥物發(fā)生相互作用。本品可致此類藥物的血漿濃度顯著下降，進(jìn)而導(dǎo)致這些藥物失效或療效降低。此外，本品還存在導(dǎo)致其它活性代謝物形成增加的風(fēng)險。可能誘導(dǎo)的酶包括CYP3A（肝臟和腸道）、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT-葡萄糖醛酸結(jié)合酶）。此外，本品還可能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp和其他轉(zhuǎn)運(yùn)體，例如多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明恩扎盧胺為CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，且為CYP2C9和CYP2C19的中效誘導(dǎo)劑。前列腺癌患者合用恩扎盧胺（160mg每日1次）與敏感CYP底物（單次口服）可致咪達(dá)唑侖（CYP3A4底物）、S-華法林（CYP2C9底物）和奧美拉唑（CYP2C19底物）的AUC分別降低86％、56％和70％。UGT1A1也可能被誘導(dǎo)。轉(zhuǎn)移性CRPC患者的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，本品（160mg每日1次）對靜脈給藥多西他賽（75mg/m2，每3周輸注1次）的藥代動力學(xué)無臨床相關(guān)影響。多西他賽的AUC降低了12％[幾何均值比(GMR)=0.882，90％置信區(qū)間(CI)：0.767-1.02]，而Cmax降低了4％（GMR=0.963，90％CI：0.834-1.11）。預(yù)計(jì)本品會與通過代謝或主動運(yùn)輸消除的部分藥物發(fā)生相互作用。如果此類藥物的治療作用對患者意義重大，并且不易通過監(jiān)測療效或血漿濃度調(diào)整劑量，則應(yīng)避免使用或慎用此類藥物。在同時使用酶誘導(dǎo)劑治療的患者中，對乙酰氨基酚給藥后肝損傷風(fēng)險可能增加?？赡苁苡绊懙乃幬镱悇e包括但不限于：鎮(zhèn)痛藥（例如，芬太尼、曲馬多）抗生素（例如，克拉霉素、多西環(huán)素）抗癌藥（例如，卡巴他賽）抗癲癇藥（例如，卡馬西平、氯硝西泮、苯妥英、撲米酮、丙戊酸）抗精神病藥（例如，氟哌啶醇）抗凝劑（例如，醋硝香豆素、華法林、氯吡格雷）β-受體阻滯劑（例如，比索洛爾、普萘洛爾）鈣通道阻滯劑（例如，地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米）強(qiáng)心苷類（例如，地高辛）皮質(zhì)類固醇（例如，地塞米松、潑尼松龍）HIV抗病毒藥（例如，茚地那韋、利托那韋）安眠藥（例如，地西泮、咪達(dá)唑侖、唑吡坦）免疫抑制劑（例如，他克莫司）質(zhì)子泵抑制劑（例如，奧美拉唑）經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物（例如，阿托伐他汀、辛伐他?。┘谞钕偎幬铮ɡ?，左旋甲狀腺素）開始治療后1個月左右，即恩扎盧胺血漿濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時才可能發(fā)揮全部誘導(dǎo)作用，但部分誘導(dǎo)作用可能提前出現(xiàn)。故在恩扎盧胺治療的最初一個月內(nèi)，應(yīng)對合用CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1底物類藥物的患者進(jìn)行評價，以確定此類藥物的藥理作用有無降低（或增加，在有活性代謝物生成的情況下），并在適用時調(diào)整劑量。鑒于恩扎盧胺的半衰期較長（5.8天，見[藥代動力學(xué)]項(xiàng)），停藥后其對酶的作用可持續(xù)1個月甚至更長時間。停用恩扎盧胺時可能需要逐漸降低合并藥物的劑量。CYP1A2和CYP2C8底物恩扎盧胺（160mg每日1次）未引起咖啡因（CYP1A2底物）或吡格列酮（CYP2C8底物）的AUC或Cmax發(fā)生有臨床意義的變化。吡格列酮的AUC增加了20％，而Cmax降低了18％?？Х纫虻腁UC和Cmax分別降低了11％和4％。CYP1A2或CYP2C8底物與本品合用時無需調(diào)整劑量。P-gp底物體外數(shù)據(jù)表明恩扎盧胺可能是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的抑制劑。尚未在體內(nèi)評價恩扎盧胺對P-gp底物的影響；但在臨床用藥條件下，恩扎盧胺可能通過活化孕烷核受體（PXR）誘導(dǎo)P-gp。治療范圍較窄的P-gp底物類藥物（例如，秋水仙堿、達(dá)比加群酯、地高辛）與本品合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，可能需要調(diào)整其劑量以維持最佳血漿濃度。BCRP、MRP2、OAT3和OCT1底物根據(jù)體外數(shù)據(jù)，無法排除本品抑制BCRP和MRP2（腸道）以及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3（OAT3）和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（OCT1；全身）的可能性。理論上，本品對這些轉(zhuǎn)運(yùn)體也可能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，但其凈效應(yīng)目前仍不明確。食物對恩扎盧胺暴露量的影響食物對恩扎盧胺暴露程度無臨床顯著影響。臨床試驗(yàn)中，本品給藥時未考慮進(jìn)食狀態(tài)。

臨床試驗(yàn)

這項(xiàng)獲批基AsianPREVAIL研究（又稱9785-CL-0232研究），對比了恩扎盧胺與安慰劑聯(lián)合促性腺激素釋放激素（GnRH）治療，其中包括約200名中國患者。恩扎盧胺組的PSA進(jìn)展中位時間為8.31個月，安慰劑組為2.86個月。接受恩扎盧胺治療的患者的總生存期顯著提高，死亡風(fēng)險降低了67％現(xiàn)已證明，接受恩扎盧胺治療的患者，其前列腺特異性抗原（PSA）的進(jìn)展風(fēng)險顯著降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險比為0.38[95％置信區(qū)間：0.27，0.52]，P<0.0001）。恩扎盧胺組的PSA進(jìn)展中位時間為8.31個月，安慰劑組為2.86個月。與安慰劑組相比，恩扎盧胺治療的疾病影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險或死亡風(fēng)險也顯著降低，且同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，風(fēng)險比（HR）為0.31（95％置信區(qū)間：0.20，0.46；P<0.0001）。此外，與安慰劑組相比，接受恩扎盧胺治療的患者的總生存期顯著提高，死亡風(fēng)險降低了67％（HR為0.33，[95％置信區(qū)間：0.16，0.67]；P=0.0015）。AsianPREVAIL研究發(fā)現(xiàn)恩扎盧胺的安全性與既往轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者進(jìn)行的臨床研究結(jié)果基本一致。在隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，接受恩扎盧胺治療的患者最常見的不良反應(yīng)（≥10％）為乏力/疲勞、食欲下降、潮紅、關(guān)節(jié)痛、頭暈/眩暈、高血壓、頭痛和體重減輕。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率比安慰劑組高（≥2％）。除包括中國亞人群的AsianPREVAIL數(shù)據(jù)外，該批準(zhǔn)還獲得了2014年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的全球3期PREVAIL試驗(yàn)結(jié)果的支持。

藥理毒理

藥理作用恩扎盧胺是一種雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號通路，可競爭性抑制雄激素與雄激素受體結(jié)合，進(jìn)而抑制雄激素受體核移位以及雄激素受體與DNA的相互作用。恩扎盧胺主要代謝物N-去甲基恩扎盧胺的體外活性與恩扎盧胺相似。恩扎盧胺在體外可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其死亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低腫瘤體積。毒理研究遺傳毒性：恩扎盧胺Ames試/驗(yàn)、小鼠淋巴瘤tk基因突變試驗(yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：恩扎盧胺在動物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見與藥理作用相關(guān)的雄`性生育力損傷作用。在大鼠26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，當(dāng)恩扎盧胺給藥劑量為30mg/kg/天（以AUC計(jì)，相當(dāng)于人體臨床暴露量）時觀察到動物前列腺和精囊萎縮。在犬4周、13周和39周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，當(dāng)恩扎盧胺給藥劑量≥4mg/kg/天（以AUC計(jì)，相當(dāng)于0.3倍人體臨床暴露量）時觀察到動物精子生成減少、前列腺和附睪萎縮。在小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，器官形成期（妊娠第6-15天）經(jīng)口給予恩扎盧胺10或30mg/kg/天，可見發(fā)育毒性。給藥劑量≥10mg/kg/天時可見胚胎-胎仔死亡（著床后丟失和再吸收增加）和肛殖距縮短，給藥劑量為30mg/kg/天時可見腭裂和腭骨缺失。給藥劑量30mg/kg/天可導(dǎo)致母體毒性。小鼠試驗(yàn)中1、10和30mg/kg/天劑量時^的全身暴露量（AUC）分別約為患者暴露量的0.04、0.4和1.1倍。兔在器官形成期（妊娠第6-18天）給予恩扎盧胺，劑量高達(dá)10mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為患者暴露量的0.4倍）未見發(fā)育毒性。 致癌性：雌雄rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給予恩扎盧胺，每日1次，連續(xù)26周，給藥劑量高達(dá)20mg/kg/天，未見腫瘤發(fā)生率增加。給藥劑量為20mg/kg/天時的暴露量與患者接受160mg恩扎盧胺治療時的暴露量相似。

藥代動力學(xué)

恩扎盧胺水溶性較/差。作為乳化劑/表面活性劑的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎盧胺的溶解度。在臨床前試驗(yàn)中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解時，恩`扎盧胺吸收增加。已在前列腺癌患者和健康男性受試者中評價恩扎盧胺的藥代動力學(xué)?；颊邌未慰诜o藥后，恩扎盧胺的平均終末半衰期（t1/2）為5.8天（范圍：2.8-10.2天），1個月左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每日1次連續(xù)口服給藥時，恩扎盧胺蓄積量是單次口服給藥的8.3倍左右。血漿濃度的每日波動幅度較小（峰谷比為1.25）。恩扎盧胺主要通過肝代謝消除，生成的活性代謝物與其原型活性相當(dāng)，并且血循環(huán)中的活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度也與恩扎盧胺基本相同。 吸收 患者體內(nèi)的恩扎盧胺血漿濃度在給藥后1-2小時達(dá)到峰值（Cmax）。根據(jù)人體質(zhì)量平衡試驗(yàn)的結(jié)果，恩扎盧胺的口服吸收率估計(jì)至少^為84.2％。恩扎盧胺不是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp或BCRP的底物。恩扎盧胺及其活性代謝物的平均穩(wěn)態(tài)Cmax值分別為16.6μg/mL[23％變異系數(shù)(CV)]和12.7μg/mL（30％CV）。食物對本品吸收程度無臨床顯著影響。在臨床試驗(yàn)中，本品給藥時未考慮進(jìn)食狀態(tài)。 分布 單次口服給藥后，恩扎盧胺在患者體內(nèi)的平均表觀分布容積（V/F）為110L（29％CV）。恩扎盧胺的分布容積大于全身含水量，提示血管外分布廣泛。嚙齒類動物試驗(yàn)顯示恩扎盧胺及其活性代謝物可穿過血腦屏障。恩扎盧胺與血漿蛋白的結(jié)合率為97-98％，主要與白蛋白結(jié)合?；钚源x物與血漿蛋白的結(jié)合率為95％。在體外，恩扎盧胺與其他高度結(jié)合的藥物（華法林、布洛芬和水楊酸）未發(fā)生蛋白結(jié)合置換。 生物轉(zhuǎn)化 恩扎盧胺被廣泛代謝。人血漿中存在2種主要代謝物：N-去甲基恩扎盧胺（活性）和羧酸衍生物（無活性）。恩扎盧胺主要由CYP2C8代謝，在較小程度上由CYP3A4/5代謝（見[藥物相互作用]項(xiàng)），兩種代謝途徑均產(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物。在體外，N-去甲恩扎盧胺被羧酸酯酶1代謝生成羧酸代謝物，該酶也在恩扎盧胺代謝生成羧酸代謝物過程中起次要作用。在體外，N-去甲恩扎盧胺不被CYP代謝。在臨床使用情況下，恩扎盧胺是CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑、CYP2C9和CYP2C19的中效誘導(dǎo)劑，對CYP2C8無臨床相關(guān)影響（見[藥物相互作用]項(xiàng)）。 消除 恩扎盧胺在患者體內(nèi)的平均表觀清除率（CL/F）范圍為0.520-0.564L/h?？诜?4C-恩扎盧胺后，給藥后77天內(nèi)的放射性回收率為84.6％：尿中為71.0％（主要為無活性代謝物，僅存在極少量恩扎盧胺和活性代謝物），糞便中為13.6％（原型恩扎盧胺占劑量的0.39％）。體外數(shù)據(jù)表明恩扎盧胺不是OATP1B1、OATP1B3或OCT1的底物，N-去甲恩扎盧胺不是P-gp或BCRP的底物。體外數(shù)據(jù)表明恩扎盧胺及其主要代謝物在臨床相關(guān)濃度下對以下轉(zhuǎn)運(yùn)體無抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2或OAT1。 線性 在40-160mg劑量范圍內(nèi)未觀察到劑量反應(yīng)關(guān)系有重大偏離。在1年以上長期治療期間，個體患者體內(nèi)的恩扎盧胺和活性代謝物穩(wěn)態(tài)Cmin值保持恒定，說明在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后藥代動力學(xué)呈時間線性。 腎功能損害 本品尚未在腎功能損害患者中開展臨床研究。已完成的臨床試驗(yàn)排除了血清肌酐>177μmol/L（2mg/dL）的患者。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，無需對肌酐清除率（CrCL）≥30mL/min（根據(jù)Cockcroft-Gault公式估計(jì)）的患者調(diào)整劑量。尚未在重度腎功能損害（CrCL<30mL/min）或終末期腎病患者中評價恩扎盧胺，這些患者應(yīng)慎用本品。間歇性血液透析或持續(xù)門診腹膜透析不太可能顯著清除本品。 肝功能損害 肝功能損害對恩扎盧胺或其活性代謝物無明顯影響。但本品在重度肝功能損害患者中的半衰期是健康受試者的2倍（分別為10.4天和4.7天），可能與本品的組織分布增加有關(guān)。在基線輕度（N=6）、中度（N=8）或重度（N=8）肝功能損害（分別為Child-PughA、B或C級）受試者和22例肝功能正常的匹配對照受試者中，觀察恩扎盧胺的藥代動力學(xué)。單次口服恩扎盧胺160mg后，與健康對照受試者相比，輕度肝功能損害受試者的恩扎盧胺AUC和Cmax分別增加5％和24％，中度肝功能損害受試者分別增加29％和降低11％，重度肝功能損害受試者分別增加5％和降低41％。與健康對照受試者相比，輕度肝功能損害受試者中游離恩扎盧胺與游離活性代謝物的合并AUC和Cmax分別增加14％和19％，中度肝功能損害受試者分別增加14％和降低17％，重度肝功能損害受試者分別增加34％和降低27％。 種族 本品開展的臨床試驗(yàn)中大部分患者為高加索人（>74％）?；谌毡竞椭袊傲邢侔┗颊哐芯康乃幋鷦恿W(xué)數(shù)據(jù)，本品在不同種族間暴露量的差異不具有臨床相關(guān)性。目前尚無足夠數(shù)據(jù)以評價本品在其他種族中的潛在藥代動力學(xué)差異。

貯藏

密封，在25℃以下保存。

包裝

鋁塑包裝，外套復(fù)合膜袋。14粒/板×2板/袋×1袋/盒。

有效期

18個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH10372021

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20213660

生產(chǎn)企業(yè)

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

上市許可持有人

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司