泰畢全110mg*60粒

藥品名稱

通用名稱:達(dá)比加群酯膠囊
英文名稱:Pradaxa 商品名稱:泰畢全

成份

達(dá)比加群酯

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒

適應(yīng)癥

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞 左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％ 伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí) 年齡≥75歲 年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿　⒐谛牟』蚋哐獕?

規(guī)格

110mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）和（2）150mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）

用法用量

口服.應(yīng)用水整粒吞服.餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸癥狀，建議防餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉哩。請勿打開膠囊。 預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NAAF)的卒中和SEE(SPAF) 成人的推薦劑量為每日口服300mg.即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。 治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡: 成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次.應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝制治療后開始， 預(yù)防發(fā)性深靜味血栓形成(DVT)和/或肺栓售(PE)以及相關(guān)死亡 成人的推薦利量為每日口服30mg.即每次1檢150mg的膠囊。每日兩次... 治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或腳檢喜(PE).預(yù)防相關(guān)死亡.預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺社享(PE)及相關(guān)死死亡治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評估 治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定。甚于短暫性風(fēng)險(xiǎn)因素(例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng))應(yīng)進(jìn)行短期治療(至少3個(gè)前，基于永久性風(fēng)險(xiǎn)資素或特發(fā)性DV或PE應(yīng)進(jìn)行長期治療。 1.存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者 下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素:如，年齡≥75歲、中度腎功能損害酐清除率(CrCL)30~50ml/min，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療(參見藥代動(dòng)力學(xué)中的殊人群)，抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血(參見注意事項(xiàng))等。對于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 2.腎功能損害患者 在開始本品治療前，應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者(CrCL<30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療(參見禁忌)。 輕、中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50ml/min），應(yīng)當(dāng)毎年至少進(jìn)行次腎功能評估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應(yīng)當(dāng)對腎功能進(jìn)行評估達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。 3.老年患者 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 在老年人中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。 因?yàn)槟I功能損傷在老年患者(>75歲)中很常見，在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。參見腎功能損害患者的用法用量。 4.與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值<2.0時(shí)，可馬上給予本品治療。 從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療 應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑(VKA）治療； 當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療； 當(dāng)30ml/min＜CrCL＜50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。 5.其他 心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。 遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

禁忌

已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。 重度腎功能損害(CrCl<30ml/min)患者(參見用法用量) 臨床上顯著的活動(dòng)性出血。 有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高岀血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)岀血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等)，肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等)，口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之(參見用法用量)，以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝?參見藥物相互作用)的這些情況下。 有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。 聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆(參見藥物相互作用)。 需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項(xiàng)])。

注意事項(xiàng)

肝功能損害 房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶増高>2ULN（正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn),所以不推薦該人群使用本品。 出血風(fēng)險(xiǎn) 與其他所有抗凝藥物樣,出血風(fēng)險(xiǎn)増高時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生岀血。如果岀現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。 以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)腎功能下降(CrCL30~50ml/min)、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]/[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加(參見[藥物相互作用])。 在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道(大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI）或組胺2(H2)-阻滯劑療的胃食管反流會(huì)増加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次(參見[用法用量])?？煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加參見[藥物相互作用])。 建議在整個(gè)治療期間內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見[藥理毒理]）。 表3周總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素，請同時(shí)[禁忌]中的禁忌癥。 表3可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素 圖片描述 當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用]）時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評估。本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。 本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽性報(bào)告。所以不應(yīng)進(jìn)行INR檢測。稀釋凝血酶時(shí)間(dTT)，蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間(ECT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[藥理毒理])。 表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測指標(biāo)的下限。 表4可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測指標(biāo)的下限 圖片描述 圖片描述 （參見[藥理毒理]） 發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見[禁忌]）。 體重＜50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源（參見[藥物過量]）?？赡軐?dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見[藥物相互作用]）。 急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用 急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷?，可考慮使用溶栓藥物。 與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用 預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 手術(shù)和操作 手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用達(dá)比加群酯患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。 當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用本品治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測。腎功能不全患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長時(shí)間（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）可能有助于測定止血功能是否仍然受損。 手術(shù)前 表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。 表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn) 圖片描述 如需進(jìn)行緊急操作，應(yīng)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)就出血風(fēng)險(xiǎn)與操作的緊迫性進(jìn)行權(quán)衡（心臟復(fù)律請參見用法用量）。 椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺 椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。 外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑達(dá)比加群酯。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。 出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者 有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能不全的患者(CrCL30～50ml/min)，治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。 高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者 這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們在使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 心肌梗死 在III期研究RE-LY（參見臨床試驗(yàn)）中，達(dá)比加群酯110mg每日兩次、達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風(fēng)險(xiǎn)較高（與治療藥物無關(guān)）；各組間無差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。 人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件 采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見禁忌）。在RE-ALIGN試驗(yàn)中對采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜患者使用本品的安全性和有效性進(jìn)行了評價(jià)。采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過3個(gè)月）的患者被隨機(jī)分配到經(jīng)劑量調(diào)整的華法林組或達(dá)比加群酯150、220或300毫克每日兩次組。由于達(dá)比加群酯組比華法林組發(fā)生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而需要干預(yù)的術(shù)后心包滲出），RE-ALIGN試驗(yàn)提前中止。在雙葉式機(jī)械瓣膜植入術(shù)后三天內(nèi)使用達(dá)比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個(gè)月的患者都觀察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見禁忌）。 尚未對有其它瓣膜性心臟?。òù嬖诘纳镄呐K瓣膜）的房顫患者使用達(dá)比加群酯預(yù)防血栓事件進(jìn)行研究，因此在這些患者中不推薦使用本品。 著色劑 本品硬膠囊包含著色劑日落黃(E110)，可能引起過敏反應(yīng)。 對駕駛和操作機(jī)器能力的影響 對駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。 動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。 在接受達(dá)比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。除非確實(shí)必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳 尚無達(dá)比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生殖 尚無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 在動(dòng)物研究中，對雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對雄性動(dòng)物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服給/藥后，達(dá)比加群`酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過酯酶催化水解形成有效^成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。 本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。 吸收 有研究評估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對較慢，血漿濃度一時(shí)間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。 在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。 進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。 與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75％的增加。 因此，在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。 分布 曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的(34～35％)人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60～70L，后者超過了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。 Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長。 代謝和消除 在健康男性的試驗(yàn)中評估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄(85％)。糞便排泄占給藥劑量的。 對雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5倍）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對母體產(chǎn)生毒性的劑量下（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血槳暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。 在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學(xué)研究中，在達(dá)比加群最大劑量達(dá)到200mg/kg時(shí)，也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。 6％?？傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94％。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-0、2-0、3-0和4-0-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10％。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率為與腎小球?yàn)V過率相應(yīng)，約為100ml/min。 特殊人群 腎功能不全： 在一項(xiàng)I期臨床研究中，與不伴有腎功能不全的志愿者相比，在中度腎功能不全(CrCL：30～50ml/min)的志愿者中口服本品后的達(dá)比加群暴露量(AUC)大約可增高2.7倍。 與不伴有腎功能不全者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能不全(CrCL10—30ml/min)的志愿者中，達(dá)比加群暴露量(AUC)可增高約6倍，半衰期大約延長2倍（參見用法用量、禁忌和注意事項(xiàng)）。 表11在健康人和腎功能不全者中的總達(dá)比加群半衰期概況。 圖片描述 達(dá)比加群的透析清除己在7例終末期腎病(ESRD)且無房顫的患者中進(jìn)行了研究。透析速度為700ml/min，時(shí)間為4小時(shí)，血流速度為200ml/min或350-390ml/min，結(jié)果是達(dá)比加群濃度的50％至60％分別被清除。當(dāng)血流速度升高至300ml/min時(shí)，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。 RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半(45.8％)RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能不全的患者(CrCL≥80ml/min)相比，中度腎功能不全的患者（CrCL在30-50ml/min之間）在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。 老年人： Ⅰ期研究中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，AUC較年輕人增加40％至60％，Cmax則增高超過25％。 年齡對達(dá)比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31％，年齡＜65歲者的血藥濃度谷值降低約22％（參見用法用量和注意事項(xiàng)）。 肝功能不全： 與12例對照者相比，12名伴有中度肝功能不全（ChildPughB）患者的達(dá)比加群暴露量無改變（參見注意事項(xiàng)）。 體重： 與體重介于50至100kg者相比，體重＞100kg的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約20％。大多數(shù)受試者(80.8％)體重介于50kg～100kg范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異（參見注意事項(xiàng)）。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。 性別： 在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30ch。不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 種族： 白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 前體藥物達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物，而達(dá)比加群則不是它的底物。因此，己對與P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆和酮康唑）和誘導(dǎo)劑（利福平）的聯(lián)合用藥進(jìn)行過研究（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)本品治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛（P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用）和雙氯芬酸(CYP2C9)。

貯藏

密封，在25℃以下干燥保存

包裝

雙鋁泡罩包裝，每盒10粒（1*10粒/板）每盒30粒（3*10粒）或每盒60粒（6*10粒/板）膠囊

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字J20171035

生產(chǎn)企業(yè)

上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司