艾滿欣60mg*1瓶

藥品名稱

通用名：利司撲蘭口服溶液用散 商品名：中文：艾滿欣；英文：Evrysdi 英文名：RisdiplamPowderforOralSolution
漢語拼音：LisipulanKoufurongyeyongSan

成份

活性成份：利司撲蘭（risdiplam） 化學(xué)名稱：7-（4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基）-2-（2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基） 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H23N7O 分子量：401.46 輔料：甘露醇、異麥芽、草莓香精、酒石酸、苯甲酸鈉、聚乙二醇6000、三氯蔗糖、 抗壞血酸、依地酸二鈉。

性狀

本品為粉末或帶有結(jié)塊的粉末或餅狀粉末。

適應(yīng)癥

利司撲蘭適用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

規(guī)格

每瓶含利司撲蘭60mg。

用法用量

利司撲蘭必須由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士配制后分發(fā)，供口服或胃腸內(nèi)給藥。 確診后應(yīng)盡早開始SMA治療。 每日約在同一時(shí)間使用提供的口服喂藥器給予利司撲蘭一次。 推薦劑量 對(duì)于SMA患者，利司撲蘭的每日一次推薦劑量取決于年齡和體重（參見表1）。 表1給藥方案（按年齡和體重）推薦劑量 年齡和體重推薦的每日劑量 2月齡至<2歲0.20mg/kg ≥2歲（<20kg）0.25mg/kg ≥2歲（≥20kg）5mg 給藥方法 使用提供的可重復(fù)使用的口服喂藥器給予利司撲蘭每日劑量。建議醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士與患者或照護(hù)者在使用第一劑前討論如何準(zhǔn)備每日處方劑量的藥品。 根據(jù)每日處方劑量選擇口服喂藥器 表2根據(jù)利司撲蘭的每日處方劑量選擇口服喂藥器 喂藥器尺寸給藥量喂藥器刻度 6mL1.0-6.0mL0.1mL 12mL6.2-6.6mL0.2mL 計(jì)算劑量時(shí)，需要考慮口服喂藥器的刻度。將給藥量四舍五入至所選口服喂藥器上標(biāo)記的最接近刻度。 將利司撲蘭吸入口服喂藥器后，應(yīng)立即服用。如果在5分鐘內(nèi)未服用，應(yīng)將其丟棄，并重新準(zhǔn)備一劑新藥液。 患者口服利司撲蘭后，應(yīng)喝水以確保藥物已完全吞服。如果患者無法吞咽并留置了鼻胃管或胃造瘺管，則通過鼻胃管或胃造瘺管給予利司撲蘭。給予利司撲蘭后，應(yīng)用水沖洗鼻胃管或胃造瘺管。 有關(guān)藥物配制和給藥的詳細(xì)說明，請(qǐng)參閱使用方法指導(dǎo)和配制方法指導(dǎo)。 使用、操作和處置的特殊說明 利司撲蘭必須在分發(fā)前由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士配制成口服溶液。 將60mg利司撲蘭配制成口服溶液（0.75mg/mL）。 在處理利司撲蘭粉末時(shí)應(yīng)小心，避免吸入干粉末，并避免干粉末和配制溶液直接接觸皮膚或粘膜。配制期間、配制后擦拭瓶/蓋外表面及清潔工作面時(shí)，請(qǐng)戴一次性手套。 如果不慎接觸，請(qǐng)用肥皂和清水徹底清洗；用水沖洗眼睛。 延遲或遺漏用藥 每日約在同一時(shí)間口服一次利司撲蘭。如果漏服利司撲蘭，則應(yīng)在計(jì)劃的給藥時(shí)間后6小時(shí)內(nèi)盡快補(bǔ)服。否則，跳過漏服劑量，并在第二天的計(jì)劃給藥時(shí)間服用下一劑。 如果服用一劑利司撲蘭后未完全吞服或出現(xiàn)嘔吐，不得為了補(bǔ)足劑量再服用本品，應(yīng)等到第二天在正常用藥時(shí)間服用下一劑。 劑量調(diào)整 劑量調(diào)整必須在醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行。尚未研究每日劑量高于5mg的治療方法。無2月齡以下嬰兒的可用數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn) 安全性特征概要 由于各項(xiàng)臨床試驗(yàn)是在不同情況下進(jìn)行，所以無法將某種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，而且臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無法反映臨床實(shí)踐中實(shí)際觀察到的發(fā)生率。 在包括嬰兒型SMA和遲發(fā)型SMA患者的臨床試驗(yàn)中，共有337例患者（52％為女性，72％為高加索人）接受了利司撲蘭治療，最長(zhǎng)暴露時(shí)間為32個(gè)月，其中209例患者的治療超過12個(gè)月。47例患者（14％）的年齡≥18歲，74例患者（22％）為12至<18歲，154例患者（46％）為2至<12歲，62例患者（18％）為2個(gè)月至<2歲。 遲發(fā)型SMA患者中的臨床試驗(yàn) 利司撲蘭用于遲發(fā)型SMA患者的安全性是基于在2型或3型SMA患者（n=180）中開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（SUNFISH研究第2部分）的數(shù)據(jù)。SUNFISH研究第2部分的患者在治療開始時(shí)的年齡范圍為2-25歲。 在SUNFISH研究第2部分中，最常見的不良反應(yīng)（接受利司撲蘭治療的患者中的發(fā)生率至少為10％，且高于安慰劑組）為發(fā)熱、腹瀉和皮疹。表3列出了在SUNFISH研究第2部分中在至少≥5％的接受利司撲蘭治療的患者中發(fā)生，且發(fā)生率較安慰劑組高≥5％的不良反應(yīng)。 表3在SUNFISH研究第2部分中在≥5％的接受利司撲蘭治療的患者中發(fā)生，且發(fā)生率較安慰劑組高≥5％的不良反應(yīng) 嬰兒型SMA患者中的臨床試驗(yàn) 利司撲蘭用于治療嬰兒型SMA患者的安全性是基于在62例患者中開展的一項(xiàng)開放性研究（FIREFISH）的數(shù)據(jù)。在FIREFISH研究的第1部分（n=21）和第2部分（n=41）中，62例患者接受了利司撲蘭治療，治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月（31例患者的治療超過12個(gè)月）。在治療開始時(shí)，該患者群的年齡范圍為2-7個(gè)月（體重范圍為4.1-10.6kg）。 在FIREFISH研究中，接受利司撲蘭治療的嬰兒型SMA患者中最常見報(bào)告的不良反應(yīng)與SUNFISH研究的遲發(fā)型SMA患者中觀察到的相似。此外，還在≥10％的患者中報(bào)告了以下不良反應(yīng)：上呼吸道感染（包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染）、感染性肺炎、便秘和嘔吐。 中國(guó)亞組的安全性SUNFISH研究第2部分共入組16例中國(guó)患者，其中11例患者接受利司撲蘭治療，5例患者接受安慰劑。利司撲蘭治療組發(fā)生以下事件的患者例數(shù)分別為：發(fā)熱1（1）、腹瀉（1）、皮疹2（3）、口腔和阿弗他潰瘍（2），無中國(guó)患者發(fā)生關(guān)節(jié)痛或尿路感染。 FIREFISH研究第2部分中有11例中國(guó)患者接受了利司撲蘭治療。發(fā)生以下事件的患者例數(shù)為：發(fā)熱1（1）、腹瀉（1）、皮疹2（4）、上呼吸道感染3（7）、感染性肺炎（8）、便秘 （3），無中國(guó)患者發(fā)生口腔和阿弗他潰瘍、嘔吐、關(guān)節(jié)痛或尿路感染。 1包括發(fā)熱和高熱。 2包括皮疹、紅斑、斑丘疹、紅斑性皮疹、丘疹樣皮疹、過敏性皮炎和毛囊炎。 3包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染。 免疫原性 不適用 上市后經(jīng)驗(yàn) 不適用

禁忌

本品禁用于已知對(duì)利司撲蘭或其任何輔料過敏的患者。

注意事項(xiàng)

特殊人群用藥 概述 胚胎-胎兒毒性 在動(dòng)物研究中，觀察到胚胎-胎兒毒性。應(yīng)將此風(fēng)險(xiǎn)告知有生育能力的患者，并告知女性患者必須在治療期間及最后一次口服利司撲蘭后至少1個(gè)月（男性患者為4個(gè)月）采取有效避孕措施。 對(duì)男性生育力的潛在影響 由于動(dòng)物研究結(jié)果顯示利司撲蘭對(duì)雄性生育力具有可逆影響，因此男性患者在治療期間及最后一次口服利司撲蘭后4個(gè)月內(nèi)不應(yīng)捐獻(xiàn)精子。 具有生育能力的男性和女性 男性患者 根據(jù)非臨床研究結(jié)果，接受利司撲蘭治療時(shí)，男性的生育力可能會(huì)受到損害。在大鼠和猴的生殖器官中觀察到精子變性和數(shù)量減少。中止用藥后，利司撲蘭對(duì)精子細(xì)胞的影響具有可逆性。開始接受利司撲蘭治療前，應(yīng)與接受利司撲蘭治療的男性患者討論生育力保護(hù)策略。男性患者可以考慮在開始治療前或于治療期停止至少4個(gè)月后保存精子。有生育計(jì)劃的男性患者應(yīng)停止接受利司撲蘭治療至少4個(gè)月，在伴侶受孕后可以重新開始治療。 女性患者 根據(jù)非臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)利司撲蘭對(duì)女性生育力無影響。 腎功能損傷 尚未在腎功能損傷人群中研究利司撲蘭的安全性和有效性。預(yù)計(jì)在腎功能損傷患者中無 需進(jìn)行調(diào)整劑量。 肝功能損傷 在一項(xiàng)專門的臨床研究中，評(píng)價(jià)了輕度或中度肝功能損傷受試者單次給藥5mg利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性。輕度或中度肝功能損傷對(duì)利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。因此，輕度或中度肝功能損傷患者無需劑量調(diào)整。尚未在重度肝功能損傷患者中對(duì)利司撲蘭進(jìn)行研究。 藥物濫用和依賴性 利司撲蘭無濫用和依賴的可能性。 對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響 利司撲蘭對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力無影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠試驗(yàn) 在開始利司撲蘭治療前，應(yīng)確認(rèn)具有生育能力的女性是否懷孕。應(yīng)明確告知孕婦本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 避孕 具有生育能力的男性和女性患者應(yīng)遵守以下避孕要求： 具有生育能力的女性患者應(yīng)在接受利司撲蘭治療期間及最后一次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采取有效避孕措施。 建議有育齡期女性伴侶的男性患者在接受利司撲蘭治療期間及最后一次給藥后至少4個(gè)月采取有效避孕措施。 妊娠期 無孕婦接受利司撲蘭治療的臨床數(shù)據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)中，利司撲蘭對(duì)動(dòng)物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代發(fā)育毒性（見[藥理毒理]）。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，利司撲蘭可穿過胎盤屏障，對(duì)胎兒造成損害。 孕婦不得在懷孕期間接受利司撲蘭治療，除非對(duì)孕婦的獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果孕婦需要使用利司撲蘭進(jìn)行治療，則應(yīng)明確告知其本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 尚未確定在分娩時(shí)接受利司撲蘭治療是否安全。 哺乳期用藥 目前尚不清楚利司撲蘭是否會(huì)分泌到人乳汁中。哺乳期大鼠經(jīng)口給藥后，利司撲蘭可分泌到乳汁中。由于尚不清楚本品對(duì)哺乳期嬰兒是否會(huì)造成傷害，因此必須與患者的主治醫(yī)師共同決定。建議在接受利司撲蘭治療期間不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

尚未確立利司撲蘭在<2月齡的兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

利司撲蘭的臨床研究中不包含≥65歲的患者，無法確定此類患者的療效和安全性是否與年輕患者存在差異。

藥物相互作用

利司撲蘭主要通過黃素單加氧酶1和3（FMO1和3）及CYP1A1、2J2、3A4和3A7代謝。利司撲蘭不是人類多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MDR1）的底物。 其他藥品對(duì)利司撲蘭的影響 聯(lián)合使用200mg伊曲康唑（一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑）每日兩次和口服單劑6mg利司撲蘭，未顯示出對(duì)利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)具有臨床相關(guān)影響（AUC增加11％，Cmax下降9％）。利司撲蘭與CYP3A抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，無需調(diào)整劑量。 預(yù)計(jì)本品不會(huì)通過FMO1和FMO3代謝途徑和其他藥物發(fā)生相互作用。 本品對(duì)其他藥品的影響 在體外，利司撲蘭及其主要循環(huán)代謝物M1不誘導(dǎo)CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或3A4。除CYP3A外，體外試驗(yàn)中利司撲蘭和M1均不抑制（可逆或時(shí)間依賴性抑制）任何一種受試CYP酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6）。 利司撲蘭為CYP3A的弱抑制劑。在健康成人受試者中，利司撲蘭每日一次用藥治療2周后，使咪達(dá)唑侖（一種敏感的CYP3A底物）的暴露略有升高（AUC11％，Cmax16％）。 這種程度的相互作用認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性，因此，無需針對(duì)CYP3A底物進(jìn)行劑量調(diào)整。 根據(jù)基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型分析，預(yù)期對(duì)兒童和2月齡的嬰兒的影響程度相似。 體外研究表明，利司撲蘭及其主要代謝物對(duì)人體MDR1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B1和OATP1B3）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和3（OAT1和3）無明顯抑制。然而，體外數(shù)據(jù)表明，利司撲蘭及其代謝物是人類有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（OCT2）及多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MATE1）和MATE2-K轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑。在治療藥物濃度下，預(yù)計(jì)本品不會(huì)與OCT2底物發(fā)生相互作用。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，利司撲蘭可能會(huì)增加通過MATE1或MATE2-K消除的藥物血漿濃度。與MATE1/2-K底物聯(lián)合給藥的臨床相關(guān)性尚不清楚。

藥物過量

在臨床試驗(yàn)中未發(fā)生利司撲蘭用藥過量。尚無對(duì)利司撲蘭過量的已知解毒劑。 如果用藥過量，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，并進(jìn)行支持治療。

臨床試驗(yàn)

在兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究FIREFISH和SUNFISH中，評(píng)估了利司撲蘭對(duì)嬰兒型SMA患者和遲發(fā)型SMA患者的療效。這些研究的總體結(jié)果支持利司撲蘭在SMA患者中的療效。 嬰兒型SMA 研究BP39056（FIREFISH）是一項(xiàng)開放性的兩部分研究，旨在研究利司撲蘭在有癥狀的1型SMA患者（所有患者均有遺傳學(xué)確認(rèn)的疾病，SMN2基因拷貝數(shù)為2）中的有效性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。FIREFISH的第1部分設(shè)計(jì)為研究的劑量探索部分。 FIREFISH研究的第2部分（確證部分）評(píng)估了根據(jù)第1部分的結(jié)果選擇的治療劑量下利司撲蘭的有效性。第1部分的患者沒有參加研究的第2部分。 在第1部分和第2部分中，關(guān)鍵有效性終點(diǎn)是以利司撲蘭治療12個(gè)月后，根據(jù)貝利嬰幼兒發(fā)育量表第三版（BSID-III）粗大運(yùn)動(dòng)量表的第22項(xiàng)測(cè)量的無支撐獨(dú)坐至少5秒鐘的能力。 FIREFISH第2部分 在FIREFISH第2部分中，入組了41例1型SMA患者。首次出現(xiàn)1型SMA臨床體征和癥狀的中位年齡為1.5個(gè)月（范圍：1.0-3.0個(gè)月），54％為女性，54％為高加索人，34％為亞洲人。入組時(shí)的中位年齡為5.3個(gè)月（范圍：2.2-6.9個(gè)月），開始出現(xiàn)癥狀和首次給藥之間的中位時(shí)間為3.4個(gè)月（范圍：1.0-6.0個(gè)月）。基線時(shí)，費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測(cè)試（CHOP-INTEND）評(píng)分中位數(shù)為22.0分（范圍：8.0-37.0），Hammersmith嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)檢查模塊2（HINE-2）評(píng)分中位數(shù)為1.0（范圍：0.0-5.0）。 主要終點(diǎn)是在治療12個(gè)月后，能夠無支撐獨(dú)坐至少5秒鐘的患者的比例（BSID-III粗大運(yùn)動(dòng)量表第22項(xiàng)）。將接受利司撲蘭治療的患者的有效性終點(diǎn)與自然病史數(shù)據(jù)中未接受治療的嬰兒型SMA患者的類似隊(duì)列（定義為性能標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行了比較，如表4所示。 表4第12個(gè)月的關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)（FIREFISH第2部分） 有效性終點(diǎn) a生存和無事件生存的p值是基于Z檢驗(yàn)；所有其他終點(diǎn)（BSID-III、CHOP-INTEND、HINE-2） 的p值是基于精確二項(xiàng)式檢驗(yàn)。生存比例采用Kaplan-Meier法估算。 b根據(jù)HINE-2，踢腿能力（或最高分）增加≥2分或頭部控制、翻滾、坐、爬行、站立或行走等運(yùn)動(dòng)里程碑增加≥1分，并且運(yùn)動(dòng)里程碑改善的類別多于惡化的類別定義為該分析的緩解者。 c達(dá)到永久通氣（定義為氣管造口術(shù)或需要每天≥16小時(shí)無創(chuàng)通氣或在無急性可逆事件的情況下或急性可逆事件痊愈后連續(xù)>21天氣管插管）這一終點(diǎn)的事件。3例患者在第12個(gè)月之前達(dá)到了永久通氣這一終點(diǎn)。全部3例患者的CHOP-INTEND評(píng)分均較基線增加至少4分。 d包括在第12個(gè)月時(shí)完全經(jīng)口進(jìn)食的患者（總共28例患者）和結(jié)合使用飼管經(jīng)口進(jìn)食的患者（總共6例患者）。 e住院治療包括至少住院兩天的所有住院治療。 在使用利司撲蘭治療12個(gè)月后，29％（12/41）的患者達(dá)到了無支撐獨(dú)坐的標(biāo)準(zhǔn)（BSIDIII，第22項(xiàng)），93％（38/41）的患者存活，85％（35/41）的患者無事件生存（存活并無永久通氣），見圖1。這些結(jié)果表明與未接受治療的嬰兒型SMA的自然病史相比具有臨床意義的差異。未接受治療的嬰兒型SMA患者永遠(yuǎn)都不能在無支撐的情況下獨(dú)坐，并且預(yù)計(jì)只有25％的患者在14月齡之后可以在無永久通氣的情況下存活。 圖1無事件生存率的Kaplan-Meier曲線（FIREFISH第1部分和第2部分） 大多數(shù)患者達(dá)到了HINE-2運(yùn)動(dòng)里程碑類別的緩解，包括一定程度的頭部控制（76％，31/41）、坐（61％，25/41）、翻滾（56％，23/41）和站立（22％，9/41）。通過CHOPINTEND總分測(cè)量的運(yùn)動(dòng)功能也觀察到了改善，見圖2。 圖2CHOP-INTEND總分相比基線的平均變化（FIREFISH第2部分） 中國(guó)亞組 在FIREFISH研究第2部分共入組的11例中國(guó)亞組患者中，癥狀發(fā)作的中位年齡為1.5月齡（范圍：1.0-3.0月齡），且中位病程（自癥狀發(fā)作至首次治療的時(shí)間）為3.0個(gè)月（范圍：1.6-5.0個(gè)月），CHOP-INTEND（26.0）和HINE-2（1.0）的中位基線評(píng)分與全球人群一致。 中國(guó)亞組的結(jié)果表明接受利司撲蘭治療的患者具有顯著臨床意義的運(yùn)動(dòng)里程碑的實(shí)現(xiàn)。 第12個(gè)月時(shí)，36.4％（4/11）的患者達(dá)到了無支撐獨(dú)坐的標(biāo)準(zhǔn)（BSID-III，第22項(xiàng)），63.6％ （7/11）的患者CHOP-INTEND總評(píng)分達(dá)到40分或以上，81.8％（9/11）的患者實(shí)現(xiàn)CHOPINTEND 評(píng)分相對(duì)于基線增加至少4分，81.8％（9/11）的患者根據(jù)HINE-2評(píng)估為運(yùn)動(dòng)里程碑應(yīng)答者。大多數(shù)患者達(dá)到了HINE-2運(yùn)動(dòng)里程碑類別的緩解，包括一定程度的頭部控制（72.7％，8/11）、坐（72.7％，8/11）、翻滾（81.8％，9/11）和站立（45.5％，5/11）。 81.8％（9/11）的患者存活且無需永久通氣，81.8％（9/11）的患者能夠經(jīng)口喂養(yǎng)。根據(jù)父母訪談和臨床評(píng)價(jià)確定81.8％（9/11）的患者能夠吞咽。 FIREFISH第1部分 FIREFISH第1部分的結(jié)果也支持利司撲蘭在1型SMA患者中的有效性。對(duì)于第1部分的21例患者，基線特征與有癥狀的1型SMA患者一致。入組時(shí)的中位年齡為6.7個(gè)月（范圍：3.3-6.9個(gè)月），開始出現(xiàn)癥狀和首次給藥之間的中位時(shí)間為4.0個(gè)月（范圍：2.0-5.8個(gè)月）。在治療的前12個(gè)月中，共有17例患者接受了治療劑量（選擇用于第2部分的劑量）。在治療12個(gè)月后，41％（7/17）的患者能夠獨(dú)坐至少5秒鐘（BSID-III，第22項(xiàng)）。在治療18個(gè)月后，88％（15/17）的患者無事件生存（存活并無永久通氣），見圖1。這些存活和運(yùn)動(dòng)里程碑發(fā)育的結(jié)果與FIREFISH第2部分一致。 遲發(fā)型SMA 研究BP39055（SUNFISH）是一項(xiàng)分為兩部分的多中心臨床試驗(yàn)，旨在研究利司撲蘭在2-25歲SMA2型或3型患者中的有效性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。第1部分為劑量探索期，第2部分為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的確證期。第1部分的患者沒有參加研究的第2部分。 主要終點(diǎn)為第12個(gè)月時(shí)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表32項(xiàng)（MFM32）評(píng)分相對(duì)于基線的變化。 MFM32量表可評(píng)估各種SMA患者的一系列運(yùn)動(dòng)功能。MFM32量表總分采用占最高分的百分化分?jǐn)?shù)（范圍為0-100）表示，評(píng)分越高表示運(yùn)動(dòng)功能越強(qiáng)。MFM32量表評(píng)估與重要的日常功能相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能。運(yùn)動(dòng)功能的微小變化會(huì)導(dǎo)致日常功能的有意義的增加或喪失。 SUNFISH第2部分 研究的第2部分是納入180例2型（71％）或3型（29％）不能行走的SMA患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的部分?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受治療劑量的利司撲蘭（參見用法用量）或安慰劑治療。隨機(jī)分配按年齡組（2至5歲，6至11歲，12至17歲，18至25歲）進(jìn)行分層。 治療開始時(shí)患者的中位年齡為9.0歲（范圍：2-25歲），SMA癥狀初次發(fā)作至首次治療的中位時(shí)間為102.6個(gè)月（1-275個(gè)月）。在納入試驗(yàn)的180例患者中，51％為女性，67％為高加索人，以及19％為亞洲人。在基線時(shí)，67％的患者有脊柱側(cè)凸（其中32％患有嚴(yán)重脊柱側(cè)凸）?；颊叩钠骄€MFM32評(píng)分為46.1，修訂版上肢功能模塊（RULM）評(píng)分為20.1。 除了脊柱側(cè)凸患者的不平衡之外（利司撲蘭組中63.3％的患者和安慰劑對(duì)照組中73.3％的患者），利司撲蘭組和安慰劑組之間的總體基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征良好平衡。 SUNFISH第2部分的主要分析，即第12個(gè)月的MFM32總分與基線相比的變化顯示，利司撲蘭組和接受安慰劑治療的患者之間存在具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。主要分析和關(guān)鍵次要終點(diǎn)的結(jié)果參見表5和圖3-4。 與安慰劑組相比，接受利司撲蘭治療的患者在治療12個(gè)月后通過MFM32評(píng)估的運(yùn)動(dòng)功能顯示顯著改善（平均差1.55分；p=0.0156）。與安慰劑對(duì)照組相比，利司撲蘭治療組2-5歲患者的MFM32評(píng)分改善最大（≥3分增加，78.1％vs52.9％）。利司撲蘭治療組≥18歲的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（MFM32總分相對(duì)基線變化≥0分：57.1％vs37.5％）。與安慰劑對(duì)照組相比，利司撲蘭治療組2型和3型SMA患者中觀察到MFM32評(píng)分相對(duì)基線的改善具有一致性（分別為1.54分[95％CI：0.06，3.02]；1.49分[95％CI：-0.94，3.93]）。 該研究還達(dá)到由RULM量表評(píng)估的次要獨(dú)立運(yùn)動(dòng)功能終點(diǎn)。RULM評(píng)分顯示，與基線相比，治療12個(gè)月后觀察到運(yùn)動(dòng)功能的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。利司撲蘭治療組的2-5歲患者的RULM評(píng)分表現(xiàn)出最大的改善（3.41分[95％CI：1.55，5.26]），并且在≥18歲的患者中也觀察到改善（1.74分[95％CI：-1.06，4.53]）。 圖3在SUNFISH第2部分中12個(gè)月的MFM32總評(píng)分相對(duì)基線的平均變化1 圖4在SUNFISH第2部分中12個(gè)月的RULM總評(píng)分相對(duì)基線的平均變化1 中國(guó)亞組 SUNFISH研究第2部分共入組16例中國(guó)患者，其中11例患者被隨機(jī)分配到利司撲蘭治療組，5例患者被隨機(jī)分配到安慰劑組。接受利司撲蘭治療的患者，第12個(gè)月時(shí)MFM32總評(píng)分和RULM總評(píng)分相對(duì)于基線的平均變化達(dá)到了運(yùn)動(dòng)功能的改善。 中國(guó)患者的基線中位年齡為5.0歲（范圍：3-16歲），從初始SMA癥狀起始到首次治療的中位時(shí)間為55.6個(gè)月。 第12個(gè)月時(shí)，中國(guó)利司撲蘭組的MFM32總評(píng)分相對(duì)于基線的變化平均值（SD）為2.4（3.7），MFM32總評(píng)分相對(duì)基線變化≥3分的患者比例為54.5％，RULM總評(píng)分相對(duì)于基線的平均（SD）變化為2.0（3.0）。 第12個(gè)月時(shí)，中國(guó)安慰劑組的MFM32總評(píng)分和RULM總評(píng)分相對(duì)基線的變化平均值（SD）分別為5.0（3.1）和2.2（2.3），MFM32總評(píng)分相對(duì)基線變化≥3分的患者比例為80.0％。由于中國(guó)安慰劑組患者數(shù)量較?。╪=5），且安慰劑組患者基線有良好的預(yù)后因素（總體而言，相比于利司撲蘭治療組，安慰劑組患者平均年齡較小、入組前疾病病程較短、疾病嚴(yán)重程度較輕），應(yīng)謹(jǐn)慎解讀中國(guó)安慰劑組的結(jié)果。 SUNFISH第1部分 SUNFISH第1部分（劑量探索部分）的結(jié)果也支持利司撲蘭在遲發(fā)型SMA患者中的有效性。在第1部分中，入組了51例年齡在2至25歲之間的2型和3型SMA患者（包括7例能行走的患者）。在以治療劑量（選擇用于第2部分的劑量）治療1年后，根據(jù)MFM32測(cè)量的運(yùn)動(dòng)功能有臨床意義的改善，相對(duì)于基線的平均變化為2.7分[95％CI：1.5，3.8]。MFM32的改善在長(zhǎng)達(dá)2年的利司撲蘭治療期間得以維持（平均變化為2.7分[95％CI：1.2，4.2]）。 在一項(xiàng)探索性分析中，比較了SUNFISH第1部分和自然病史隊(duì)列（基于關(guān)鍵預(yù)后因素加權(quán)）通過MFM評(píng)估的運(yùn)動(dòng)功能。與自然病史隊(duì)列相比，接受利司撲蘭治療的患者在治療1年后和2年后MFM總分相對(duì)于基線的變化均更大一些（1年后：差異為2.7分，p<0.0001；2年后：差異為4.0分，p<0.0001）。自然病史隊(duì)列的運(yùn)動(dòng)功能下降，這與SMA自然進(jìn)展的預(yù)期相符合（1年后：平均變化為-0.6；2年后：平均變化為-2.0）。

藥理毒理

藥理作用 利司撲蘭是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因2（SMN2）的剪接修飾劑，用于治療因染色體5q突變導(dǎo)致SMN蛋白缺乏而引起的SMA。體外試驗(yàn)和體內(nèi)SMA轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型試驗(yàn)顯示，利司撲蘭可促進(jìn)外顯子7包含進(jìn)SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄本中，從而增加腦內(nèi)全長(zhǎng)SMN蛋白的生成量。 體外和體內(nèi)研究資料顯示，利司撲蘭可引起其他基因的選擇性剪接，包括FOXM1和MADD。FOXM1和MADD被認(rèn)為分別參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡，并被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)物試驗(yàn)中產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能原因。 毒理研究 遺傳毒性 利司撲蘭Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。在大鼠體內(nèi)骨髓微核和彗星組合試驗(yàn)中，利司撲蘭具有致染色體斷裂性（表現(xiàn)為使骨髓微核增加），但彗星試驗(yàn)結(jié)果為陰性。在成年和幼齡大鼠毒性試驗(yàn)中，也觀察到了骨髓微核的明顯增加。 生殖毒性 大鼠連續(xù)4周經(jīng)口給予利司撲蘭1、3、9mg/kg/天，或連續(xù)26周經(jīng)口給予利司撲蘭1、3、7.5mg/kg/天，在中和/或高劑量下可見睪丸（精母細(xì)胞變性、生精小管變性/萎縮）和附睪（小管上皮變性/壞死）的組織病理學(xué)變化。在26周試驗(yàn)中，高劑量下睪丸病變持續(xù)至恢復(fù)期8周（對(duì)于大鼠，這大約相當(dāng)于一個(gè)生精周期）結(jié)束時(shí)。成年雄性大鼠生殖系統(tǒng)的未見不良影響劑量（1mg/kg/天）下的血漿藥物暴露量（AUC）與人在人最大推薦劑量（MRHD）5mg/天下的暴露量相似。 未能在猴中充分評(píng)估利司撲蘭對(duì)睪丸的不良影響，因?yàn)樵囼?yàn)中的大多數(shù)猴未性成熟。但是，猴連續(xù)2周經(jīng)口給予利司撲蘭2、4、6mg/kg/天，在高劑量下可見睪丸的組織病理學(xué)變化（多核細(xì)胞增多，生殖細(xì)胞變性）。猴的未見睪丸毒性劑量下的血漿暴露量約為人在MRHD下暴露量的3倍。 離乳后幼齡大鼠經(jīng)口給予利司撲蘭可導(dǎo)致雄性生殖毒性（睪丸生精細(xì)胞上皮變性/壞死，附睪少精/無精，精子參數(shù)異常），未見生育力損害。離乳后雄性幼齡大鼠生殖的未見不良影響劑量下的血漿暴露量約為人在MRHD下暴露量的4倍。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予利司撲蘭1、3、7.5mg/kg，高劑量可導(dǎo)致胎仔體重降低和胎仔結(jié)構(gòu)變異發(fā)生率增加，未見母體毒性。胚胎-胎仔發(fā)育的未見不良影響劑量（3mg/kg/天）下的母體血漿暴露量約為人在MRHD下暴露量的2倍。 妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予利司撲蘭1、4、12mg/kg，高劑量可導(dǎo)致胚胎-胎仔死亡、胎仔畸形（腦積水）和結(jié)構(gòu)變異，同時(shí)伴有母體毒性。對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的未見不良影響劑量（4mg/kg/天）下的母體血漿暴露量約為人在MRHD下暴露量的4倍。 大鼠于整個(gè)妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予利司撲蘭0.75、1.5、3mg/kg/天，在高劑量下可見母鼠妊娠期延長(zhǎng)，雌性子代性成熟（陰道張開）延遲，生殖功能受損（黃體數(shù)、著床位點(diǎn)和活胎數(shù)減少）。大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的未見不良影響劑量（1.5mg/kg/天）下的母體血漿暴露與人在MRHD下的暴露量相似。 哺乳期大鼠經(jīng)口給予利司撲蘭后，利司撲蘭可經(jīng)乳汁排泄。 致癌性 尚未充分評(píng)估利司撲蘭的潛在致癌性。rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予利司撲蘭劑量達(dá)9mg/kg/天，未見致癌性。 幼齡動(dòng)物毒性 幼齡大鼠從出生后第4天至第31天經(jīng)口給予利司撲蘭0.75、1.5、2.5mg/天，中、高劑量下雄鼠生長(zhǎng)減緩（體重、脛骨長(zhǎng)度）和性成熟延遲，停藥后對(duì)骨骼和體重的影響仍持續(xù)存在。高劑量下觀察到玻璃體前部出現(xiàn)液泡的眼科變化。停藥后在所有劑量下均觀察到B淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降。中、高劑量下睪丸和附睪重量降低，與睪丸生精上皮變性有關(guān)；停藥后該組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是可逆的，但器官重量變化仍持續(xù)存在。高劑量下觀察到雌性生殖性能損害（交配指數(shù)、生育力指數(shù)和受孕率下降）。未確定離乳前大鼠發(fā)育的未見不良影響劑量。 試驗(yàn)中最低劑量（0.75mg/kg/天）下的血漿暴露量低于人在MRHD時(shí)的暴露量。 幼齡大鼠從出生后第22天至第112天經(jīng)口給予利司撲蘭1、3、7.5mg/天，高劑量導(dǎo)致骨髓中微核明顯增加，雄性生殖器官的組織病理學(xué)變化（生精小管上皮變性/壞死，附睪少精/無精，精索肉芽腫），以及對(duì)精子參數(shù)的不良影響（精子濃度和活力下降，精子形態(tài)異常增加）。在中、高劑量下，觀察到T淋巴細(xì)胞（總數(shù)、輔助T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞）增加。在停止給藥后，對(duì)生殖和免疫的影響仍持續(xù)存在。離乳后幼齡大鼠的未見不良影響劑量（1mg/kg/天）下的血漿暴露量低于人在MRHD下的暴露量。 其他 視網(wǎng)膜毒性 在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到了利司撲蘭誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜功能和結(jié)構(gòu)異常。在猴39周毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予利司撲蘭1.5、3、7.5、5mg/kg/天（其中高劑量在給藥4周后進(jìn)行劑量下調(diào)），中、高劑量組所有動(dòng)物在最早檢查時(shí)間點(diǎn)（第20周）時(shí)均出現(xiàn)了視網(wǎng)膜電圖（ERG）的功能異常。這些發(fā)現(xiàn)與第一次檢查時(shí)間點(diǎn)（第22周）時(shí)通過光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢測(cè)到的視網(wǎng)膜變性相關(guān)。視網(wǎng)膜變性以及外周光感受器丟失是不可逆的。視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)的未見影響劑量（1.5mg/kg/天）下的血漿暴露量與人在MRHD下的暴露量相似。 對(duì)上皮組織的影響 大鼠和猴經(jīng)口給予利司撲蘭，可導(dǎo)致胃腸道上皮（細(xì)胞凋亡/單個(gè)細(xì)胞壞死）、固有層（空泡形成）、外分泌胰腺（單個(gè)細(xì)胞壞死）、皮膚、舌以及喉（角化不全/增生/變性）的組織病理學(xué)改變，并伴有炎癥。對(duì)皮膚和胃腸道上皮的影響是可逆的。在大鼠和猴中，對(duì)上皮組織影響的未見影響劑量下的血漿暴露量與人在MRHD下的暴露量相似。

藥代動(dòng)力學(xué)

已在健康成人受試者和SMA患者中表征了利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 口服利司撲蘭后，在0.6-18mg（健康成人受試者的單次給藥劑量遞增研究）以及0.02-0.25mg/kg每日一次（SMA患者的多次給藥劑量遞增研究）劑量范圍內(nèi)，利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)大致呈線性。健康受試者每日一次口服利司撲蘭后，觀察到血漿濃度峰值（Cmax）和血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-24h）有大約3倍的蓄積。在每日一次、連續(xù)給藥7-14天后，利司撲蘭的暴露達(dá)到穩(wěn)態(tài)。采用具有三轉(zhuǎn)運(yùn)室吸收、兩室處置和一級(jí)消除的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型可對(duì)利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行最佳描述。研究發(fā)現(xiàn)體重和年齡對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)具有顯著影響。 嬰兒型SMA患者（入組時(shí)2-7月齡）每日一次使用治療劑量0.2mg/kg的估計(jì)暴露量（平均AUC0-24h）為1930ng.h/mL。在SUNFISH研究第2部分中，遲發(fā)型SMA患者（入組 時(shí)2-25歲）使用治療劑量（體重<20kg的患者0.25mg/kg每日一次；體重≥20kg的患者5mg每日一次）的估計(jì)暴露量為2070ng.h/mL。FIREFISH研究中0.2mg/kg劑量下觀察的藥物峰濃度（平均Cmax）為194ng/mL，SUNFISH第2部分研究中觀察到的藥物峰濃度（平均Cmax）為120ng/mL。 吸收 利司撲蘭在禁食狀態(tài)下口服后迅速吸收，血漿達(dá)峰時(shí)間tmax為1-4小時(shí)。食物（高脂/高熱量早餐）對(duì)利司撲蘭的暴露無相關(guān)影響。 分布 群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)值為表觀中央分布容積98L，外周分布容積93L，隔室間清除率0.68L/h。 利司撲蘭主要結(jié)合血清白蛋白，不結(jié)合任何α-1酸性糖蛋白，游離藥物比例為11％。 代謝 利司撲蘭主要通過黃素單加氧酶1和3（FMO1和FMO3）及CYP1A1、2J2、3A4和3A7代謝。 血漿中發(fā)現(xiàn)的主要成分為原形藥，占循環(huán)中藥物相關(guān)物質(zhì)的83％。無藥理活性的代謝物M1為主要循環(huán)代謝物。 消除 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析估計(jì)，利司撲蘭的表觀清除率（CL/F）為2.6L/h。 在SMA患者中，利司撲蘭的終末消除半衰期約為50小時(shí)。 大約53％的給藥劑量（14％為利司撲蘭原形藥）經(jīng)糞便排出，28％的給藥劑量經(jīng)尿液（8％為利司撲蘭原形藥）排出。 特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué) 腎功能損傷 尚未在腎功能損傷患者中研究利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)。 肝功能損傷 輕度和中度肝功能損傷對(duì)利司撲蘭的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。在給予5mg利司撲蘭后，輕度肝功能損傷受試者（n=8）與匹配的健康對(duì)照（n=10）相比，Cmax和AUC的平均比值分別為0.95和0.80；中度肝功能損傷受試者（n=8）與匹配的健康對(duì)照（n=10）相比，Cmax和AUC的平均比值分別為1.20和1.08。尚未研究重度肝功能損傷患者中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。 兒童人群 在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，體重和年齡為兩個(gè)顯著的協(xié)變量。因此，可根據(jù)年齡（2歲以下和2歲以上）和體重（20kg以下）調(diào)整劑量，以在整個(gè)年齡和體重范圍內(nèi)獲得相似的暴露量。在2月齡以下的患者中無可用數(shù)據(jù)。 老年人群 尚未開展利司撲蘭在60歲以上SMA患者中的專門的藥代動(dòng)力學(xué)研究。JEWELFISH研究納入了年齡在60歲以下的SMA患者。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中納入了69歲以下的無SMA受試者，其結(jié)果表明69歲以下患者無需劑量調(diào)整。 種族 利司撲蘭在日本人和高加索人中的藥代動(dòng)力學(xué)無差異。

貯藏

25℃以下保存。 配制后溶液在原裝玻璃瓶中直立放置于冰箱（2-8℃）避光保存，勿冷凍。 不相容性 未觀察到本品與推薦的口服喂藥器之間出現(xiàn)不相容現(xiàn)象。 處置未使用/過期的藥物 必須盡量減少藥物排入環(huán)境。不得通過廢水和家庭垃圾處置本品。 未使用/過期藥物的處置過程應(yīng)遵循相關(guān)要求。

包裝

琥珀色玻璃瓶裝，1瓶/盒（內(nèi)含1個(gè)壓入式瓶適配器，2個(gè)6mL口服喂藥器，2個(gè)12mL口服喂藥器）。

有效期

24個(gè)月。配制后溶液有效期64天。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20210057

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210045

上市許可持有人

名稱：F.Hoffmann-LaRocheLtd. 注冊(cè)地址：Grenzacherstrasse124,CH-4070Basel,Switzerland

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：F.Hoffmann-LaRocheAG 生產(chǎn)地址：Grenzacherstrasse124,4070Basel,Switzerland

包裝廠名稱

名稱：F.Hoffmann-LaRocheAG 包裝廠地址：Wurmisweg,4303Kaiseraugst,Switzerland

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

國(guó)內(nèi)聯(lián)系：上海羅氏制藥有限公司 地址：上海市龍東大道1100號(hào) 電話號(hào)碼：021-28922888 傳真號(hào)碼：021-50801800 咨詢電話：800-820-8780（固話）或400-820-8780（手機(jī)）（人工接聽時(shí)間工作 日周一至周五9:00-17:00）

配制方法指導(dǎo)

（僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士使用） 每盒艾滿欣含有（參見圖A）： ?1個(gè)瓶蓋 ?1裝有利司撲蘭的藥瓶 ?2個(gè)12mL口服喂藥器（小袋包裝） ?2個(gè)6mL口服喂藥器（小袋包裝） ?1個(gè)壓入式瓶適配器 ?1份藥品說明書（未顯示） ?1份配制方法指導(dǎo)（未顯示） ?1份使用方法指導(dǎo)（未顯示） 關(guān)于利司撲蘭的重要信息 ·避免吸入利司撲蘭粉末。 ·佩戴手套。 ·請(qǐng)勿使用過期粉末。藥瓶標(biāo)簽上印有粉末的有效期。 ·如果配制后溶液的有效期超過原粉末的有效期，請(qǐng)勿分發(fā)配制后溶液。 ·避免藥液接觸皮膚。如果藥液沾到皮膚上，請(qǐng)用肥皂和清水沖洗接觸部位。 ·如果供應(yīng)品破損或缺失，請(qǐng)勿使用本品。 ·使用純化水或注射用水（WFI）配制本品。 ·除了包裝盒內(nèi)提供的口服喂藥器，請(qǐng)勿使用其他口服喂藥器。 本品貯藏方法 ·粉末（未配制的藥品）裝于包裝盒內(nèi)，25°C以下保存。 ·溶液（配制后溶液）在冰箱中置于2-8°C條件下貯藏。 ·將配制后溶液貯藏在原藥瓶中，始終保持藥瓶直立放置，并蓋緊瓶蓋。 配制 第1步 輕擊藥瓶底部，使粉末變松散（參見圖B）。 第2步 向下按住瓶蓋，然后向左（逆時(shí)針方向）擰瓶蓋（參見圖C）。請(qǐng)勿扔掉瓶蓋。 第3步 慢慢地向藥瓶?jī)?nèi)倒入79mL純化水或注 射用水（WFI）（參見圖D）。 第4步 將藥瓶放在桌子上，單手握住藥瓶。另一只手將壓入式瓶適配器插入瓶口中，然后向下按適配器。確保完全按下適配器，直到適配器緊貼瓶口邊緣（參見圖E）。 第5步 重新蓋上瓶蓋。向右轉(zhuǎn)動(dòng)瓶蓋（順時(shí)針方向），以蓋緊藥瓶。確保瓶蓋完全擰緊，然后充分搖晃瓶身15秒（參見圖F）。等待10分鐘。溶液應(yīng)澄清。 然后，再次充分搖晃瓶身15秒。 第6步 溶液的有效期為配制后64天（注意：配制當(dāng)天為第0天。例如：如果在4月1日配制的溶液，有效期應(yīng)為6月4日）。在藥瓶標(biāo)簽上寫上溶液的有效期（參見圖G）。 然后，將藥瓶與喂藥器（裝于小袋內(nèi)）、藥品說明書和使用方法指導(dǎo)一起放入原包裝盒內(nèi)。將包裝盒直立貯藏在冰箱中。

使用方法指導(dǎo)

在開始使用利司撲蘭前，請(qǐng)閱讀并理解本使用方法指導(dǎo)中有關(guān)如何準(zhǔn)備利司撲蘭以及如何使 用口服喂藥器、胃造瘺管（G-管）或鼻胃管（NG-管）進(jìn)行利司撲蘭給藥的信息。 如對(duì)利司撲蘭的使用信息有任何疑問，請(qǐng)聯(lián)系您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。 您收到的利司撲蘭應(yīng)當(dāng)為瓶裝液體形式。如果瓶?jī)?nèi)是粉末狀藥品，請(qǐng)勿使用，并且聯(lián)系您的 醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。 關(guān)于利司撲蘭的重要信息 ·要求您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士向您展示如何正確使用喂藥器以及如何量取您每日的處方 劑量。 ·始終使用包裝內(nèi)配套提供的可重復(fù)使用的口服喂藥器來量取您每日的處方劑量?？诜?喂藥器可保護(hù)藥物免受光照。 ·每種型號(hào)提供兩個(gè)口服喂藥器，以防丟失或損壞。如果兩個(gè)口服喂藥器均丟失或損 壞，請(qǐng)聯(lián)系您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。他們會(huì)告訴您如何繼續(xù)服藥。 ·有關(guān)如何正確使用口服喂藥器，請(qǐng)您參見“如何正確使用口服喂藥器來抽取利司撲蘭 的每日處方劑量”。如果您對(duì)如何選擇正確的口服喂藥器有疑問，請(qǐng)咨詢您的醫(yī)療衛(wèi) 生專業(yè)人士。 ·如果瓶適配器未插入藥瓶?jī)?nèi)，請(qǐng)勿使用本品并請(qǐng)聯(lián)系您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。 ·超過藥瓶標(biāo)簽上所示的有效期后，請(qǐng)勿使用本品。如果藥瓶標(biāo)簽上未含有效期信息， 請(qǐng)咨詢您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。 ·請(qǐng)勿將本品混入食物或液體中（例如牛奶或者配方奶）。 ·如果藥瓶或口服喂藥器損壞，請(qǐng)勿使用本品。 ·避免本品沾到皮膚上。如果沾到皮膚上，請(qǐng)用肥皂和清水沖洗接觸部位。 ·如有利司撲蘭溢灑出來，請(qǐng)用干紙巾擦干藥液溢灑處，然后用肥皂和清水清潔。紙巾 扔在垃圾箱中，并且用肥皂和清水沖洗雙手。 ·如果瓶?jī)?nèi)利司撲蘭余量不足，達(dá)不到您的處方劑量，請(qǐng)依照相關(guān)要求丟棄含剩余利司 撲蘭的藥瓶以及使用過的口服喂藥器。使用一瓶新的利司撲蘭量取您所需的每日處方 劑量。請(qǐng)勿將新藥瓶與您正在使用的藥瓶中的利司撲蘭進(jìn)行混合。 23/30 每盒利司撲蘭含有（參見圖A） ?1個(gè)裝有利司撲蘭的藥瓶，配有瓶適配器和瓶蓋 ?2個(gè)6mL口服喂藥器（小袋包裝） ?2個(gè)12mL口服喂藥器（小袋包裝） ?1份使用方法指導(dǎo)（未顯示） ?1份藥品說明書（未顯示） 本品貯藏方法 請(qǐng)參見藥品說明書的[貯藏]以獲取更多信息。 A)準(zhǔn)備并抽取您所需的每日劑量 如何正確使用口服喂藥器來抽取利司撲蘭的每日處方劑量 ·如果利司撲蘭的每日處方劑量在1-6mL之間，請(qǐng)使用6mL口服喂藥器（灰色標(biāo)簽）。向您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士咨詢有關(guān)將您或您孩子的每日劑量四舍五入到最接近的0.1mL。 ·如果利司撲蘭的每日處方劑量≥6.2mL，請(qǐng)使用12mL口服喂藥器（棕色標(biāo)簽）。向您的醫(yī)生或者藥劑師咨詢有關(guān)將您或您孩子的每日劑量四舍五入到最接近的0.2mL。 如何準(zhǔn)備利司撲蘭的每日處方劑量步驟A1 向下按住瓶蓋，然后向左（逆時(shí)針方向）擰瓶蓋，取下瓶蓋（參見B）。請(qǐng)勿扔掉瓶蓋。 步驟A2 向下推動(dòng)口服喂藥器的柱塞，一直推到底直至排出口服喂藥器中的空氣（參見圖C）。 步驟A3 藥瓶保持直立狀態(tài)，將喂藥器的頭端插入瓶適配器中（參見圖D）。 步驟A4 慢慢倒置藥瓶，并且使喂藥器頭端緊緊插在瓶適配器中（參見圖E）。 步驟A5 慢慢拉回柱塞，抽取每日處方劑量的利司撲蘭。 黑色柱塞擋塊頂部必須與口服喂藥器上 每日處方劑量相對(duì)應(yīng)的mL刻度齊平（參見圖F）。在抽取正確劑量后，握住柱塞桿，使得柱塞保持在適當(dāng)位置，以防柱塞移動(dòng)。 步驟A6 繼續(xù)握住柱塞桿，使得柱塞保持在適當(dāng)位置，以防柱塞移動(dòng)。使口服喂藥器保持在瓶適配器中，并且將藥瓶翻轉(zhuǎn)到直立位置。將藥瓶放到一個(gè)平面上。沿垂直方向輕輕上拉口服喂藥器，從瓶適配器中拔出口服喂藥器（參見圖G）。 步驟A7 握住口服喂藥器，喂藥器頭端朝上。檢查口服喂藥器內(nèi)的藥液。如果口服喂藥器內(nèi)有大氣泡（參見圖H）或如果您抽取的利司撲蘭每日劑量不正確，將喂藥器的頭端緊緊插入瓶適配器中。一直向下推動(dòng)柱塞，使得藥液流回瓶?jī)?nèi)，然后重復(fù)第A4步至第A7步。使用口服喂藥器抽取藥液后，請(qǐng)立即服用。 如果未在5分鐘內(nèi)服藥，丟棄口服喂藥器中的藥液，然后準(zhǔn)備一劑新的藥液。 步驟A8 重新蓋上瓶蓋。向右轉(zhuǎn)動(dòng)瓶蓋（順時(shí)針方向），以擰緊藥瓶（參見圖I）。請(qǐng)勿從瓶中拔出瓶適配器。 如果您正在口服每日處方劑量的利司撲蘭，請(qǐng)遵照“B）如何口服每日處方劑量的利司撲蘭”中的說明。 如果您正在通過胃造瘺管給予每日處方劑量的利司撲蘭，請(qǐng)遵照“C）如何通過胃造瘺管給予每日處方劑量的利司撲蘭”中的說明。 如果您正在通過鼻胃管給予每日處方劑量的利司撲蘭，請(qǐng)遵照“D）如何通過鼻胃管給予每日處方劑量的利司撲蘭”中的說明。 B)如何口服每日處方劑量的利司撲蘭口服每日處方劑量的利司撲蘭時(shí)，請(qǐng)坐直。步驟B1 將口服喂藥器放入嘴內(nèi)，喂藥器的頭端朝著任一側(cè)臉頰。慢慢地向下推動(dòng)柱塞，一直推到底，以給予全劑量的利司撲蘭（參見圖J）。將利司撲蘭注入喉部或給藥速度太快可能會(huì)導(dǎo)致窒息。 步驟B2 檢查并確?？诜顾幤鲀?nèi)無藥液殘留（參見圖K）。 步驟B3 在給予處方劑量的利司撲蘭后，立即飲用水（參見圖L）。 轉(zhuǎn)到步驟E，以清洗喂藥器。 C)如何通過胃造瘺管給予每日處方劑量的利司撲蘭 如果您正通過胃造瘺管給予利司撲蘭，要求您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士向您展示如何在給予利司撲蘭前檢查胃造瘺管。 步驟C1 將口服喂藥器的頭端塞入胃造瘺管內(nèi)。慢慢地向下推動(dòng)柱塞，一直推到底，以給予全劑量的利司撲蘭（參見圖M）。 步驟C2 檢查并確?？诜顾幤鲀?nèi)無藥液殘留（參見圖N）。 步驟C3 在給予處方劑量的利司撲蘭后，立即用10-20mL水沖洗胃造瘺管（參見圖O）。 轉(zhuǎn)到步驟E，以清洗喂藥器。 D)如何通過鼻胃管給予每日處方劑量的利司撲蘭 如果您正通過鼻胃管給予利司撲蘭，要求您的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士向您展示如何在給予利司撲蘭前檢查鼻胃管。 步驟D1 將口服喂藥器的頭端塞入鼻胃管內(nèi)。慢慢地向下推動(dòng)柱塞，一直推到底，以給予全劑量的利司撲蘭（參見圖P）。 步驟D2 檢查并確?？诜顾幤鲀?nèi)無藥液殘留（參見圖Q）。 步驟D3 在給予處方劑量的利司撲蘭后，立即用10-20mL水沖洗鼻胃管（參見圖R）。轉(zhuǎn)到步驟E，以清洗喂藥器。 E)使用后如何清洗口服喂藥器步驟E1 從口服喂藥器中取出柱塞。用清水沖洗口服喂藥器筒（參見圖S）。 步驟E2 用清水沖洗柱塞桿（參見圖T）。 步驟E3 檢查并確保口服喂藥器筒和柱塞桿已沖洗干凈。將口服喂藥器筒和柱塞桿放置在安全地方的潔凈表面上晾干。清洗雙手。晾干后，重新將柱塞桿裝入口服喂藥器筒內(nèi)，將口服喂藥器與您的藥物一起貯存。