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藥品名稱

通用名稱：他克莫司軟膏
英文名稱：TacrolimusOintment
漢語拼音：takemosiruangao

成份

本品主要成分為他克莫司，其化學(xué)名稱為：[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。 分子式：C44H69NO12·H2O 分子量：822.05

性狀

本品為白色至淡黃色軟膏。

適應(yīng)癥

本品適用于非免疫受損的因潛在危險(xiǎn)而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者的治療，可作為短期或間歇性長期治療。0.1％濃度的本品只能用于成人，不能用于2歲及以上的兒童。

規(guī)格

0.1％（10g：10mg)

用法用量

成人：0.1％他克莫司軟膏在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。 本品應(yīng)采用能控制特應(yīng)性皮炎癥狀和體征的最小量。當(dāng)特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失時(shí)應(yīng)停止使用。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。

不良反應(yīng)

據(jù)報(bào)道，在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。在對(duì)198例健康志愿者進(jìn)行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。 下表列舉了三項(xiàng)設(shè)計(jì)相同、為期12周研究中、賦形劑組、他克莫司軟膏0.03％和0.1％治療組校正后不良事件發(fā)生率，以及四項(xiàng)安全性研究中未經(jīng)校正的不良事件發(fā)生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關(guān)。 在上表所列的臨床試驗(yàn)中發(fā)生率介于0.2％并小于1％的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應(yīng)、貧血、厭食、焦慮、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、膽紅素血癥、瞼炎、骨失調(diào)、乳腺良性增生、粘液礁炎、白內(nèi)障、胸痛、寒戰(zhàn)、大腸炎、結(jié)膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干／鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機(jī)能減退、關(guān)節(jié)不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應(yīng)、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發(fā)汗、昏厥、心動(dòng)過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴(kuò)張、眩暈。 上市后的不良反應(yīng) 下列不良反應(yīng)是他克莫司軟膏批準(zhǔn)上市后發(fā)現(xiàn)的，由于這些不良反應(yīng)是來自于不確定人群的自發(fā)報(bào)告，尚無法可靠地估計(jì)其發(fā)生率或者建立與用藥之間的因果關(guān)系。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作。 腫瘤：淋巴瘤、基細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤。 感染：大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。 腎：伴有或沒有內(nèi)塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮病）的病人急性腎衰、腎功能不全。 皮膚：紅斑痤瘡。

禁忌

對(duì)他克莫司或制劑中任何其他成分有過敏史的患者禁用本品。

注意事項(xiàng)

據(jù)報(bào)道，在動(dòng)物研究中持續(xù)全身性使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以產(chǎn)生持續(xù)的免疫抑制，以及移植病人接受全身性給藥，均可增加感染、淋巴瘤以及皮膚惡性腫瘤的危險(xiǎn)性。這些危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和時(shí)間有關(guān)。 基于以上信息以及作用機(jī)理，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、包括他克莫司軟膏的潛在危險(xiǎn)性應(yīng)引起注意。 雖然因果關(guān)系并未建立，、但有報(bào)道接受外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、包括他克莫司軟膏治療的病人罕有發(fā)生皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤的病例。因此： 他克莫司軟膏不應(yīng)用于免疫受損的成人。 如果特應(yīng)性皮炎的癥狀和體征在6周內(nèi)未改善，病人應(yīng)由醫(yī)療服務(wù)提供者進(jìn)行再檢查，并確認(rèn)診斷（見注意事項(xiàng)：一般）。 他克莫司軟膏非連續(xù)使用一年以上的安全性尚未建立。 長期應(yīng)用他克莫司軟膏的安全性尚不清楚。極個(gè)別人在應(yīng)用他克莫司軟膏后發(fā)生了癌癥（如皮膚癌或淋巴瘤），但是，沒有證據(jù)表明與他克莫司軟膏有關(guān)。正因如此，指導(dǎo)病人： 不要長期連續(xù)應(yīng)用他克莫司軟膏。 只在濕疹受累的皮膚區(qū)域應(yīng)用他克莫司軟膏。 不要將他克莫司軟膏用于2歲以下的兒童。 一般注意事項(xiàng) 他克莫司軟膏應(yīng)避免用于可能惡化的皮膚病和惡性皮膚病。一些惡性皮膚病，如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤可能很像特應(yīng)性皮炎。 不推薦使用他克莫司軟膏治療內(nèi)塞頓綜合征或其他皮膚病患者，因?yàn)榭赡軙?huì)增加他克莫司的全身性吸收。他克莫司軟膏對(duì)彌漫性紅皮病患者治療的安全性尚未建立。 外用他克莫司軟膏可能會(huì)引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或癌癢。局部癥狀最常見于使用他克莫司軟膏的最初幾天，通常會(huì)隨特應(yīng)性皮炎受累皮膚好轉(zhuǎn)而消失。應(yīng)用0.1％他克莫司軟膏治療時(shí)．90％的皮膚燒灼感持續(xù)時(shí)間介于2分鐘至3小時(shí)（中位時(shí)問為15分鐘）之間．90％的癌癢癥狀持續(xù)時(shí)間介于3分鐘至10小時(shí)（中位時(shí)間為20分鐘）之間。（見不良反應(yīng)）。 細(xì)菌和病毒性皮膚感染 本品在臨床上對(duì)感染性特應(yīng)性皮炎的安全性和有效性未進(jìn)行過評(píng)價(jià)。在開始使用本品治療前，應(yīng)首先消除治療部位的感染灶。 特應(yīng)性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹）．使用本品治療可能會(huì)增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹），單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 淋巴結(jié)病患者 在臨床研究中，13494例病人中有112例報(bào)告有淋巴結(jié)?。ㄕ?.8％），通常與感染有關(guān)（尤其是皮膚感染）．在給予相應(yīng)抗生素治療后緩解。這112例患者中大多數(shù)有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)性增加，因此，接受本品治療并出現(xiàn)淋巴結(jié)病的患者應(yīng)調(diào)查其淋巴結(jié)病的病因。如果沒有明確找到淋巴結(jié)病的病因，或患者同時(shí)患有急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)考慮中斷使用本品。對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)病的患者應(yīng)進(jìn)一步監(jiān)察以確保淋巴結(jié)病消退。 陽光暴露 在治療過程中，病人應(yīng)最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有本品時(shí)。尚不清楚本品是否干擾皮膚對(duì)紫外線損傷的反應(yīng)。 免疫受損病人 他克莫司軟膏對(duì)免疫受損病人的療效和安全性未進(jìn)行過研究。 腎功能不全 據(jù)報(bào)告罕有上市后接受他克莫司軟膏治療的病人發(fā)生急性腎衰的病例。全身性吸收更可能發(fā)生在表皮屏障受損的病人，特別是體表大面積應(yīng)用他克莫司軟膏者有腎功能不全傾向的病人應(yīng)引起注意。 患者須知 患者應(yīng)如何使用他克莫司軟膏？ 1．按照處方準(zhǔn)確使用他克莫司軟膏。 2．只將他克莫司軟膏用于濕疹受累的皮膚區(qū)域。 3．短期應(yīng)用。必要時(shí)可間斷性重復(fù)使用。 4.當(dāng)濕疹的癥狀和體征，如瘙癢、紅斑和皮膚發(fā)紅消失時(shí)或達(dá)到醫(yī)生要求時(shí)，停用他克莫司軟膏。 5．在用他克莫司軟膏治療后如果濕疹癥狀復(fù)發(fā)，請(qǐng)聽從醫(yī)生的建議。 下列情況應(yīng)盡快向醫(yī)生報(bào)告： 1．用他克莫司軟膏后癥狀惡化， 2．皮膚感染， 3．治療六周后癥狀未改善。有時(shí)其他皮膚病可能看起來像濕疹。 為用好他克莫司軟膏，建議病人： 1．在應(yīng)用他克莫司前洗手。 2．在濕疹受累皮膚區(qū)域擦一辨層他克莫司軟膏，一日兩次。 3．使用控制濕疹的癥狀和體征所需的最少量他克莫司軟膏。 4．如果是護(hù)理人員給病人應(yīng)用他克莫司軟膏，或者是病人自己非手部應(yīng)用，在應(yīng)用他克莫司軟膏后請(qǐng)用肥皂和水洗手，這樣可以消除手上殘留的藥物?！?5．在剛剛使用他克莫司軟膏后不要洗澡、淋浴或游泳，這樣可能會(huì)沖掉藥物。 6．保濕劑可與他克莫司軟膏一起使用。但要首先咨詢醫(yī)生所用產(chǎn)品是否適合于他們。因?yàn)闈裾畈∪说钠つw可能非常干燥，保持良好的皮膚護(hù)理是很重要的。如果要用保濕劑，請(qǐng)?jiān)谟盟四拒浉嗪笤儆谩? 在使用他克莫司軟膏后病人應(yīng)避免什么？ 在用他克莫司軟膏治療期間不要用紫外線治療、日光燈或曬床。 在用他克莫司軟膏治療期間要限制陽光暴露，即使皮膚上沒有藥物。如果病人用藥后需要到戶外去，可穿件寬松的衣服蓋住治療區(qū)，避免接觸到陽光。醫(yī)生應(yīng)建議病人用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)免受陽光暴露。 不要用繃帶、衣服或縛裹包住治療區(qū)的皮膚。病人可以穿正常的衣物。 要避免將他克莫司軟膏弄進(jìn)眼睛或嘴巴中。不要吞咽他克莫司軟膏。如果病人吞咽了他克莫司軟膏，應(yīng)向其醫(yī)生求助。

孕婦及哺乳期婦女用藥

致畸作用：妊娠用藥分級(jí)C 目前還未對(duì)妊娠婦女局部應(yīng)用本品進(jìn)行過足夠的適當(dāng)對(duì)照的研究。本品用于懷孕婦女的經(jīng)驗(yàn)也非常有限，尚不足以對(duì)其在妊娠期間應(yīng)用的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 對(duì)大鼠和家兔進(jìn)行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當(dāng)給母體口服毒性劑量的藥物時(shí)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對(duì)母兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且流產(chǎn)率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對(duì)母鼠產(chǎn)生毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導(dǎo)致幼鼠體重下降。 未見到雄性或雌性動(dòng)物生殖能力降低。 未對(duì)妊娠婦女全身性應(yīng)用他克莫司進(jìn)行過適當(dāng)對(duì)照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會(huì)導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對(duì)母親的益處大于對(duì)胎兒的潛在危害時(shí)，才能使用本品。 雖然局部應(yīng)用本品后他克莫司的全身吸收相對(duì)于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會(huì)對(duì)哺乳嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)藥物治療對(duì)母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

0.1％濃度的本品不適合用于兒童患者。

老年用藥

據(jù)報(bào)道，在III期臨床試驗(yàn)中，有404例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發(fā)生不良事件的情況與其它成年患者一致。

藥物相互作用

對(duì)本品局部應(yīng)用的藥物相互作用未進(jìn)行過研究。由于吸收量極少，本品不太可能與全身性給藥的藥物發(fā)生相互作用，但是也不能完全排除。皮炎較廣泛的患者和/或紅皮病患者合用已知的CYP3A4抑制劑時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些藥物的例子包括紅霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、鈣通道阻滯劑和西米替丁等。

藥物過量

本品不能用于口服?？诜酒房沙霈F(xiàn)與全身性應(yīng)用他克莫司相關(guān)的不良反應(yīng)。一旦誤服，應(yīng)尋求醫(yī)生幫助。

藥理毒理

藥理作用 他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制還不清楚。雖然對(duì)他克莫司的作用機(jī)制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。他克莫司已被證實(shí)可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格罕細(xì)胞表面FCεRI的表達(dá)。 毒理作用 在為期26周的大鼠實(shí)驗(yàn)和為期28天的家兔實(shí)驗(yàn)中，每天外用他克莫司軟膏（0.03％-1％）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān)，也見于賦形劑組，而空白對(duì)照組極少見，因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無關(guān)。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0.3％）觀察到全身毒性反應(yīng)，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。 在為期52周的尤卡坦微型豬局部實(shí)驗(yàn)中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司（0.03％-0.3％）無關(guān)，因?yàn)樵谫x形劑對(duì)照組也觀察到同樣的改變。 在對(duì)豚鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，他克莫司軟膏（0.03％-3％）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應(yīng)，對(duì)白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。 在對(duì)細(xì)菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國倉鼠肺細(xì)胞）進(jìn)行的體外致突變?cè)囼?yàn)、體外CHO/HGPRT致突變?cè)囼?yàn)、以及對(duì)小鼠進(jìn)行的體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會(huì)引起嚙齒類動(dòng)物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的DNA合成。 對(duì)雌性和雄性大鼠以及小鼠進(jìn)行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對(duì)小鼠進(jìn)行為期80周和對(duì)大鼠進(jìn)行為期104周的試驗(yàn)中，當(dāng)日劑量分別達(dá)到3mg/kg體重（以AUC（藥時(shí)曲線下面積）計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的3倍）時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關(guān)。 對(duì)小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03％-3％）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當(dāng)于1.1-118mg/kg/天或3.3-354mg/m2/天。在這項(xiàng)研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會(huì)引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的26倍）時(shí)觀察到淋巴瘤，當(dāng)每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的10倍）時(shí)未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。 為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時(shí)接受紫外線照射（給藥及照射時(shí)間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時(shí)間縮短。 對(duì)外用他克莫司未進(jìn)行過生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結(jié)果出現(xiàn)死胎和對(duì)雌性大鼠生殖的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當(dāng)給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.43倍）時(shí)，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān)，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

綜合對(duì)49例成年特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行的兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果表明，局部應(yīng)用0.1％濃度的本品后，他克莫司會(huì)被吸收。單次或多次應(yīng)用0.1％濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測(cè)不出至20ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5ng/ml。對(duì)20例兒童特應(yīng)性皮炎患者(年齡6-13歲)進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用0.1％濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于1.6ng/ml。 從血藥濃度來看，間歇性局部應(yīng)用本品長達(dá)一年也不會(huì)導(dǎo)致他克莫司在全身蓄積。局部應(yīng)用他克莫司的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對(duì)比，特應(yīng)性皮炎患者局部應(yīng)用本品的相對(duì)生物利用度低于0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達(dá)53％的成人中，局部應(yīng)用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

貯藏

室溫保存；允許的溫度范圍是15-30℃。

包裝

鋁質(zhì)藥用軟膏管包裝，10g/支。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH04322012

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20123430。

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司 生產(chǎn)地址：成都市溫江區(qū)柳城鳳溪大道南段598號(hào) 郵政編碼：611130 電話號(hào)碼：028-82762664 傳真號(hào)碼：028-82762685