優(yōu)普洛4.5mg/10cm2(釋藥量2mg/24h):7貼

藥品名稱

通用名稱:羅替高汀貼片 商品名稱:優(yōu)普洛B(英文:NeuproR)
英文名稱:RotigotinePatches
漢語拼音:LuotigaotingTiepian

成份

本品主要成份為羅替高汀 化學名稱:(6S)-6-{丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氫-1-蔡酚 分子式;CqHzNOS 分子量:315.48

性狀

本品為貼劑，包括背襯層、保護層和基質(zhì)三部分。保護層為透明的薄膜，方形圓角，與基質(zhì)和背襯層尺寸大小相同，被“S”形線分成兩部分;基質(zhì)是白色或類白色不透明、無可見晶體的黏附物;背襯層的一面為米色至淺棕色，另一面完全被基質(zhì)所覆蓋，方形圓角。

適應癥

本品適用于早期特發(fā)性帕金森病癥狀及體征的單藥治療(不與左旋多巴聯(lián)用)，或與左旋多巴聯(lián)合用于病程中的各個階段，直至疾病晚期左旋多巴的療效減退、不穩(wěn)定或出現(xiàn)波動時(劑末現(xiàn)象或“開關(guān)”現(xiàn)象)。

規(guī)格

(1)4.5mg/10cm2(釋藥量2mg/24h) (2)9mg/20cm2(釋藥量4mg/24h) (3)13.5mg/30cm2(釋藥量6mg/24h) (4)18mg/40cm2(釋藥量8mg/24h)

用法用量

1.用法 本品一日一次，每日應在同一時間使用。將本品在皮膚上保留24小時，然后在皮膚的另一部位更換一張新的貼片。如果患者忘記在每日的用藥時間更換貼片或者貼片脫落，應在當天剩余時間內(nèi)應用一張新的貼片。 2.用量 推薦劑量以釋藥量表示。 (1)早期帕金森病患者的給藥劑量; 起始劑量為2mg/24h，然后每周增加2mg/24h直至有效劑量，最大劑量可至8mg/24h。 一些患者的有效劑量為4mg/24h。大多數(shù)患者的有效劑量為6mg/24h或8mg/24h，此劑量可在3或4周內(nèi)達到。最大劑量為8mg/24h。 (2)伴有波動現(xiàn)象的晚期帕金森病患者的給藥劑量: 起始劑量為4mg/24h,然后每周增加2mg/24h直至有效劑量，最大劑量可至16mg/24h。 一些患者的有效劑量為4mg/24h或6mg/24h。大多數(shù)患者的有效劑量為:8mg/24h，此劑量可在3至7周內(nèi)達到。最大劑量可至16mg/24h。 若給藥劑量高于8mg/24h,可應用多貼貼片以達到最終劑量，例如，可聯(lián)合應用6mg/24h和4mg/24h貼片，達到劑量10mg/24h。 3.停藥 本品應逐漸停藥。日劑量每隔一天降低2mg/24h較為適宜，直至完全停藥(參見(注意事項])。 4.特殊人群 (1)肝功能損害:輕度至中度肝功能損害患者不需調(diào)整劑量。重度肝功能損害可能導致羅替高汀的清除率降低，應用時應謹慎。未在該患者人群中研究羅替高汀。如果肝損害惡化，可能需降低劑量。 (2)腎功能損害;輕度至重度腎功能損害患者不需調(diào)整劑量，包括需透析的患者。急性腎功能衰竭時，羅替高汀水平可能會發(fā)生非預期蓄積(參見[藥代動力學])。 5.給藥方法 本品為透皮貼劑。本品應貼在腹部、大腿、臀部、側(cè)腹、肩部或上臂處潔凈、干燥、完整健康的皮膚表面。避免14天內(nèi)在同一部位重復應用。本品不得貼于發(fā)紅、受刺激或破損的皮膚(參見[注意事項])。 6.使用和處理 每貼貼片均獨立包裝，打開包裝后應立即使用。先揭去一半保護層，將粘貼面牢固黏貼于皮膚上。再翻折貼片，揭去另一半保護層。不得觸摸貼片的粘貼面。用手掌按壓貼片20至30秒，確保貼片粘貼牢固。不得將貼片分成小片使用。

不良反應

1.安全性概述 根據(jù)安慰劑對照臨床試驗的匯總分析，1307名接受本品治療的患者和607名接受安慰劑治療的患者中，分別有72.5％和58.0％的患者報告了至少1例不良反應。治療開始時可能發(fā)生多巴胺能不良反應，如:惡心和嘔吐。繼續(xù)治療時，這些反應通常為輕度或中度，且呈一過性。接受本品治療的患者中，超過10％的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、給藥部位反應、嗜睡、頭暈和頭痛的不良反應。研究中，按照藥品說明書所述輪換給藥部位。830名使用本品的患者中，35.7％的患者出現(xiàn)給藥部位反應，大多數(shù)呈輕度或中度，且僅限于給藥部位。僅4.3％的接受本品治療的受試者因此終止治療。 2.不良反應列表 下表列出了所有在帕金森病患者中開展的上述臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應。不良反應按系統(tǒng)器官分類，分別列于相應發(fā)生頻率項下(預計發(fā)生反應的患者人數(shù)):非常常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);不常見(≥1/1000至<1/100);罕見(≥1/10000至<1/1000);非常罕見(<1/10000);未知(無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。在每個頻率組中，不良反應按嚴重程度降序列出。 3.特定的不良反應描述 (1)睡眠突發(fā)和嗜睡 羅替高汀能引起嗜睡(包括白天過度嗜睡)和睡眠突發(fā)。在個別病例中，“睡眠突發(fā)”發(fā)生于駕駛過程中，并導致機動車事故(參見(注意事項])。 (2)沖動控制障礙 接受多巴胺受體激動劑(包括羅替高汀)治療的患者可能發(fā)生病理性賭博、性欲增加、性欲亢進、強迫性消費或購物、暴食癥及強迫性進食(參見[注意事項])。 (3)特殊人群 在日本開展的臨床研究中，羅替高汀用藥后觀測到CPK升高的不良事件。在雙盲研究(帕金森病及不寧腿綜合征患者)中，其在日本受試者中的發(fā)生率為:羅替高汀組3.4％，安慰劑組1.9％。在所有雙盲研究和開放研究中觀測到的大部分CPK升高的不良事件都已緩解，且其嚴重程度為輕度。未在其他人群中定期監(jiān)測CPK水平。, (4)疑似不良反應的報告 在本品獲得上市批準后，疑似不良反應的報告很重要。這可以持續(xù)監(jiān)測本品的獲益/風險比。醫(yī)護專業(yè)人員需通過相應的報告系統(tǒng)，報告疑似不良反應。 (5)中國受試者安全性概述 本品在中國早期特發(fā)性帕金森病受試者中開展的一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的臨床試驗中，共247名受試者隨機分組(124名受試者接受羅替高汀治療，123名受試者接受安慰劑治療)。共134名受試者(54.3％)報告了不良反應。其中，羅替高汀組和安慰劑組不良反應發(fā)生率相當，分別有57.3％和51.2％的受試者報告了至少1例不良反應。常見的不良反應如惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、紅斑、瘙癢，在羅替高汀組的報告率為5.6％至8.9％，在安慰劑組中的報告率為1.6％至5.7％。研究中，受試者報告的不良反應大多數(shù)呈輕度或中度，其在羅替高汀組和安慰劑組中的報告率分別為94.4％和95.2％。 本品在中國晚期特發(fā)性帕金森病受試者中開展的一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的臨床試驗中，共346名受試者隨機分組(174名受試者接受羅替高汀治療，172名受試者接受安慰劑治療)。共189名受試者(54.6％)報告了不良反應。其中，羅替高汀組較安慰劑組不良反應發(fā)生率略高，分別有59.2％和50.0％的受試者報告了至少1例不良反應。常見的不良反應如惡心、運動障礙、頭暈、瘙癢，在羅替高汀組的報告率為6.3％至10.9％， 在安慰劑組中的報告率為1.2％至5.8％。研究中，受試者報告的不良反應大多數(shù)呈輕度或中度，其在羅替高汀組和安慰劑組中的報告率分別為94.2％和96.5％。

禁忌

對本品有效成份或任一輔料過敏者禁用。 接受磁共振成像或心臟復律者禁用(參見[注意事項])。

注意事項

如果帕金森病患者接受羅替高汀治療后的效果不佳,換用另一種多巴胺受體激動劑可能會獲得額外益處(參見[臨床試驗])。 1.磁共振成像和心臟復律 本品的背襯層含鋁。患者在接受磁共振成像(MRI)或心臟復律時需移除貼片，以免皮膚灼傷。 2.直立性低血壓 已知多巴胺受體激動劑會削弱血壓的系統(tǒng)性調(diào)控，導致體位性/直立性低血壓。在羅替高汀治療中已觀察到此類現(xiàn)象，但其發(fā)生率與安慰劑治療組相似。由于直立性低血壓的總體風險與多巴胺能治療有關(guān)，建議監(jiān)測血壓，特別是在治療開始時。 3.暈厥 在羅替高汀的臨床試驗中，已觀察到暈厥事件，但其發(fā)生率與安慰劑治療組相似。因患有心血管疾病的患者已被排除在該項臨床試驗外,建議對嚴重心血管疾病患者，詢問其暈厥及先兆癥狀。 4.睡眠突發(fā)和嗜睡 羅替高汀可引起嗜睡和睡眠突發(fā)。已報告在日常活動中發(fā)生睡眠突發(fā)，有時不伴有任何預警信號。處方醫(yī)師須連續(xù)評估患者的困倦或瞌睡情況，因為只有直接詢問患者才會承認困倦或瞌睡。應謹慎考慮是否需減量或停藥。 5.沖動控制障礙 應定期監(jiān)測患者是否發(fā)生沖動控制障礙。應告知患者及護理人員，多巴胺受體激動劑(包括羅替高汀)治療會引起沖動控制障礙的行為癥狀，包括病理性賭博、性欲增加、性欲亢進、強迫性消費或購物、暴食癥和強迫性進食。如出現(xiàn)此類癥狀，應考慮降低劑量/逐漸終止治療。 6.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征 突然中斷多巴胺能治療可引發(fā)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的癥狀。因此，建議逐漸降低治療劑量(參見(用法用量])。 7.異常思維與行為 已報告異常思維與行為，且表現(xiàn)形式多樣，包括偏執(zhí)、妄想、幻覺、意識錯亂、精神病樣行為、定向障礙、攻擊行為、激動和譫妄。 8.纖維化并發(fā)癥 在某些接受麥角堿類多巴胺能治療的患者中，有腹膜后纖維化、肺浸潤、胸腔積液、胸膜增厚、心包炎和心臟瓣膜病變的病例報告。停藥后，這些并發(fā)癥可能緩解，但難以完全康復。這些不良反應雖被認為與化合物中的麥角靈結(jié)構(gòu)相關(guān)，但非麥角堿類多巴胺受體激動劑是否也會引起這些并發(fā)癥仍屬未知。 9.精神安定藥 接受多巴胺受體激動劑治療的患者，不得用精神安定藥進行止吐治療。(參見「藥物相互作用])。 10.眼科檢查 建議定期或發(fā)生視力異常時進行眼科檢查。 11.熱源使用 外部熱源(過度光照、電熱毯及其他熱源，例如;桑拿浴、熱水浴)不得作用于貼片粘貼部位。 12.給藥部位反應 給藥部位可能出現(xiàn)皮膚反應，通常為輕度或中度。建議每日輪換給藥部位(例如:從右側(cè)到左側(cè)，從上身到下身)。避免14天內(nèi)在同一部位重復應用。如果給藥部位反應持續(xù)數(shù)天或持久存在，或程度加重、皮膚反應擴散至給藥部位以外，應評估患者個體的風險/獲益比。 如果患者使用本品出現(xiàn)皮疹或刺激，應避免陽光直射，直至皮膚痊愈，因為陽光照射可能導致膚色改變。 如果觀察到與本品使用相關(guān)的全身性皮膚反應(例如:過敏性皮疹，包括紅斑疹、斑疹、丘疹或瘙癢)，應停止使用本品。 13.外周水腫 在帕金森病患者中開展的一項臨床研究顯示，在長達36個月的觀察期內(nèi)，6個月的外周水腫發(fā)生率約為4％。 14.亞硫酸鹽過敏 本品含有焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉是一種亞硫酸鹽，可引發(fā)一些易感人群發(fā)生過敏反應，包括過敏癥狀和危及生命或不太嚴重的哮喘發(fā)作。 15.多巴胺能不良反應 與左旋多巴聯(lián)用的帕金森病患者，一些多巴胺能不良反應(例如:幻覺、運動障礙和外周水腫)的發(fā)生率升高。在處方羅替高汀時，應考慮該情況。 16.對駕駛和操作機械能力的影響 羅替高汀可能對駕駛和操作機械的能力產(chǎn)生較大影響。 對于正在接受羅替高汀治療且出現(xiàn)困倦和/或睡眠突發(fā)的患者，務必告知其在此類反復發(fā)作和困倦癥狀消退(另參見(藥物相互作用])之前，不得駕駛或參與一些由于警覺性降低可能造成其本人或他人面臨嚴重損害或死亡風險的活動(例如:操作機械)。 17.處置的特別注意事項 本品在使用后仍含有活性成份。移除后，用過的貼片應對折，粘貼面向內(nèi)，使基質(zhì)不外露，置于原包裝袋內(nèi)，然后丟棄到兒童不可觸及處。任何使用過或未使用過的貼片應按照當?shù)匾筮M行處置或退回藥房。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.具有生育能力的婦女，女性避孕 具有生育能力的婦女在接受羅替高汀治療期間應采取有效的避孕措施，防止懷孕。 2.妊娠期 尚無孕婦使用羅替高汀的充分數(shù)據(jù)。動物研究未提示本品對大鼠或家兔的致畸作用。但在母體毒性劑量水平，在大鼠和小鼠中觀察到胚胎毒性(參閱[藥理毒理]臨床前安全性數(shù)據(jù))。對人類的潛在風險未知。孕婦不得使用羅替高汀。 3.哺乳期 羅替高汀會降低人催乳素的分泌，從而可能抑制泌乳。大鼠研究顯示，羅替高汀和/或其代謝產(chǎn)物能分泌到乳汁中。由于缺乏人類數(shù)據(jù)，哺乳期應停止使用本品。 4.生育力 有關(guān)生育力研究的信息，參見「藥理毒理]臨床前安全性數(shù)據(jù)。

兒童用藥

羅替高汀在兒童和青少年人群中的安全性和有效性尚未確立，尚無本品在帕金森病兒科人群中的相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

在帕金森病臨床研究中，約50％的羅替高汀治療患者年齡在65歲及以上，約1％的患者年齡在75歲及以上。這些患者與年輕患者相比，安全性和有效性總體。上都沒有差異，報告的其他臨床經(jīng)驗中也未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者之間的差異,但是不能排除一些老年人對藥物的敏感性增強。使用相同劑量的羅替高汀時，65一80歲患者的血漿羅替高汀水平與年輕患者相比總體_上沒有差異。

藥物相互作用

羅替高汀是一種多巴胺受體激動劑。多巴胺拮抗劑，例如:精神安定藥(如吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類)或甲氧氯普胺可能會降低本品療效，應避免聯(lián)合用藥。對于正在使用鎮(zhèn)靜劑或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(例如:苯二氮卓類、抗精神病藥、抗抑郁藥)或飲酒的患者，聯(lián)合使用羅替高汀可能發(fā)生疊加效應，建議謹慎使用。 左旋多巴和卡比多巴與羅替高汀聯(lián)合用藥，對羅替高汀的藥代動力學無影響，且羅替高汀對左旋多巴和卡比多巴的藥代動力學無影響。 多潘立酮與羅替高汀聯(lián)合用藥，對羅替高汀的藥代動力學無影響。 在健康志愿者中，奧美拉唑(CYP2C19抑制劑)以日劑量40mg與羅替高汀聯(lián)合用藥，對羅替高汀的藥代動力學和代謝無影響。 與其他多巴胺受體激動劑一樣，本品可能加重左旋多巴的多巴胺能不良反應，并可能引發(fā)和/或加重已知運動障礙。 與羅替高汀(3mg/24h)聯(lián)合用藥，不影響口服避孕藥(炔雌醇0.03mg，左炔諾孕酮0.15mg)的藥效學和藥代動力學。與其他類型的激素類避孕藥的相互作用尚未深入研究。

藥物過量

1.癥狀 最可能出現(xiàn)與多巴胺受體激動劑藥效學特征相關(guān)的不良反應，包括惡心、嘔吐、低血壓、不自主運動、幻覺、意識錯亂、驚厥和其他中樞多巴胺能刺激體征。 2.處理 多巴胺受體激動劑過量，尚無已知的解救藥物。如疑似藥物過量，應立即移除貼片。移除貼片后，活性物質(zhì)吸收停止，羅替高汀的血藥濃度迅速下降。需對患者密切監(jiān)測，包括心率、心律和血壓。 藥物過量的治療可能需采用全身性支持措施，以維持生命體征。透析可能無效，因為透析并不能清除羅替高汀。 如需停用羅替高汀，應逐漸停藥，避免發(fā)生神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。

臨床試驗

在一項全球藥物開發(fā)項目中評價了羅替高汀治療特發(fā)性帕金森病體征和癥狀的有效性。 該項目包含4項平行、隨機、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性研究和3項探討帕金森病特定方面的研究。 兩項關(guān)鍵性試驗(SP512第I部分和SP513第I部分)探討了羅替高汀治療特發(fā)性帕金森病體征和癥狀的有效性，研究人群包括未接受多巴胺受體激動劑聯(lián)合治療、未接受左旋多巴或既往左旋多巴治療持續(xù)時間≤6個月的患者。主要評價指標為帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)中日常生活活動(ADL)部分(第II部分)和運動檢查部分(第II部分)的評分。根據(jù)受試者對治療的反應確定療效，包括應答情況及ADL和運動檢查部分(UPDRS第II+III部分)總評分的絕對改善情況。 雙盲研究SP512第I部分，177名患者接受羅替高汀治療，96名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h,每周增加2mg/24h直至羅替高汀最佳劑量，最大可達6mg/24h。各治療組患者最佳劑量維持期均為6個月。 維持期結(jié)束時，羅替高汀治療組91％受試者的最佳劑量為最大推薦劑量6mg/24h。UPDRS評分改善達20％的受試者，在羅替高汀治療組占48％，在安慰劑組占19％(組問差異29％，CIgsx18％;39％，p<0.0001)。羅替高汀治療組UPDRS評分(第IIXxXIII部分)平均改善了-3.98分(基線值29.9分)，而安慰劑治療組則惡化了1.31分(基線值30.0分)。組間差異為5.28分，具有統(tǒng)計學意義(p<0.0001)。 雙盲研究SP513第I部分，213名患者接受羅替高汀治療，227名患者接受羅匹尼羅治療，117名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h,每周增加2mg/24h直至羅替高汀最佳劑量，4周后可達到最大劑量8mg/24h。在羅匹尼羅治療組，患者滴定至最佳劑量，13周后可達到最大劑量24mg/日。各組患者治療維持期均為6個月。 維持期結(jié)束時，羅替高汀治療組92％受試者的最佳劑量為最大推薦劑量8mg/24h。UPDRS評分改善達20％的受試者，在羅替高汀治療組占52％，在羅匹尼羅組占68％，在安慰劑組占30％(羅替高汀組和安慰劑組組間差異21.7％，CIgs11.1％;32.4％，羅匹尼羅組和安慰劑組組間差異38.4％，CIss28.1％;48.6％，羅匹尼羅組和羅替高汀組組間差異16.6％，CIgx7.6％;25.7％)。羅替高汀治療組UPDRS評分(第IIXxXII部分)平均改善了6.83分(基線值33.2分)，羅匹尼羅組平均改善了10.78分(基線值32.2分)，安慰劑治療組平均改善了2.33分(基線值31.3分)?；钚灾委熃M與安慰劑組之間的差異均具有統(tǒng)計學意義。該研究未證實羅替高汀不劣于羅匹尼羅。 后續(xù)進行的一項開放的國際多中心研究(SP824)，探討了本品直接替換羅匹尼羅、普拉克索或卡麥角林的耐受性及其對特發(fā)性帕金森病受試者的療效。116名患者用最大劑量達8mg/24h的羅替高汀替換之前的口服藥物治療，其中47名患者之前接受羅匹尼羅，最大劑量9mg/日;47名之前接受普拉克索，最大劑量2mg/日;22名之前接受卡麥角林，最大劑量3mg/日。研究表明，改用羅替高汀治療是可行的，但患者需略微調(diào)整給藥劑量(中位數(shù)2mg/24h)，羅匹尼羅組僅2名需調(diào)整、普拉克索組5名、卡麥角林組4名。UPDRS第I-IV部分評分得到改善。安全性與既往研究觀察到的結(jié)果一致。 在一項針對早期帕金森病患者的隨機、開放研究(SP825)中，25名患者隨機入組羅替高汀治療組，26名隨機入組羅匹尼羅治療組。分別調(diào)整給藥劑量至最佳劑量，或最大劑量(8mg/24h或9mg/日)。兩組的清晨運動功能和睡眠均有改善。維持期治療4周后，患者的運動癥狀(UPDRS第II部分)，羅替高汀治療組改善了6.3士1.3分，羅匹尼羅治療組改善了5.9士1.3分?；颊叩乃?PDSS)，羅替高汀治療組改善了4.1土13.8分，羅匹尼羅治療組改善了2.5土13.5分。除給藥部位反應外，兩組的安全性具有可比性。 在先前對比試驗后開展的研究SP824及SP825中，羅替高汀和羅匹尼羅在相同劑量時療效相當。 其他兩項關(guān)鍵性試驗(SP650DB和SP515)在聯(lián)合使用左旋多巴治療的患者中開展。主要評價指標為“關(guān)”時間(小時)的減少。根據(jù)受試者對治療的反應確定療效，包括應答情況及“關(guān)”時間絕對值的改善情況。 在雙盲研究SP650DB中，113名患者接受最大劑量達8mg/24h的羅替高汀治療，109名患者接受最大劑量達12mg/24h的羅替高汀治療，119名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h,每周增加2mg/24h，直至羅替高汀最佳劑量。各組患者均維持其最佳劑量治療6個月。維持期結(jié)束時，改善至少為30％的受試者在羅替高汀8mg/24h和12mg/24h組中分別占57％和55％，在安慰劑組中占34％(羅替高汀組與安慰劑組組間差異分別為22％和21％，CI95％10％;35％和8％;33％，p<0.01)。羅替高汀治療組的平均“關(guān)”時間分別減少2.7小時和2.1小時，而安慰劑治療組只減少0.9小時。差異具有統(tǒng)計學意義(分別為p<0.001和p=0.003)。 在雙盲研究SP515中，201名患者接受羅替高汀治療，200名患者接受普拉克索治療，100名患者接受安慰劑治療。羅替高汀治療組患者的起始劑量為4mg/24h,每周增加2mg/24h，直至羅替高汀的最佳劑量，最大劑量16mg/24h.在普拉克索治療組，第一周使用劑量為0.375mg,第2周為0.75mg，而后每周增加0.75mg，直至最佳劑量，最大劑量4.5mg/日。各組患者治療維持期均為4個月。 維持期結(jié)束時，改善至少為30％的受試者在羅替高汀組占60％，在普拉克索組占67％，在安慰劑組占35％(羅替高汀組和安慰劑組組間差異為25％，CIgsx13％;36％，普拉克索組和安慰劑組組間差異為32％,CIgs21％;43％，普拉克索組與羅替高汀組組間差異為7％,CIgs-2％;17％)。羅替高汀治療組、普拉克索治療組和安慰劑組的平均“關(guān)”時間分別減少了2.5小時、2.8小時和0.9小時。活性治療組與安慰劑組之間的差異全部具有統(tǒng)計學意義。 另一項國際多中心雙盲研究(SP889)在287名清晨運動癥狀控制不佳的早期或晚期帕金森病患者中開展。其中81.5％的患者接受了左旋多巴聯(lián)合用藥。190名患者接受了羅替高汀治療，97名患者接受了安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h，每周增加2mg/24h，在8周內(nèi)調(diào)整至羅替高汀或安慰劑的最佳劑量,最大劑量16mg/24h,隨后接受4周的維持治療。主要評價指標為，根據(jù)UPDRS第II部分評價的清晨運動功能和根據(jù)改良的帕金森病睡眠量表(PDSS-2)評價的夜間睡眠障礙。維持期結(jié)束時，患者的UPDRS第II部分平均評分，羅替高汀治療組改善了7.0分(基線值29.6分)，安慰劑治療組改善了3.9分(基線值32.0分)。平均PDSS-2總評分分別改善了5.9分(羅替高汀，基線值19.3分)和1.9分(安慰劑，基線值20.5分)。主要評價指標的治療差異具有統(tǒng)計學意義(p=0.0002和p<0.0001)。 皮膚黏附性 一項多中心、隨機、雙盲、雙向、交叉研究，對改進室溫貼片和冷藏貼片的皮膚黏附性進行了比較。研究中，52名門診患者接受8mg/24h的羅替高汀透皮貼片。每天24小時，連續(xù)2天使用貼片，以比較其皮膚黏附性。研究表明，改進室溫貼片的皮膚黏附性優(yōu)于冷藏貼片(黏附性充分即，貼片大于70％的部分仍黏附于皮膚:改進室溫貼片為>90％;冷藏貼片為<83％。)。兩種貼片的皮膚耐受性可比?？捎^察的皮膚紅斑大部分為輕度，無嚴重紅斑出現(xiàn)。 國內(nèi)臨床試驗: 一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的研究(SP0914)，評價了本品在中國早期特發(fā)性帕金森病患者中的有效性和安全性。研究中，124名患者接受羅替高汀治療，123名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h，每周增加2mg/24h，直至羅替高汀或安慰劑的最佳劑量，最大劑量8mg/24h，隨后接受24周的維持治療?；€時，平均UPDRS(第IIXxXII部分)總評分，羅替高汀組和安慰劑組分別為32.0分和32.7分。維持期結(jié)束時，羅替高汀組平均UPDRS(第IIXxXIII部分)總評分較基線值的顯著改善，優(yōu)于安慰劑組(羅替高汀組與安慰劑組分別改善了-4.9分和-0.2分;LS均值相差-4.82分;p<0.0001)。UPDRS(第IIXxXII部分)有顯著較高比例(分別為20％，25％和30％)治療應答的受試者，在羅替高汀組分別為42.3％、32.5％和30.9％，安慰劑組分別為22.3％、17.4％和14.0％;p≤0.0054。 一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的研究(SP1037)，評價了本品在中國左旋多巴控制不佳的晚期特發(fā)性帕金森病患者中的有效性和安全性。研究中，174名患者接受羅替高汀治療，172名患者接受安慰劑治療。患者的起始劑量為4mg/24h,每周增加2mg/24h,直至羅替高汀或安慰劑的最佳劑量，最大劑量l6mg/24h，隨后接受12周的維持治療。主要評價指標為從基線到雙盲維持期結(jié)束時“關(guān)”時間的絕對改變。全分析集人群采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)，基線時，羅替高汀組與安慰劑組的平均“關(guān)”時間分別為6.93小時和6.84小時。維持期結(jié)束時，羅替高汀組的平均“關(guān)”時間較基線值的顯著減少，優(yōu)于安慰劑組(羅替高汀組.與安慰劑組分別減少了-2.36小時和-1.13小時;LS均值相差-1.20小時;p=0.0002)。

藥理毒理

藥理作用 羅替高汀是一一種非麥角堿多巴胺激動劑。羅替高汀治療帕金森病的確切作用機制尚不明確，但認為與激活大腦尾狀殼核的多巴胺受體有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性 羅替高汀Ames試驗、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果為陰性，小鼠淋巴瘤細胞tk基因突變試驗結(jié)果為陽性。 生殖毒性 雌性大鼠于交配前、交配期直至妊娠第7天皮下注射羅替高汀(1.5、5、15mg/kg/天)，所有劑量組均未見胚胎著床，最低劑量為人最大推薦劑量(MRHD)8mg/24h的2倍(根據(jù)mg/m?計算)。雄性大鼠于交配前70天直至交配期間給藥，未見對生育力的影響，但最高劑量時附睪精子活力降低，無反應劑量(5mg/kg/天)為MRHD的6倍(根據(jù)mg/m?計算)。雌性大鼠皮下注射羅替高汀，交配前2周至交配前4天劑量分別為10、30、90mg/kg/天，交配前3天至妊娠第7天所有試驗組均給藥6mg/kg/天(根據(jù)mg/m?計算約為MRHD的4倍)，可見著床率明顯降低(低劑量)或完全無著床(中劑量和高劑量)。羅替高汀對嚙齒類動物著床的影響被認為與其降低催乳素水平相關(guān)。在人體中，絨毛膜促性腺激素而非催乳素對著床起關(guān)鍵作用。 妊娠小鼠在器官形成期(妊娠第6~15天)皮下注射羅替高汀(10、30、90mg/kg/天)，高、中劑量導致骨骼骨化延遲發(fā)生率升高和胎仔體重降低，高劑量導致胚胎-胎仔死亡率升高，無反應劑量為MRHD的約6倍(根據(jù)mg/m2計算)妊娠大鼠在器官形成期(妊娠第6~17天)皮下注射羅替高汀(0.5、1.5、5mg/kg/天)所有劑量均導致胚胎-胎仔死亡率升高，最低劑量低于MRHD(根據(jù)mg/m?計算)，對大鼠的這種影響被認為與羅替高汀降低催乳素水平有關(guān)。 妊娠兔在器官形成期 (妊娠第7~19天)皮下注射羅替高汀(5、10、30mg/kg/天)，高、中劑量導致胚胎-胎仔死亡率升高，無反應劑量為MRHD的12倍(根據(jù)mg/m2計算) 大鼠在妊娠和哺乳期(妊娠第6天直至產(chǎn)后第21天)皮下注射羅替高汀(0.1、0.3、1mg/kg/天)，最高劑量組的子代出現(xiàn)哺乳期的生長發(fā)育損害和長期神經(jīng)行為異常;這些子代交配，對下一代的生長和存活也產(chǎn)生不良影響;無反應劑量(0.3mg/kg/天)低于MRHD(根據(jù)mg/m2計算)。 致癌性 羅替高汀在小鼠和大鼠中開展了2年致癌性試驗，小鼠給藥劑量為3、10、30mg/kg,大鼠給藥劑量為0.3、1、3mg/kg,均為每48小時皮下注射給藥一一次。在小鼠中，劑量達MRHD的9倍時未見腫瘤發(fā)生率升高。在大鼠中，所有劑量均導致睪丸間質(zhì)細胞瘤和子宮腫瘤(腺癌、鱗狀細胞癌)發(fā)生率升高。引發(fā)大鼠產(chǎn)生這些腫瘤的內(nèi)分泌機制被認為與人類無關(guān)。因此，當暴露量達MRHD所產(chǎn)生血漿暴露量(AUC)的4~6倍時，未見引發(fā)相關(guān)腫瘤。 其他 在一項白化大鼠6個月毒理學試驗中，羅替高汀最高劑量[血漿暴露量(AUC)至少為MRHD的15倍]組可見視網(wǎng)膜變性。在白化大鼠(白化大鼠血漿AUC達到MRHD的4~6倍)或白化小鼠2年致癌性試驗中，或猴1年試驗中，未見視網(wǎng)膜變性。該影響對人類的潛在意義尚未確定，但因可能涉及脊椎動物中普遍存在的機制破壞(即視網(wǎng)膜脫落)，故不可忽略。

藥代動力學

1.藥代動力學 (1)吸收 給藥后，羅替高汀持續(xù)釋放，并經(jīng)皮膚吸收。貼片應用1至2天后達到穩(wěn)態(tài)濃度;一日一次，貼片在皮膚上保留24小時，可維持血藥濃度于穩(wěn)定水平。在1mg/24h至24mg/24h劑量范圍內(nèi)，羅替高汀的血藥濃度與劑量成正比。 本品約45％的活性成份在24小時內(nèi)釋放至皮膚。經(jīng)皮給藥后的絕對生物利用度約為37％。 輪換貼片的應用部位可導致血藥濃度每日之間的差異。羅替高汀的生物利用度差異在2％(上臂與側(cè)腹)至46％(肩部與大腿)之間。但未顯示對臨床結(jié)果產(chǎn)生任何相關(guān)影響。 (2)分布 羅替高汀與血漿蛋白的體外結(jié)合率約為92％。在人體內(nèi)的表觀分布容積約為841/kg。 (3)代謝 羅替高汀的代謝較充分。羅替高汀經(jīng)N-去烷基化作用以及直接和問接結(jié)合代謝。體外研究結(jié)果表明，不同的CYP亞型能催化羅替高汀的N-去烷基化作用。主要代謝產(chǎn)物為硫酸鹽和葡萄糖苷酸結(jié)合物，以及N-去烷基化代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物均無生物活性。代謝產(chǎn)物的資料尚不完善。 (4)消除 約71％的羅替高汀劑量經(jīng)尿液排泄，少部分(約23％)經(jīng)糞便排泄。 經(jīng)皮給藥后，羅替高汀的清除率約為101/min，總體消除半衰期為5至7小時。藥代動力學特性顯示雙相消除，初始半衰期約為2至3小時。 本品經(jīng)皮給藥，預期無食物和胃腸系統(tǒng)情況的影響。 2.特殊患者人群 本品治療的起始劑量較低，并根據(jù)臨床耐受性逐漸調(diào)整劑量，以獲取最佳療效，因此無需根據(jù)性別、體重和年齡調(diào)整劑量。 肝功能和腎功能損害:在中度肝功能損害或輕度至重度腎功能損害受試者中，羅替高汀的血藥濃度未觀察到相關(guān)升高。尚無在重度肝損害患者中的深入研究數(shù)據(jù)。 羅替高汀結(jié)合物及其去烷基化代謝產(chǎn)物的血藥濃度隨著腎功能損害程度的加重而升高。但這些代謝產(chǎn)物未產(chǎn)生臨床效應。 3.中國人群藥代動力學數(shù)據(jù) (1)健康受試者 一項試驗研究了中國健康受試者接受羅替高汀透皮貼片2mg/24h單次及多次給藥和4mg/24h多次給藥的藥代動力學。經(jīng)過短暫的遲滯時間(1-4小時)后，羅替高汀的血藥濃度逐漸升高，達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間分別為16小時(單次給藥)和8小時(多次給藥)。移除貼片后，藥物吸收停止，血藥濃度降低，半衰期在白種人及其他種族中觀測結(jié)果相當。 24小時內(nèi)經(jīng)皮吸收的活性成份百分比與白種人及其他種族中觀測結(jié)果相當。本品連續(xù)給藥1-2天后達穩(wěn)態(tài)濃度，且給藥過程中羅替高汀的血藥濃度保持穩(wěn)定。2mg/24h和4mg/24h給藥時，穩(wěn)態(tài)時的血藥峰濃度(Cmax)、血藥谷濃度(Cmin)和藥時曲線下面積(AUC)與劑量呈比例增加。多次給藥未觀察到藥物蓄積?？傊?，中國人群藥代動力學特征與白種人及其他種族中觀測結(jié)果一致，無顯著的種族差異。 (2)患者人群 一項試驗研究了中國晚期特發(fā)性帕金森病患者接受羅替高汀透皮貼片(給藥劑量4mg/24h至16mg/24h)的藥代動力學。維持期結(jié)束時，共收集212份血漿樣品用于血藥谷濃度的測定，羅替高汀的血藥濃度與劑量呈比例增加，且在維持期保持穩(wěn)定。中國患者人群藥代動力學特征與白種人及中國健康受試者觀測結(jié)果一致。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

撕拉式袋:一面由乙烯共聚物(最內(nèi)層)、鋁箔層、低密度聚乙烯層和紙層組成;另一面由聚乙烯層(最內(nèi)層)、鋁箔層、乙烯共聚物層和紙層組成。

包裝規(guī)格

(1)2mg/24h:7貼/盒，30貼/盒; (2)4mg/24h;7貼/盒，30貼/盒; (3)6mg/24h;30貼/盒; (4)8mg/24h:30貼/盒;

有效期

30個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準號:JX20160379

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:UCBPharmaS.A. 生產(chǎn)廠:LTSLohmannTherapie-SystemeAG 生產(chǎn)地址:Lohmannstr.2，D-56626Andernach,Germany 國內(nèi)聯(lián)系單位:優(yōu)時比貿(mào)易(上海)有限公司 電話:021-23210288