在售 司立平 25mg/ml(每撳含佐米曲普坦2.5mg)*30噴

藥品名稱

通用名稱:佐米曲普坦鼻噴霧劑
英文名稱:ZolmitriptanNasalSpray

成分

本品的主要成份為佐米曲普坦?；瘜W名稱：(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮。分子式：C16H21N3O2分子量：287.36

性狀

本品為鼻噴霧劑，內(nèi)容物為無色至微黃色的澄清液體，撳壓閥門，藥液即呈霧狀噴出。

適應癥

適用于成人伴有或不伴有先兆癥狀的偏頭痛的急性治療。本品不適用于偏頭痛的預防或者偏癱性、基底動脈性、眼肌麻痹性偏頭痛。叢集性頭痛的安全有效性沒有確立。

規(guī)格

25mg/ml;每噴含佐米曲普坦2.5mg

用法用量

佐米曲普坦鼻噴霧劑治療偏頭痛發(fā)作的推薦起始劑量為2.5mg，只在一個鼻孔里使用一次性劑量。如果24小時內(nèi)頭痛癥狀持續(xù)或復發(fā)，可再次用藥，兩次用藥時間最少間隔2小時，24小時內(nèi)最大劑量不超過10mg。使用方法：①清潔鼻腔，擰凈鼻涕②取下保護帽③首次使用時，應連續(xù)按壓噴霧器，排凈氣體，直至均勻噴出后方可④給藥時用食指按住鼻孔一側(cè)，將噴嘴插入另一側(cè)鼻孔約1cm，避免接觸鼻粘膜，頭部稍后仰，快速按壓噴霧器將藥物噴于鼻內(nèi)

不良反應

國外文獻報道嚴重心臟不良反應，如部分受試者使用5-HT1受體激動劑而死亡。這樣的事件極少發(fā)生，且大多數(shù)已在心血管的危險因素用藥里說明。其他不良事件，如冠狀動脈痙攣、短暫性心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、室性心肌過速、心室纖維性顫動等(詳見禁忌癥、警告和注意事項,一般用藥)。臨床試驗藥物不良反應對照臨床試驗的經(jīng)驗(佐米曲普坦片劑)典型5-HT1受體激動劑的不良反應：佐米曲普坦與其他5-HT1激動劑一樣，可產(chǎn)生沉重感、緊縮感、壓迫感及疼痛等。這些不良反應可發(fā)生于任何部位，如胸部、喉部、頸部、下頜部及上肢。極少數(shù)病例有心絞痛和心肌梗死的報告。無論有沒有高血壓病史，受試者中均報道過有血壓瞬間增高的病例。極少數(shù)血壓升高的病例有臨床意義。偶有胸痛、肺水腫、冠狀動脈痙攣、短暫性腦缺血、心絞痛及蛛網(wǎng)膜下出血的報道(詳見警告和注意事項，心血管患者及高血壓患者用藥)。極少有過敏反應，如蕁麻疹、血管性水腫等的報道(詳見警告和注意事項，免疫事項)。短期用藥安全性：采用安慰劑對照試驗，1673名偏頭痛患者接受至少單劑量佐米曲普坦。表1列出了5組安慰劑對照臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應。包括在各劑量組(1mg、2.5mg、5mg)中不良反應發(fā)生率大于等于1％的，以及比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應。在實際的臨床應用或其它臨床試驗中，由于給藥方式、報告方法和患者依從性的不同，有可能與本試驗的不良反應發(fā)生率不符。發(fā)生不良事件的中心在試驗中納入高標準的偏頭痛患者并進行密切的監(jiān)測。有些不良反應呈劑量相關(guān)性，常見的有感覺異常、發(fā)沉、胸部、頸部、下頜部和喉嚨發(fā)緊、頭暈、嗜睡，還可能出現(xiàn)昏睡和體虛。表1、5個以偏頭痛患者為主(無其他疾病)的安慰劑對照試驗中出現(xiàn)的不良事件接受佐米曲普坦治療的受試者不良事件發(fā)生率為≥1％佐米曲普坦耐受性良好，在各劑量組中，大多數(shù)不良反應為輕中度和短暫出現(xiàn)的，并且具有自限性。在對照臨床試驗中，不良反應發(fā)生率不受患者性別、體重、年齡、是否同時服用避孕藥以及是否有頭痛先兆的影響。目前沒有充分的數(shù)據(jù)評價佐米曲普坦的不良反應發(fā)生率是否受種族的影響。長期用藥安全性：對參加篩選患偏頭痛長達一年的患者進行了長期的開放式臨床研究，其中8％的患者(2058名患者中的167名)因嚴重的不良反應中止參與試驗。在這項研究中，偏頭痛患者每次給予單劑量5mg的佐米曲普坦；或者首次給予5mg，如有必要再給予5mg(5＋5mg)。5mg劑量組和5＋5mg劑量組中最常見不良反應分別是(按遞減順序)：頸部/喉嚨感覺異常*(16％,15％)、頭面部感覺異常(15％,14％)、體虛(14％,14％)、位置感不明(12％,11％)、肢體感覺異常(11％,11％)、惡心(12％,8％)、頭暈(11％,9％)、嗜睡(10％,10％)、胸部感覺異常(7％,7％)、口干(4％,5％)和感覺過敏(5％,4％)。由于此項研究中缺少安慰劑組做對照，因此不能準確判斷以上不良反應完全是由佐米曲普坦起的。其他不良反應：以下為罕見報道的臨床不良反應的發(fā)生率，由于報道中包含的不良反應是在開放的、無對照組的研究中出現(xiàn)的，因此不能準確判定這些不良反應是由佐米曲普坦引起的。此外，不良反應報告的差異性、描述不良反應的醫(yī)學術(shù)語的差異性等，也限制了所提供的定量頻率估計的有效性。不良事件的發(fā)生率是在使用本品的總?cè)藬?shù)(n=4027)為基礎(chǔ)并且根據(jù)報道的事件來進行分類。除前表(表1)列出的一般性的不良反應以及與用藥無關(guān)的不良反應外，其他所有不良反應均包括在內(nèi)。應用下面的定義將不良反應進一步分類：少見(1/1,000＜1/100)；罕見(1/10,000＜1/1,000)。非典型性感覺異常：感覺過敏少見。一般性的：過敏反應、寒戰(zhàn)、面部水腫、發(fā)熱、心神不安和對光敏感少見。心血管系統(tǒng)：心律失常、高血壓、暈厥少見，心動過緩、期前收縮、體位性低血壓、QT間期延長和血栓性靜脈炎罕見，無論有無高血壓病史，均罕見心動過速、心悸、體循環(huán)血壓的瞬間升高(詳見敬告和注意事項—心血管系統(tǒng)—升高血壓)。消化系統(tǒng)：食欲增強、舌頭水腫、食管炎、腸胃炎、肝功能異常、口渴感少見，神經(jīng)性厭食癥、便秘、胃炎、咯血、胰腺炎、黑便、潰瘍罕見。血液系統(tǒng)：瘀斑少見，紫癜、血小板減少、嗜酸粒細胞增多和白細胞減少罕見。代謝變化：水腫少見，罕見高血糖和堿性磷酸酶增加。骨骼肌系統(tǒng)：背疼、腿痙攣、腱鞘炎少見，關(guān)節(jié)炎、手足強直和抽搐罕見。神經(jīng)系統(tǒng)：易激惹、焦慮、抑郁、情緒不穩(wěn)和失眠少見，靜坐不能、記憶缺失、情緒冷漠、共濟失調(diào)、肌張力障礙、欣快感、幻想癥、腦缺血、運動機能亢進、張力減退、張力亢進、易怒、頭痛罕見。呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、鼻出血、呃逆、喉炎、打哈欠少見，罕見呼吸暫停和聲音改變。皮膚：瘙癢和皮疹少見，蕁麻疹和血管性水腫罕見。特殊感覺：眼干、眼痛、聽覺過敏、耳痛、嗅覺異常、耳鳴少見，復視和流淚罕見。泌尿生殖系統(tǒng)：血尿、膀胱炎、多尿癥、尿頻、尿急少見，流產(chǎn)和痛經(jīng)罕見。對照臨床試驗經(jīng)驗(佐米曲普坦口崩片)短期用藥安全性：通過一項國際的安慰劑對照的雙盲試驗來評價佐米曲普坦口崩片(2.5mg)治療成年偏頭痛患者的有效性和可耐受性，231名受試者服用至少單劑量的佐米曲普坦口崩片。大部分的不良反應為輕中度，沒有患者因嚴重不良反應而中止試驗。不良反應的類型與已知的此類化合物(5-HT1B/1D)的作用一致，與佐米曲普坦普通片的不良反應相似。佐米曲普坦口崩片(2.5mg)組和安慰劑組出現(xiàn)頻率最高(＞2％)的不良反應分別是：體虛(3％,1％)、發(fā)緊(3％,＜1％)、嗜睡(3％,2％)、頭暈(3％,1％)、感覺異常(3％,2％)、感覺過敏(2％,0％)、咽炎(2％,0％)、惡心(2％,1％)。對照臨床試驗的經(jīng)驗(佐米曲普坦鼻噴霧)短期用藥安全性：在1383例病人中使用佐米曲坦噴鼻劑治療3,398次偏頭痛的雙盲安慰劑對照試驗中，不良事件發(fā)生后的退出率低：5毫克(1.3％)，2.5毫克(0％)，1毫克(0.8％)和安慰劑組(0.4％)。由于沒有因為不良事件而推出試驗的病例。一個病人撤出是由于23天后使用佐米曲普坦發(fā)現(xiàn)心電圖異常變化。佐米曲普坦噴鼻劑的臨床試驗中常見的副作用是：味覺障礙，感覺異常，過敏，頭暈。表2列出的不良事件發(fā)生≥1％的1383例患者服用2.5毫克片劑，服用安慰劑，1毫克、2.5毫克和5毫克鼻噴劑為對照臨床試驗的劑量組。表2：不良反應事件在一個單一的安慰劑對照研究中，任何佐米曲普坦噴鼻劑治療組發(fā)生率≥1％的不良反應局部不良反應：對照臨床研究中使用佐米曲坦噴鼻劑治療922例患者2311疼痛，約3％，指出局部刺激或疼痛感。任何形式的不良事件，在鼻咽部(其中可能包括系統(tǒng)性影響的曲普坦)是約1％嚴重，約60％病人可在1小時緩解。臨床試驗的整體結(jié)果一項對51個安慰劑對照和開放性試驗的薈萃分析表明，上述不良事件定義為經(jīng)常發(fā)生，實際數(shù)據(jù)應該更大。17,301例偏頭痛患者使用佐米曲普坦片，佐米曲普坦口崩片或噴鼻劑佐米曲普坦。不良事件被按人體系統(tǒng)分類和發(fā)生頻率進行以下定義：常見的不良事件(頻繁)是那些發(fā)生在1/10到1/100例，少見(罕見)的不良事件是指發(fā)生在1/100到1/1000名例的頻率。心臟疾?。悍钦Ｐ孕膭舆^速。神經(jīng)系統(tǒng)疾病：常見的是頭痛。呼吸系統(tǒng)：只在佐米曲普坦噴霧劑使用者中發(fā)生鼻出血。血管疾?。憾虝旱娜硌獕荷仙?。沉重，胸悶，疼痛或喉嚨、頸部、四肢或胸部壓迫感，表1和2的觀察一致。特殊人群不良反應青少年(12～17歲)表3：列的是一項隨機安慰劑-對照研究試驗的結(jié)果，調(diào)查的是696名12-17歲的偏頭疼青少年(見警告，特殊人群)上市后不良反應除了在佐米曲普坦臨床試驗中報道的不良反應之外，以下不良事件均有報道，這些不良事件收集自佐米曲普坦上市后的全球患者。沒有充分數(shù)據(jù)支持他們發(fā)生率或因果關(guān)系的評估。嚴重不良事件發(fā)生后，監(jiān)測上市后佐米曲普坦口服片的不良反應。這些事件是極為罕見的，且大多數(shù)患者存在患心血管的危險因素。事件報告包括冠狀動脈血管痙攣、短暫性心肌缺血、心絞痛和心肌梗死。與其他5-HT1B/1D激動劑一樣，有及其罕見的過敏反應或過敏性反應、胃腸道缺血性事件，如缺血性結(jié)腸炎、胃腸道急性心肌梗死、脾梗死或壞死癥狀(如血樣腹瀉或腹痛)。與其他曲普坦類藥物的經(jīng)驗總結(jié)相同上市后描述兒童(未滿12歲)和青少年(12～17歲)患者用藥的研究有限。但是目前發(fā)現(xiàn)兒童和青少年的不良反應發(fā)生的概率與成年患者相似。報道過的事件，包括冠狀動脈痙攣、短暫心肌缺血、心絞痛和心肌梗死(見禁忌癥，警告及注意事項)。

禁忌

本品禁用于以下患者：①缺血性腦血管，外周血管病史患者，心臟瓣膜疾病或心律不齊患者(特別是折返性心動過速)，潛在性心血管疾病(如：動脈粥樣硬化、先天性心臟病)患者。局部缺血癥狀包括,各型心絞痛(如:穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛、血管痙攣性心絞痛)、各種類型心肌梗死、無癥狀性心肌缺血。腦血管癥狀包括：各型中風和一過性腦缺血(TIA)。次要血管疾病包括,局部缺血性腸疾病或雷諾綜合征等；②未經(jīng)控制或者嚴重高血壓患者；③24小時內(nèi)使用過其他的5-HT1受體激動劑及含有青角胺成分或麥角類藥物治療偏頭痛的患者(如雙氫麥角氨、美西麥角)；④偏癱、基底性、眼肌麻痹性偏頭痛患者；⑤正在使用單胺氧化酶(MAO)阻滯劑或者停止使用MAO阻滯劑未超過2周的患者；⑥對本品任何成分過敏者；

注意事項

警告和注意事項本品僅用于已診斷明確的偏頭痛患者。心理影響：雖然佐米曲普坦不影響健康志愿者的精神運動性行為，但是臨床試驗中有受試者出現(xiàn)了鎮(zhèn)靜作用。建議此類患者用藥后避免駕駛操作，或者在確認本品對機械操作的影響已經(jīng)輕微或無影響時方可應用。心臟血管心肌缺血和/或心肌梗塞和其他嚴重的心血管疾病的危險性：佐米曲普坦與短暫的胸痛和/或頸部疼痛、輕微的非典型性絞痛感覺有關(guān)。繼續(xù)使用其他5-HT1受體激動劑時，極少情況下，可出現(xiàn)類似冠狀動脈痙攣和心肌缺血的征兆。使用本品后出現(xiàn)冠脈和心率失常的情況已有報道。非常罕見的心絞痛事件也有報道?；加泄诿}缺血及有冠脈痙攣病史者，不建議使用本品。強烈建議冠狀動脈疾病高?；颊?CAD，已被列為危險因素，如高血壓，高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、糖尿病，家族CAD病史，有外科手術(shù)史或絕經(jīng)的女性，超過40歲的男性)，只有在心臟血管狀態(tài)評估提供合格的臨床證據(jù)，證明病人已經(jīng)遠離冠狀動脈和心肌缺血或者其他潛在的嚴重的心血管疾病時方可用藥。通過心血管疾病的診斷來發(fā)現(xiàn)心臟血管或者患有冠狀動脈痙攣的傾向性是無法確定的。若在心血管評估之前，患者的治療史或者心電圖發(fā)現(xiàn)了冠狀動脈痙攣或者心肌缺血的先兆，建議不要使用本品。上述評估，不能完全發(fā)現(xiàn)患者是否患有心血管疾病，在非常罕見的情況下，嚴重的心血管疾病如心肌梗死和心肌缺血，在無潛在心血管疾病的患者中也有發(fā)生?；颊甙橛谢糃AD潛在危險因素的同時，心血管的臨床檢查無任何問題，建議第一次使用本品時在醫(yī)師辦公室或者醫(yī)療設(shè)施健全的地方。因為心肌缺血可以在無任何癥狀時發(fā)生，建議存在患病因素的病人在使用本品第一次時進行心電圖的監(jiān)測。第一次使用本品誘發(fā)心血管疾病的影響，不包括以后正常使用本品的對心血管的影響。長期間斷服用佐米曲普坦的患者，存在或患CAD疾病的危險因素，如存在上述問題，應該在療程內(nèi)定期檢查心血管。使用本品后如一直存在心絞痛癥狀，應進行ECG檢測，找出缺血性病變。出現(xiàn)上述情況一般是由于患者有未被發(fā)現(xiàn)的冠狀動脈疾病，但未引起注意才會發(fā)生。本品與其他5HT1B/1D激動劑一樣，使用后心前區(qū)可出現(xiàn)非典型性異常感覺。如果出現(xiàn)胸痛或缺血性心臟病癥狀，未經(jīng)醫(yī)師允許不得繼續(xù)使用本品。服用本品后出現(xiàn)胸部、頸部、喉嚨和下頜部不適(包括疼痛、壓力感，沉重感、緊張)已有報道。因為5-HT1激動劑可以引起冠狀動脈痙攣，服用本品患者出現(xiàn)心絞痛的體征或癥狀后，在進行劑量調(diào)整時應該進行CAD和心絞痛因素的評估，重新開始服用本品或者相似癥狀重復出現(xiàn)時，應該進行心電圖檢測。同樣，患者存在其他相關(guān)癥狀時(如月經(jīng)減少、雷諾綜合征)應進行動脈粥樣硬化或血管痙攣的傾向性檢測。本5-HT1激動劑相關(guān)的心臟事件和死亡事件如其他曲普坦類，佐米曲普坦可能會引起冠狀動脈痙攣。嚴重不良反應心臟事件，如急性心肌梗死、危及生命的心率不齊，在服用其他與5-HT1激動劑數(shù)小時內(nèi)死亡的事件已有發(fā)生。使用5-羥色胺激動劑治療的患者發(fā)生上述情況的概率極低。佐米曲普坦鼻噴霧劑不能用于患有Wolff-Parkinson-White綜合征或者伴有心臟旁路傳導的心律失常患者。上市前佐米曲普坦數(shù)據(jù)2500多名偏頭痛患者參加了佐米曲普坦上市前傳統(tǒng)片劑臨床試驗，無1例死亡或嚴重心臟事件報道。佐米曲普坦噴鼻劑在上市前1300多名患者參加的臨床試驗中，無死亡或嚴重心臟事件的報告。上市后調(diào)查/售后數(shù)據(jù)：曾報道服用本品后出現(xiàn)嚴重心血管事件。由于售后監(jiān)督存在不可控性，這并不能說明這些事件是由本品引起的，也不能因個別案例做出必然存在的因果關(guān)系的結(jié)論。5-HT1激動劑引起的腦血管事件和死亡偏頭痛病人存在出現(xiàn)腦血管事件的危險。服用5-HT1激動劑的病人曾報道出現(xiàn)腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，中風等其他腦血管事件，有的甚至死亡。多數(shù)事件中，病人將身體出現(xiàn)的非偏頭痛癥狀誤認為是偏頭痛而誤服激動劑導致腦血管事件成為主要原因。對于之前未確診患有偏頭痛和不具有典型偏頭痛癥狀的病人，建議服用本品治療偏頭痛前請排除其他可能存在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。若病人首次服用本品后癥狀并未改善，建議復審診斷后再繼續(xù)給藥。應注意，服用本品后偏頭痛病人出現(xiàn)某些腦血管事件(例如中風，出血，TIA等)的風險會升高。本品與其他5-HT1激動劑聯(lián)用的特殊心血管藥理學對疑似冠狀動脈疾病的受試者(n=10)皮下注射1.5mg5-HT1激動劑，行血管造影術(shù)可觀察到受試者主動脈壓上升8％，肺動脈壓上升18％，外周血管阻力上升8％。此外，四名受試者出現(xiàn)輕微胸痛和壓迫感，三名受試者血壓明顯升高，其中兩人也出現(xiàn)胸痛和不適。血管造影診斷顯示9名受試者冠狀動脈正常，1人患有輕微冠狀動脈疾病。在此藥物的另一試驗中，無心血管疾病的偏頭痛病人皮下注射1.5mg本品，行正電子發(fā)射層描技術(shù)評價其心肌灌注。結(jié)果表明，冠狀動脈血管擴張儲備減少(～10％)，冠脈阻力增加(～20％)，充血心肌血流量減少(～10％)。這些結(jié)果與此5-HT1受體激動劑推薦口服劑量間的相關(guān)性尚不清楚。佐米格也進行了類似試驗。由于5-HT1受體激動劑存在相同的藥動學行為，因此，出現(xiàn)上述性質(zhì)的心血管反應可認為是此類藥物作用中的一種。其他血管痙攣的相關(guān)事件：5-HT1受體激動劑可引起除冠狀動脈痙攣外的血管痙攣。曾報道服用5-HT1后出現(xiàn)外周血管出血(參見不良反應部分)。鮮有報道出現(xiàn)脾梗死及胃腸道局部缺血(包括缺血性結(jié)腸炎，伴有血性腹瀉或腹痛的胃腸道梗死或壞死)。血壓升高：罕見病人(伴或不伴有高血壓病)服用其他5-HT1受體激動劑后血壓顯著升高甚至高血壓危象。極少數(shù)血壓升高與顯著地臨床活動有關(guān)。個別病人還出現(xiàn)胸痛、肺水腫、冠狀動脈痙攣、暫時性腦缺血、咽峽炎及蛛網(wǎng)膜下腔出血。正常志愿者服用5mg本品片劑后，收縮壓和舒張壓可分別升高1和5mmHg。僅對頭痛試驗中小部分單中心住院病人研究組進行生命體征測量，未見其對血壓有作用。在中重度的肝臟疾病患者研究中，27名病人服用10mg佐米格后，7例病人收縮壓或舒張壓升高20到80mmHg。罕見病人(伴或不伴有高血壓病)服用5-HT1受體激動劑后體循環(huán)血壓顯著升高甚至出現(xiàn)高血壓危象。重度高血壓患者及血壓不可控者禁用佐米格(參見禁忌癥)。肝臟：中重度肝功能不全病人須知，服用本品劑量不能超過2.5mg(參見作用及臨床藥理學部分和用法用量部分)。免疫：服用諸如佐米格的5-HT1受體激動劑后，罕見病人發(fā)生過敏癥(過敏性反應/類過敏性反應)。這些反應存在生命危險甚至致命。通常，藥物過敏性反應常見于有多變應原敏感病史的病人。由于存在交叉反應的過敏反應，建議有對此化學結(jié)構(gòu)類似的5-HT1受體激動劑過敏史的病人禁用。神經(jīng)系統(tǒng)：對于之前未確診患有偏頭痛和不具有典型偏頭痛癥狀的病人，建議服用本品治療偏頭痛前請排除其他可能存在的神經(jīng)學疾病。曾報道有病人服用5-HT1受體激動劑治療劇烈頭痛后繼發(fā)引起進行性的神經(jīng)損害。對于剛確診或不具有典型癥狀的病人，若給予首劑量后不起效建議進行診斷復審。發(fā)作:因本品可降低驚厥域，醫(yī)師應對伴有癲癇病史和結(jié)構(gòu)性腦損傷的病人在服用本品后進行密切關(guān)注。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑/5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑和血清素癥候群：有報道稱選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SSRIs/5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑SNRIs和曲坦類聯(lián)用可出現(xiàn)危及生命的血清素癥候群。臨床治療若需聯(lián)用佐米格和SSRIs(如氟西汀，帕羅西汀，舍曲林)或SNRIs(如文拉法辛)，應密切觀察病人情況，特別是治療伊始和增加給藥劑量時。血清素癥候群表現(xiàn)為精神狀態(tài)的改變(如，情緒激動，出現(xiàn)幻覺，昏迷)及自主體征的不穩(wěn)定性(心動過速，血壓不穩(wěn)，過熱)，神經(jīng)肌肉的畸變(如反射亢進，肢體不協(xié)調(diào)等)和/或為腸道癥狀(惡心，嘔吐，腹瀉)。與黑色素組織的結(jié)合：使用可色素沉著的小鼠口服攝入10mg/kg放射素標記的佐米曲普坦，在7天后發(fā)現(xiàn)小鼠眼中有放射性物質(zhì)，可檢測到的時間最短為4小時，并且4小時后即可達到最大沉著量的75％。此研究顯示佐米曲普坦的代謝過程可能與眼睛中的黑色素結(jié)合。由于在黑色素豐富的組織的積累作用，可能隨著時間的推移，長期使用佐米可能會引起組織毒性的概率增加。但是，任何研究都沒有顯示佐米曲普坦對視網(wǎng)膜的有影響。臨床試驗中沒有進行系統(tǒng)性的眼部功能的監(jiān)測，并且沒有明確建議需要進行眼部的監(jiān)測，因此，醫(yī)師應該考慮長期使用佐米對眼部功能的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦妊娠婦女使用佐米曲普坦的安全性尚未確立，只有在慎重考慮其風險/利益后方可使用。哺乳期婦女佐米曲普坦或其代謝產(chǎn)物能否經(jīng)乳汁分泌尚不確定。很多藥物能夠經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女使用佐米曲普坦應慎重。泌乳期小鼠用藥后1小時，乳汁中的佐米曲普坦水平與血漿佐米曲普坦水平相同，用藥后4小時是血漿佐米曲普坦水平的4倍。

兒童用藥

尚無資料證明本品對12歲以下兒童用藥的影響。故不建議12歲以下兒童使用本品。12～17歲青少年和成年人用藥后前體化合物的全身暴露量相同，但是活性代謝產(chǎn)物的暴露量青少年高于成年人。目前尚無青少年使用佐米曲普坦的安全性和有效性資料。故不建議青少年使用本品。

老年用藥

尚未確立超過65歲老年人使用佐米曲普坦的安全性和有效性，老年人用藥的不良反應風險可能會更高，如肝功能減退、CAD、高血壓等。故不建議超過65歲的老年人使用本品。

藥物相互作用

含麥角堿類藥物：此類藥物可引起血管痙攣反應。使用含麥角或麥角型藥物(如二氫麥角胺，麥角新堿和佐米曲坦)24小時內(nèi)禁忌使用同類藥物。其他5-羥色胺激動劑：未對偏頭痛患者使用佐米曲坦與其他5-羥色胺受體激動劑的相互作用進行評估。理論上同時使用5-羥色胺激動劑會增加發(fā)生冠狀動脈痙攣的風險，使用這些藥物24小時內(nèi)禁忌使用其他同類藥物。單胺氧化酶抑制劑：(MAO)在有限的受試者中，每天兩次給予單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺(150mg)，佐米曲普坦的Cmax和AUC大約增加了26％，N-去甲基代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC增加了3倍。給予選擇性的單胺氧化酶抑制劑司立吉林，每天10mg使用一周，對佐米曲普坦的藥代動力學參數(shù)及其N-去甲基代謝物沒有影響。司立吉林的特異性隨著劑量的增加而減少并且具有個體差異性。因此，使用佐米曲普坦的患者禁忌同時使用單胺氧化酶抑制劑。西咪替丁和其他細胞色素P450(CYP)抑制劑:西咪替丁給藥后，佐米曲普坦的t1/2和AUC及其活性代謝產(chǎn)物幾乎都加倍。服用西咪替丁的患者在24h內(nèi)使用佐米曲普坦的量不能超過5mg。本品與CYP特異性抑制劑相互作用后可產(chǎn)生代謝影響。因此，在使用氟伏沙明和喹諾酮類抗生素(如環(huán)丙沙星)時，建議減少劑量。服用利福平后，對佐米曲普坦的藥動學和其活性代謝產(chǎn)物沒有影響。口服避孕藥：根據(jù)藥代動力學回顧性分析結(jié)果，服用避孕藥女性患者佐米曲普坦血藥濃度高于未服用者，Cmax和AUC分別高出30％和50％。Tmax也隨之延長30min。未研究佐米曲普坦對服用避孕藥后的藥代動力學影響。普萘洛爾:普萘洛爾160mg/天服用一周，佐米曲普坦的Cmax和AUC提高1.5倍。N-去甲基代謝物的Cmax和AUC相應減少30％和15％。佐米曲普坦未對服用普萘洛爾的患者血壓和心率產(chǎn)生影響。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)/5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)：與5-羥色胺再攝取抑制劑/5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑合并使用，會導致威脅生命的血清素綜合癥。連續(xù)使用氟西汀(20mg/天)，佐米曲普坦對血壓的藥動學無影響。佐米曲普坦對氟西汀的代謝影響未進行評價。醋氨酚：同時給予10mg佐米曲普坦和1g醋氨酚，對佐米曲普坦藥動學無顯著影響。佐米曲普坦將醋氨酚的AUC和Cmax降低11％和31％，Tmax延遲1h。甲氧氯普胺：甲氧氯普胺(單次劑量10mg)對佐米曲普坦藥動學及代謝不產(chǎn)生影響。賽洛唑啉：一項佐米曲普坦鼻腔噴霧的體內(nèi)藥物相互作用研究證明，1噴(100μL)含有緩解充血劑賽洛唑啉0.1％w/v，給藥后30min，再次鼻腔給予5mg的佐米曲普坦，未影響佐米曲普坦的藥動學性質(zhì)。

藥物過量

尚無佐米曲普坦鼻噴霧劑過量使用的研究。健康志愿者單次口服50mg后通常可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。佐米曲普坦鼻腔給藥后的消除半衰期是2.5～3小時。因此，佐米曲普坦鼻噴霧劑過量給藥后，應持續(xù)監(jiān)測15小時以上或直至癥狀/體征消失。佐米曲普坦沒有特異性解毒藥，在嚴重中毒情況下，建議采取重癥監(jiān)護措施，包括建立和保持患者呼吸道暢通，保證足夠的氧氣攝入及通氣，對心血管系統(tǒng)進行監(jiān)測和支持。尚不確定血液透析或腹膜透析是否對佐米曲普坦的血藥濃度有影響。

藥理毒理

藥理作用佐米曲普坦是一種選擇性5-羥色胺(5-HT1B/1D)受體激動劑。對人類重組體5-HT1B/1D受體高度親和，對5-HT1A受體中度親和，對5-HT2、5-HT3、5-HT4、α1、α2或β1腎上腺素受體；H1、H2、組胺受體；毒蕈堿受體；多巴胺1或多巴胺2受體沒有明顯的親和力。佐米曲普坦的N-去甲基代謝產(chǎn)物對5-HT1B/1D受體高度親和，而對5-HT1A受體中度親和，其通過興奮三叉神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)和動靜脈吻合支，引起顱內(nèi)血管收縮并抑制前列腺素神經(jīng)肽釋放舒血管腸肽(VIP)、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，治療偏頭疼。毒理研究遺傳毒性佐米曲普坦Ames試驗(細菌回復突變試驗)，選取5種沙門氏菌中的2種菌種，進行代謝激活。通過體外哺乳細胞基因分析未發(fā)現(xiàn)致突變性。鼻噴劑型未進一步進行Ames試驗。在上述條件下進行試管內(nèi)淋巴細胞分析后顯示存在致突變性。鼻噴劑作用于大鼠骨髓細胞核的研究顯示存在致突變性。鼻噴劑作用于小鼠骨髓細胞核的分析研究顯示，有散在的紅細胞核發(fā)生突變，但是此結(jié)果的意義不明確。通過DNA圖譜分析認為佐米曲普坦不存在遺傳毒性。生殖毒性胚胎器官發(fā)育階段的小鼠母體經(jīng)口給予佐米曲普坦1200mg/kg/day(相當超過于人體最大推薦劑量[MRHD]10mg的3000～5000倍)時，胚胎器官發(fā)育階段早期吸收量極少，未造成胎兒畸形。小鼠給藥劑量為400mg/kg/day給藥(MRHD10mg的1100倍)時，未對胎兒造成影響。胚胎器官發(fā)育階段的家兔母體經(jīng)口給予佐米曲普坦30mg/kg/day(MRHD10mg的30～40倍)時，未對胎兒造成影響。對雄性和雌性小鼠進行生殖毒性研究，在毒性劑量水平給藥，未對生育能力和繁殖能力產(chǎn)生影響。致癌性大鼠經(jīng)口給予佐米曲普坦400mg/kg/day(MRHD10mg的800倍)，無致癌性。雄性小鼠經(jīng)口給予佐米曲普坦400mg/kg/day(MRHD10mg的3000倍)時，可能會導致甲狀腺濾泡增生和良性腺癌。研究顯示高劑量的佐米曲普坦可以增加甲狀腺素的清除率，長期刺激甲狀腺興奮可導致增生。100mg/kg/day(MRHD10mg的800倍)研究顯示對良性腫瘤的分布無影響。

藥代動力學

國外文獻報道吸收采用光子發(fā)射斷層顯像(PET)技術(shù)，使用11C-佐米曲普坦，可檢測到佐米曲普坦鼻噴霧劑通過鼻咽部快速吸收。5分鐘后可在血漿中檢測到，一般3小時達到血藥峰濃度(給藥10～15分鐘約為40％Cmax)。血藥濃度持續(xù)4～6小時。單次劑量(1天)或多次劑量(4天)給藥，達峰時間相似。給藥15分鐘后，可在血漿中檢測到N-去甲基代謝產(chǎn)物，Cmax一般在給藥3小時后達到。使用間隔給藥方法研究，2.5mg、5mg或10mg多次劑量給藥后佐米曲普坦動力學參數(shù)呈線性，多次劑量給藥后可觀察到佐米曲普坦和N-去甲基代謝產(chǎn)物血藥濃度的增加，與從單劑量給藥的數(shù)據(jù)中預測多次劑量給藥相符。單次或多次劑量給藥后，佐米曲普坦和活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學呈劑量正比關(guān)系。對于2.5mg和5mg的鼻噴劑，佐米曲普坦及其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC隨劑量增加呈正比例增加。佐米曲普坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學消除相似。佐米曲普坦鼻噴霧劑平均絕對生物利用度約為41％，與片劑相似；和口服片劑相比，鼻噴劑平均相對生物利用度約為102％。食物對佐米曲普坦生物利用度無明顯影響。分布濃度范圍10～1000ng/mL內(nèi)，佐米曲普坦的血漿蛋白結(jié)合率是25％，佐米曲普坦鼻噴霧劑的平均表觀分布容積是8.3±3.6L/kg。代謝經(jīng)口和經(jīng)鼻給藥，佐米曲普坦及其三個主要代謝產(chǎn)物的血漿濃度和藥代動力學相似。在體內(nèi)可代謝為活性物質(zhì)N-去甲基代謝物和無活性的吲哚乙酸、N-氧化物。排泄鼻腔噴霧給藥后，佐米曲普坦及其活性代謝產(chǎn)物的平均消除半衰期約是3小時，和口服片劑的半衰期相似。單次劑量(1天)或多次劑量(4天)鼻腔給藥后，佐米曲普坦及其活性代謝產(chǎn)物的半衰期相似?？偟难獫{清除率為25.9mL/min/kg，其中1/6由腎臟清除，腎臟清除率大于腎小球濾過率，提示存在腎小管的分泌。本品及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟(代謝)和腎臟消除，主要從尿液和糞便中排泄。特殊人群青少年(12～17歲)：佐米曲普坦單次給藥5mg全身暴露前體化合物的藥代動力學研究表明，青少年和成年無明顯差異。但是，青少年的活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度水平明顯高于成年人(40～50％)。老年人(＞65歲)：健康老年(65～76歲)非偏頭疼-偏頭痛患者的佐米曲普坦藥代動力學和年輕(18～39歲)非偏頭疼-偏頭痛患者相似。性別：女性的佐米曲普坦平均血藥濃度是男性的1.5倍。種族：種族對于佐米曲普坦藥代動力學的影響尚未系統(tǒng)評估。日本人和白種人之間的藥代動力學數(shù)據(jù)回顧性分析無顯著性差異。肝功能不全患者：一項用于評估肝功能不全患者佐米曲普坦的研究表明，和健康志愿者相比，中度肝功能不全患者的AUC和Cmax分別增加94％和50％，重度肝功能不全患者分別增加226％和47％。對于N-去甲基代謝物，中度肝功能不全患者的AUC和Cmax分別減少33％和44％，重度肝功能不全患者的分別減少82％和90％。肝臟疾病對于佐米曲普坦鼻噴霧劑藥物代謝動力學的影響尚未評估。鑒于佐米曲普坦片劑和鼻噴霧劑相似的暴露，故應有相似的劑量調(diào)整，通常肝功能不全患者應謹慎用藥，使用劑量小于2.5mg。佐米曲普坦用于中度至重度肝疾病患者時應慎重給藥。腎功能不全患者：嚴重腎功能不全患者(25mL/min≥ClCr≥5mL/min)口服給藥后，與正常人(ClCr≥70mL/min)相比，清除率減少25％。中度腎功能不全患者(50mL/min≥ClCr≥16mL/min)無明顯差異。尚未評估腎功能不全對于佐米曲普坦鼻噴霧劑藥物代謝動力學的影響。高血壓患者：正常血壓和中到重度高血壓患者相比，佐米曲普坦的藥代動力學無明顯差異。

貯藏

遮光密閉，25℃以下保存。不得冷凍。

包裝

玻璃瓶包裝，每盒1瓶，每瓶30噴；每盒1瓶，每瓶10噴。

執(zhí)行標準

YBH03492013和藥品補充申請批準通知書（編號：2020B04257）

有效期

24個月

批準文號

國藥準字H20130103

生產(chǎn)企業(yè)

山東京衛(wèi)制藥有限公司