缺貨 昂潤比斯海樂 150μg*30粒(附1個(gè)藥粉吸入器)

產(chǎn)品名稱

商品名稱：比斯海樂
通用名稱：馬來酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑
漢語拼音：MalaisuanyindateluoXirufenwuji
英文名稱：IndacaterolMaleatePowderforInhalation

成分

昂潤比斯海樂活性成份為馬來酸茚達(dá)特羅。處方組成：每粒膠囊含馬來酸茚達(dá)特羅，相當(dāng)于茚達(dá)特羅150μg，并含有24.8mg乳糖。

性狀

昂潤比斯海樂為供吸入用的硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

適應(yīng)癥

昂潤比斯海樂為支氣管擴(kuò)張劑，適用于成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療。

用法用量

推薦劑量：每次使用比斯海樂（藥粉吸入器）吸入一粒150μg膠囊的內(nèi)容物，每日一次。僅遵醫(yī)囑增加劑量。應(yīng)該在每日相同時(shí)間使用昂潤比斯海樂。如果漏用一次藥物，下次仍應(yīng)在次日相同時(shí)間用藥。 肝功能損害：輕中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。尚無重度肝功能損害患者應(yīng)用昂潤比斯海樂的資料。 腎功能損害：腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。 用法：僅用于吸入給藥。只能使用比斯海樂（藥粉吸入器）吸入昂潤比斯海樂。昂潤比斯海樂不得口服。

藥理作用

茚達(dá)特羅是一種長效的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑。吸入茚達(dá)特羅后其在肺內(nèi)局部發(fā)揮支氣管擴(kuò)張劑的作用。雖然β2-受體是支氣管平滑肌中的主要腎上腺素受體，而β1-受體是心臟中的主要受體，但在人體心臟中也存在β2-腎上腺素受體，占全部腎上腺素受體的10％～50％。雖然尚不清楚這些受體的確切功能，但它們的存在提示了一種可能性，即：即使高選擇性的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑也可能有影響心臟的作用。 包括茚達(dá)特羅在內(nèi)的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物的藥理學(xué)作用，至少部分來自于細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶的激活，該酶能夠催化三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)-3,5-一磷酸腺苷（環(huán)一磷酸腺苷）。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支氣管平滑肌松弛。體外研究顯示長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑茚達(dá)特羅對β2-受體的激動(dòng)活性高于β1-受體24倍，高于β3-受體20倍。尚不明確這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。

毒理研究

遺傳毒性：茚達(dá)特羅Ames試驗(yàn)、V79中國倉鼠細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)與大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：茚達(dá)特羅對大鼠的生育力未見損害。大鼠和兔皮下注射茚達(dá)特羅，在劑量高達(dá)1mg/kg時(shí)，未產(chǎn)生致畸性，該劑量分別是人體75μg每日一次劑量的130倍和260倍（以mg/m2計(jì)算）。 致癌性：轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給藥和大鼠吸入給藥的致癌性試驗(yàn)中未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。大鼠終生給藥，可見雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的發(fā)生率增加，給藥劑量大約為人體75μg每日一次劑量的270倍（以mg/m2計(jì)算）。CB6F1/TgrasH2半合子小鼠經(jīng)口給予茚達(dá)特羅26周，劑量大約為人體75μg每日一次劑量的39000倍（以mg/m2計(jì)算），未顯示致癌的證據(jù)。 其他β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑也可見雌性大鼠生殖道平滑肌瘤發(fā)生率增加，但尚不明確這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性。

藥代動(dòng)力學(xué)

茚達(dá)特羅是一種有R-構(gòu)型的手性分子。藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)來自在健康志愿者和COPD患者中開展的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。 吸收：茚達(dá)特羅單劑或多劑吸入給藥后，達(dá)到血清峰濃度的中位時(shí)間大約為15分鐘。茚達(dá)特羅的全身暴露量隨劑量（150μg到600μg）成比例增加。吸入一劑后，茚達(dá)特羅絕對生物利用度平均為43％至45％。全身暴露量來自肺和腸道的吸收；約75％的全身暴露量來自肺臟吸收而其余25％來自腸道吸收。 茚達(dá)特羅血清濃度隨每日一次重復(fù)給藥而增加。在12～14天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每日一次吸入給藥150μg到600μg之間，茚達(dá)特羅的平均蓄積率，即第14天24小時(shí)給藥間隔AUC與給藥第1天相比較，在2.9～3.5的范圍內(nèi)。 分布：在靜脈輸注給藥后，茚達(dá)特羅分布容積（Vz）為2557升，顯示藥物分布廣泛。在體外與人血清和血漿蛋白結(jié)合率分別為94.1％～95.3％和95.1％～96.2％。 生物轉(zhuǎn)化：在人體ADME（吸收、分布、代謝、排泄）試驗(yàn)中，口服放射性標(biāo)記的茚達(dá)特羅后，原型茚達(dá)特羅是血清中的主要成分，大約占24小時(shí)總藥物相關(guān)AUC的三分之一。羥基衍生物是血清中最主要的代謝產(chǎn)物。茚達(dá)特羅酚O-葡糖醛酸苷和羥基化茚達(dá)特羅是次級主要代謝產(chǎn)物。羥基衍生物的非對映異構(gòu)體，N-葡糖醛酸苷茚達(dá)特羅以及C-和N-脫烷烴產(chǎn)物是已鑒定的進(jìn)一步代謝產(chǎn)物。 體外研究顯示UGT中只有UGT1A1亞型將茚達(dá)特羅代謝成為酚O-葡糖醛酸苷。在重組CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4共同孵育實(shí)驗(yàn)中可見氧化代謝產(chǎn)物形成。CYP3A4被認(rèn)為是茚達(dá)特羅羥基化的主要同工酶。體外研究進(jìn)一步表明，茚達(dá)特羅是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的低親和性底物。 排泄：在有尿液收集的臨床試驗(yàn)中，經(jīng)尿液排泄的茚達(dá)特羅原型藥物通常低于給藥劑量的2％。茚達(dá)特羅的平均腎清除率在0.46和1.20升/小時(shí)之間。與茚達(dá)特羅血清清除率23.3升/小時(shí)相比，腎臟清除率在茚達(dá)特羅的全身消除中所起到的作用較小(約為全身清除率的2％～5％)。 在一項(xiàng)茚達(dá)特羅口服給藥的人體ADME研究中，糞便途徑是主要的排泄途徑，多于尿液途徑。茚達(dá)特羅主要以原型母體藥物的形式（占給藥劑量的54％）排泄到人體糞便中，其次是羥基化茚達(dá)特羅代謝產(chǎn)物（占給藥劑量的23％）。給藥劑量的90％或更多可從排泄物中回收，達(dá)到了物料平衡。 茚達(dá)特羅的血清濃度呈現(xiàn)多相下降，平均終末半衰期范圍為45.5～126小時(shí)。根據(jù)重復(fù)劑量給藥后茚達(dá)特羅蓄積率計(jì)算得到的有效作用半衰期范圍為40～52小時(shí)，與觀察到達(dá)到穩(wěn)態(tài)約為12～14天的時(shí)間相一致。 特殊人群：一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，年齡(成人至88歲)、性別、體重(32～168kg)、種族對茚達(dá)特羅藥代動(dòng)力學(xué)無臨床意義的影響。未提示在種族亞組間存在任何差異。 在輕、中度肝功能損害患者中，茚達(dá)特羅的Cmax或AUC無相關(guān)改變，與健康受試者相比較，蛋白結(jié)合率亦不存在差異。尚未在重度肝功能損害受試者中開展研究。 由于泌尿途徑對全身清除的貢獻(xiàn)非常低，尚未在腎功能損害受試者中開展研究。

不良反應(yīng)

使用推薦劑量時(shí)最常見的不良反應(yīng)包括：鼻咽炎（14.3％）、上呼吸道感染（14.2％）、咳嗽（8.2％）、頭痛（3.7％）以及肌肉痙攣（3.5％）。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，不良反應(yīng)發(fā)生率隨治療繼續(xù)而降低。

禁忌

1.未使用長期哮喘控制藥物的哮喘患者禁用所有的長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑。昂潤比斯海樂不適用于哮喘的治療。 2.對茚達(dá)特羅或其它輔料有過敏史的患者禁用。

警告

長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（LABA）增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。美國一項(xiàng)大型安慰劑對照研究結(jié)果表明，在常規(guī)哮喘治療基礎(chǔ)上加用沙美特羅（一種長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑）的患者，其哮喘相關(guān)死亡數(shù)增加。認(rèn)為沙美特羅增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是LABA藥物的類效應(yīng)，該類藥物包括茚達(dá)特羅。尚未確定昂潤比斯海樂在哮喘患者中的安全性和有效性，因此，目前不適用于哮喘治療。

注意事項(xiàng)

1.哮喘相關(guān)死亡 一項(xiàng)在哮喘患者中進(jìn)行的大型安慰劑對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可能增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。尚沒有數(shù)據(jù)證明長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是否增加COPD患者的死亡率。 美國一項(xiàng)28周、安慰劑對照的研究比較了哮喘常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別增加沙美特羅（另一種長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑）和安慰劑的安全性，結(jié)果表明應(yīng)用沙美特羅的患者哮喘相關(guān)的死亡數(shù)增加（沙美特羅治療患者中的死亡率為13/13176，而安慰劑治療患者中的死亡率為3/13179；RR4.37，95％CI：1.25，15.34）。認(rèn)為哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加是包括昂潤比斯海樂在內(nèi)的長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的類效應(yīng)。無充分研究表明昂潤比斯海樂治療時(shí)是否增加哮喘相關(guān)的死亡率。尚未明確昂潤比斯海樂在哮喘患者中的安全性和有效性，因此不適用于哮喘的治療。 昂潤比斯海樂的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告了嚴(yán)重的哮喘相關(guān)事件，包括死亡。這些試驗(yàn)的規(guī)模尚不足以準(zhǔn)確地量化治療組間嚴(yán)重哮喘加重發(fā)生率的差異。 2.疾病加重和急性發(fā)作 在治療可能危及生命的COPD急性加重時(shí)，不能將昂潤比斯海樂作為初始治療方法。尚未在COPD急性加重的患者中進(jìn)行昂潤比斯海樂的研究。在這種情況下不宜使用昂潤比斯海樂。 不應(yīng)使用昂潤比斯海樂緩解急性癥狀，即不能用于支氣管痙攣急性發(fā)作的急救治療。尚未進(jìn)行昂潤比斯海樂緩解急性癥狀的研究，不可采用增加劑量緩解癥狀。應(yīng)該吸入短效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療急性癥狀。 開始使用昂潤比斯海樂時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)原本規(guī)律應(yīng)用吸入型短效β2-受體腎上腺素激動(dòng)劑（例如每天4次）的患者停止規(guī)律使用這些藥物，僅在需要緩解急性癥狀時(shí)使用這些藥物。在醫(yī)生給患者開昂潤比斯海樂處方時(shí)，應(yīng)同時(shí)將吸入型短效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑開在處方上，并指導(dǎo)患者如何使用。增加吸入型β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑使用量是疾病加重的信號，提示需要及時(shí)給予醫(yī)療關(guān)注。 COPD可能在幾小時(shí)內(nèi)迅速惡化，也可能在數(shù)天或更長的時(shí)間內(nèi)緩慢惡化。如果昂潤比斯海樂不能繼續(xù)控制支氣管痙攣的癥狀，或者患者吸入短效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的療效降低，或者患者需要比平時(shí)吸入更多的短效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，這些可能是疾病惡化的信號。在這種情況下，應(yīng)立刻對患者及其COPD治療方案進(jìn)行重新評估，不宜超過昂潤比斯海樂日推薦劑量使用。 昂潤比斯海樂的過量使用以及與其它長效β2－腎上腺素受體激動(dòng)劑合用 與其它吸入型β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑一樣，昂潤比斯海樂的使用不應(yīng)過于頻繁和高于推薦劑量，不能與含有長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的其它藥物合用，否則可能導(dǎo)致用藥過量。已經(jīng)報(bào)告了與過量使用吸入型擬交感神經(jīng)藥物相關(guān)的具有臨床意義的心血管反應(yīng)和死亡。 3.速發(fā)型過敏反應(yīng) 應(yīng)用昂潤比斯海樂后可能出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應(yīng)。如果有過敏反應(yīng)的表現(xiàn)（特別是，呼吸或吞咽困難，舌、唇和顏面腫脹，蕁麻疹，皮疹)，應(yīng)該立即停用昂潤比斯海樂，并選擇替代治療。 4.矛盾性支氣管痙攣 與其它吸入型β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑一樣，昂潤比斯海樂有可能導(dǎo)致危及生命的矛盾性支氣管痙攣。如果發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)該立即停用昂潤比斯海樂并選擇其它的替代治療。 5.心血管效應(yīng) 與其它β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑一樣，昂潤比斯海樂可在一些患者中產(chǎn)生具有臨床意義的心血管效應(yīng)，表現(xiàn)為心率增加、收縮壓或舒張壓升高，或出現(xiàn)相關(guān)癥狀。如果有上述反應(yīng)，可能需要停用昂潤比斯海樂。另外，已經(jīng)有β-腎上腺素受體激動(dòng)劑可引起心電圖（ECG）改變的報(bào)告，例如T波低平、QTc間期延長和ST段下降，但尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。因此，與其它擬交感神經(jīng)胺類相似，心血管疾病，尤其是冠狀動(dòng)脈功能不全、心律失常和高血壓的患者應(yīng)慎用昂潤比斯海樂。 6.并發(fā)疾病 與其它擬交感神經(jīng)胺類相似，患有驚厥疾病或甲狀腺毒癥的患者，以及對擬交感神經(jīng)胺類過敏的患者應(yīng)慎用昂潤比斯海樂。有報(bào)告顯示靜脈注射β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑沙丁胺醇可加重已有的糖尿病和酮癥酸中毒癥狀。 7.低鉀血癥和高血糖癥 β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可能通過細(xì)胞內(nèi)分流，導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)明顯的低鉀血癥，從而可能導(dǎo)致心血管方面的不良反應(yīng)。血鉀降低通常呈一過性，不需要補(bǔ)充治療。吸入高劑量的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，可能導(dǎo)致血糖升高。在昂潤比斯海樂長期給藥的臨床試驗(yàn)中，有臨床意義的血鉀顯著降低或血糖變化并不常見，且發(fā)生率與安慰劑對照組相似。尚未在控制不佳的糖尿病患者中進(jìn)行昂潤比斯海樂研究。 8.對駕駛和操作機(jī)器能力的影響：昂潤比斯海樂對駕駛和操作機(jī)器的能力幾乎無影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：尚無妊娠女性使用茚達(dá)特羅的資料。在臨床用量的暴露水平，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未顯示與生殖毒性有關(guān)的直接或間接不良反應(yīng)。與其它β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑一樣，茚達(dá)特羅可能通過對子宮平滑肌的松弛作用而抑制分娩過程。僅在預(yù)期受益明顯大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，昂潤比斯海樂才可用于妊娠女性。 哺乳：尚不清楚茚達(dá)特羅及代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人體乳汁分泌。已有的藥代動(dòng)力學(xué)/毒理學(xué)資料證明，茚達(dá)特羅及代謝產(chǎn)物可在動(dòng)物乳汁中分泌。尚不能排除對人乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)嬰兒和哺乳女性的受益情況，確定停止母乳喂養(yǎng)還是停用昂潤比斯海樂治療。 生育力：已觀察到大鼠懷孕率降低。然而，在最高推薦劑量吸入給藥的情況下，茚達(dá)特羅不太可能對人體的生殖或生育力產(chǎn)生影響。

兒童用藥

尚無兒童（小于18歲）應(yīng)用昂潤比斯海樂的資料。

老年用藥

雖然隨著年齡的增長會伴有最大血漿藥物濃度和全身暴露量的增加，但老年患者無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

1.擬交感神經(jīng)藥物：與其它擬交感神經(jīng)藥物(單劑或復(fù)方制劑的成分)合用時(shí)，可能會使昂潤比斯海樂的不良反應(yīng)增加。昂潤比斯海樂不應(yīng)該與其它長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑或含有長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的藥品合用。 2.致低血鉀的藥物 β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑與甲基黃嘌呤衍生物、類固醇、或非保鉀利尿劑合用可能會增強(qiáng)潛在的低血鉀效應(yīng)。 β-腎上腺素受體抑制劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的效應(yīng)。因此，除非有迫切需求，昂潤比斯海樂不應(yīng)該與β-腎上腺素受體抑制劑（包括滴眼劑）合用，需要時(shí)，應(yīng)該首選心臟選擇性的β-腎上腺素受體抑制劑，但亦應(yīng)慎用。 3.非保鉀利尿劑：β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，尤其是在超過推薦劑量使用時(shí)，可能使服用非保鉀利尿劑（例如袢利尿藥或噻嗪利尿劑）導(dǎo)致的ECG改變或低鉀血癥急劇惡化。雖然尚不知曉這些作用的臨床意義，但建議謹(jǐn)慎合用昂潤比斯海樂和非保鉀利尿劑。 4.單胺氧化酶抑制劑，三環(huán)類抗抑郁藥和延長QTc間期的藥物：茚達(dá)特羅與其他β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑一樣，應(yīng)該極其謹(jǐn)慎地用于正在服用單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥或其他已知能夠延長QTc間期的藥物的患者，因?yàn)檫@些藥物可能增強(qiáng)腎上腺素受體激動(dòng)劑對心血管系統(tǒng)的效應(yīng)。已知能夠延長QTc間期的藥物可能增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。 5.代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥物：CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)可抑制茚達(dá)特羅清除，使茚達(dá)特羅的全身暴露量增加達(dá)2倍。昂潤比斯海樂為期1年、給藥劑量高達(dá)推薦劑量2倍的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，因藥物相互作用引起的茚達(dá)特羅暴露量增加，并不會引發(fā)任何安全性問題。

藥物過量

在COPD患者中單次給予75μg的40倍劑量時(shí)，出現(xiàn)心率、收縮壓和QTc間期的中度增加。 昂潤比斯海樂用藥過量可引起β-腎上腺素受體激動(dòng)效應(yīng)，從而引起或者加重以下的癥狀或者體征，例如，咽痛、高血壓或低血壓、心動(dòng)過速（心率可達(dá)200bpm）、心律失常、緊張、頭痛、顫抖、口干、心悸、肌肉痙攣、惡心、眩暈、疲乏、乏力、低鉀血癥、高血糖、代謝性酸中毒和失眠。與所有吸入型擬交感神經(jīng)藥物一樣，昂潤比斯海樂過量可能導(dǎo)致心跳驟停甚或死亡。 用藥過量的治療包括停用昂潤比斯海樂以及給予適當(dāng)?shù)膶ΠY和支持治療?？梢钥紤]慎用心臟選擇性的β-腎上腺素受體拮抗劑，但切記此類藥物能夠?qū)е轮夤墀d攣。尚沒有足夠的證據(jù)來確定透析是否有利于昂潤比斯海樂過量的治療。在用藥過量病例中，推薦給予心電監(jiān)護(hù)。

規(guī)格

150μg/瓶

包裝

每盒10粒膠囊，1個(gè)藥粉吸入器；每盒30粒膠囊，1個(gè)藥粉吸入器。

貯藏

室溫（10～30℃）保存。避免兒童誤取。將膠囊保存在泡罩內(nèi)僅于使用前取出。

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號

注冊證號H20160302

生產(chǎn)企業(yè)

瑞士NovartisPharmaSteinAG