萬瑞舒100ug/25ug*30吸

藥品名稱

通用名稱：糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(Ⅱ)
英文名稱：FluticasoneFuroateandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation (Ⅱ)
漢語拼音：KangsuanFutikasongWeilanteluoXirufenwuji(Ⅱ)

成分

本品為復(fù)方制劑，其活性成分為糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅。 活性成分：糠酸氟替卡松 化學(xué)名稱：(6a,11b,16a,17a)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3- 氧代雄甾-1,4-二亞乙基三胺-17-糠酸甲酯 分子式：C27H29F3O6S 分子量：538.58 活性成份：三苯乙酸維蘭特羅 化學(xué)名稱：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1- 羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚 分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2 分子量：774.8 輔料：乳糖(C12H22O11·H2O)、硬脂酸鎂。

性狀

本品為多劑量粉吸入劑，糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條 鋁箔條內(nèi)，置藥粉吸入器(易納器ELLIPTA)中，泡嚢中的內(nèi)容物為白色粉末。

適應(yīng)癥

哮喘 本品適用于成人哮喘患者的維持治療，其中包括規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素，并“按需”吸入短 效β2-受體激動劑治療控制不佳的成人哮喘患者。 慢性阻塞性肺病(COPD) 本品100μg/25μg適用于吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占正常預(yù)計值百分比<70％，且規(guī)律應(yīng)用 支氣管擴(kuò)張劑治療情況下，仍有急性加重史的成人COPD患者的維持治療。

規(guī)格

(1)糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(II):糠酸氟替卡松100Hg與三苯乙酸維蘭特羅(以 維蘭特羅計)25ug; (2)糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(III);糠酸氟替卡松200ug與三苯乙酸維蘭特羅(以 維蘭特羅計)25ug。

用量用法

哮喘 成人： 每日一次吸入本品100μg/25μg{糠酸氟替卡松100μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特 羅計)25μg}或200μg/25μg{糠酸氟替卡松200μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅 計)25μg}。 患者吸入本品后15分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。 但是，應(yīng)告知患者為了維持控制哮喘癥狀，需每日規(guī)律用藥，即便沒有癥狀，也應(yīng)繼續(xù)使 用。 如果在兩次給藥之間出現(xiàn)了哮喘癥狀，應(yīng)該吸入短效β2-受體激動劑用于迅速緩解癥狀。 對于需要吸入中低劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長效β2-受體激動劑的成人，應(yīng)考慮使用 100μg/25μg作為起始劑量。如果患者使用100μg/25μg治療控制不佳，可考慮增加劑量 至200μg/25μg，從而進(jìn)一步改善哮喘控制。 醫(yī)生應(yīng)定期對患者進(jìn)行再評估，使患者保持一直使用最佳劑量的糠酸氟替卡松/維蘭特羅 ，必須根據(jù)醫(yī)囑進(jìn)行劑量調(diào)整。應(yīng)將劑量調(diào)整至可維持癥狀控制的最低劑量。 對于需要吸入較高劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長效β2-受體激動劑的成人患者，應(yīng)考慮使 用200μg/25μg作為起始劑量。 最大推薦劑量可考慮增加至200μg/25μg，每日一次。 應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，給予哮喘患者含恰當(dāng)糠酸氟替卡松(FF)劑量的本品規(guī)格。 17歲及以下的青少年和兒童： 尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮喘的安全性和有效性。 目前尚無數(shù)據(jù)。 慢性阻塞性肺病(COPD) 成人 每日一次吸入本品100μg/25μg。 患者吸入本品后16-17分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。 特殊人群： 老年患者(>65歲)：無需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見藥代動力學(xué)項(xiàng))。 腎功能不全患者：無需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見藥代動力學(xué)項(xiàng))。 肝功能不全患者：研究結(jié)果顯示在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中糠酸氟替卡松全 身暴露量(包括Cmax和AUC)升高(參見藥代動力學(xué)項(xiàng))。 肝功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，因其可能出現(xiàn)與皮質(zhì)激素相關(guān)的全身不良反應(yīng)風(fēng)險較高 。 對于中度或重度肝功能不全患者，本品最大劑量為100μg/25μg(參見注意事項(xiàng)項(xiàng))。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 根據(jù)哮喘和COPD大型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以確定與糠酸氟替卡松/維蘭特羅相關(guān)的不良反應(yīng) 發(fā)生率。在哮喘臨床研發(fā)項(xiàng)目中，匯總的不良反應(yīng)評估總共包括了7034名患者。在COPD臨 床研發(fā)項(xiàng)目中，匯總的不良反應(yīng)評估總共包括了6237名受試者。 使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅后最常見的不良反應(yīng)為頭痛和鼻咽炎。除肺炎和骨折外，哮 喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在臨床研究中，肺炎和骨折是COPD患者中最常 見的不良反應(yīng)。 不良反應(yīng)的列表 按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)了不良反應(yīng)列表。發(fā)生率定義為：十分常見(≥1/10); 常見(≥1/100且<1/10);偶見(≥1/1,000且<1/100);罕見(≥1/10,000且<1/1,000);十分 罕見(<1/10,000)。 在各發(fā)生率分類中，按照嚴(yán)重程度遞減順序列出不良反應(yīng)。 *,**,參見以下“部分的不良反應(yīng)詳情” 部分不良反應(yīng)詳情 *肺炎(參見注意事項(xiàng)) 2項(xiàng)重復(fù)為期1年的臨床研究匯總分析(n=3255)中，納入了在中度到重度(使用支氣管擴(kuò) 張劑后FEV1占預(yù)計值百分比均值45％，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)13％)且過去一年中發(fā)生過急性加重的 COPD患者。結(jié)果顯示，每1000患者年的肺炎事件例數(shù)，在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25 μg組為97.9，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為85.7和維蘭特羅25μg組為 42.3。對于重度肺炎，每1000患者年的相應(yīng)事件例數(shù)分別為33.6、35.5和7.6，而對于嚴(yán) 重肺炎，每1000患者年的嚴(yán)重肺炎的相應(yīng)事件例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25μg 組為35.1，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為42.9，維蘭特羅25μg組為12.1。最 后，按照暴露量調(diào)整的致死性肺炎例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25μg組為8.8，相 比較糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為1.5以及維蘭特羅25μg組為0。 一項(xiàng)安慰劑對照研究(SUMMIT)中，在有心血管疾病病史或風(fēng)險增加的中度COPD(篩選時吸 入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計值百分比平均值為60％)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑組中肺炎發(fā)生率分別為：不良事件(6％,5％,4％,5％) 、嚴(yán)重不良事件(3％,4％,3％,3％)、判定為在治療期間肺炎導(dǎo)致的死亡(0.3％,0.2％, 0.1％,0.2％);暴露調(diào)整率(每1000患者年)為不良事件(39.5,42.4,27.7,38.4)、嚴(yán)重不 良事件(22.4,25.1,16.4,22.2)、判定為治療期間肺炎導(dǎo)致的死亡(1.8,1.5,0.9, 1.4)。 在11項(xiàng)哮喘研究的匯總分析中(7,034名患者)，每1000患者年中肺炎發(fā)生率在糠酸氟替卡 松/維蘭特羅200/25μg組為18.4，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為9.6，安慰劑 組中為8.0。 **骨折 2項(xiàng)重復(fù)的12個月研究中共3,255名COPD患者，所有治療組的骨折發(fā)生率均低，糠酸氟替卡 松/維蘭特羅組(2％)發(fā)生率高于維蘭特羅25μg組(<1％)。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的 骨折多于維蘭特羅25μg組，但糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和維蘭特羅組中典型的與使用糖 皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率都<1％(例如，脊柱壓縮性骨折/胸腰椎骨折、髖骨骨折和髖臼 骨折)。 SUMMIT研究中所有骨折事件的發(fā)生率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特 羅和安慰劑各組中均為2％，通常與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率在各組中都<1％。所 有骨折事件的暴露調(diào)整率(每治療1000患者年)分別為13.6,12.8,13.2,11.5，通常與使 用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率分別為3.4,3.9,2.4,2.1。 在11項(xiàng)哮喘匯總分析(7,034名患者)中，骨折發(fā)生率<1％，且通常與外傷有關(guān)。

禁忌

本品禁用于嚴(yán)重乳蛋白過敏的患者，禁用于已證明對糠酸氟替卡松、維蘭特羅或 任何輔料過敏的患者;禁用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或其他需要強(qiáng)化措施的COPD或哮喘急性發(fā)作的 初步治療。

注意事項(xiàng)

疾病加重 本品不用于急性哮喘癥狀或COPD急性加重的治療，這種情況下，需要采用短效支氣管擴(kuò)張 劑治療。為了緩解癥狀需要增加短效支氣管擴(kuò)張劑用量時，則表明疾病控制不佳，醫(yī)生應(yīng) 該對患者進(jìn)行再評估。 哮喘或者COPD患者不應(yīng)在沒有醫(yī)生指導(dǎo)下停用本品，因?yàn)橥Ｓ盟幬锖蟀Y狀可能復(fù)發(fā)。 在使用本品治療過程中，可能出現(xiàn)與哮喘相關(guān)的不良事件和癥狀急性加重。應(yīng)告知患者， 如果在開始應(yīng)用本品治療后哮喘癥狀仍未控制或有加重，應(yīng)該尋求醫(yī)生建議并繼續(xù)治療。 矛盾性支氣管痙攣 矛盾性支氣管痙攣可能發(fā)生在用藥后，并立即出現(xiàn)喘鳴增加。發(fā)生時應(yīng)立即使用短效吸入 性支氣管擴(kuò)張劑治療，應(yīng)立即停用本品，并進(jìn)行患者評估，必要時使用替代治療。 心血管效應(yīng) 使用擬交感神經(jīng)藥物(包括本品)時，可能出現(xiàn)心血管效應(yīng)，例如心律失常(室上性心動過 速和早搏)。在一項(xiàng)安慰劑對照研究中，在有心血管疾病史或心血管疾病風(fēng)險增高的中度 COPD受試者中使用本品后，心血管事件、嚴(yán)重心血管事件或判定為心血管死亡的風(fēng)險與安 慰劑相比未見增高(參見不良反應(yīng))，盡管如此，嚴(yán)重心血管疾病或心律失常、甲狀腺功能 亢進(jìn)、未糾正的低鉀血癥患者或容易出現(xiàn)低血鉀的患者應(yīng)慎用本品。 肝功能不全患者 中度至重度肝功能不全患者，應(yīng)使用100μg/25μg劑量，并應(yīng)監(jiān)測患者的全身糖皮質(zhì)激素 相關(guān)的不良反應(yīng)(參見藥代動力學(xué)項(xiàng))。 全身糖皮質(zhì)激素作用 所有吸入性糖皮質(zhì)激素都有可能發(fā)生全身性效應(yīng)，特別是在長期應(yīng)用高劑量時。發(fā)生這些 效應(yīng)的可能性遠(yuǎn)低于應(yīng)用口服皮質(zhì)激素?？赡艿娜硇?yīng)包括庫欣氏綜合征、庫欣氏樣 特征、腎上腺功能抑制、骨密度降低、兒童和青少年生長發(fā)育遲緩、白內(nèi)障和青光眼;更 為罕見的有心理或行為效應(yīng)包括興奮、睡眠障礙、焦慮、抑郁或易激惹(主要見于兒童)。 肺結(jié)核患者、慢性感染或未經(jīng)治療感染的患者應(yīng)慎用本品。 吸入性糖皮質(zhì)激素的局部效應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中，接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的受試者發(fā)生過口腔和咽部白色念珠菌 局部感染。在發(fā)生這種感染時，應(yīng)該在繼續(xù)糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的同時，進(jìn)行適 當(dāng)?shù)木植炕蛉硇?即口服)抗真菌治療，但有時可能需要中斷糠酸氟替卡松/維蘭特羅治 療。請告知患者在吸入后用水漱口但不吞咽，以幫助降低口咽念珠菌病風(fēng)險。 視覺障礙 在糖皮質(zhì)激素的全身和局部使用中有可能報告視覺障礙。當(dāng)患者出現(xiàn)視力模糊或其他視覺 障礙癥狀時，應(yīng)考慮建議患者至眼科醫(yī)生處，對可能出現(xiàn)的包括白內(nèi)障、青光眼或罕見疾 病(如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變---CSCR，曾在糖皮質(zhì)激素全身和局部使用后有報告 )進(jìn)行評估。 高血糖 有糖尿病患者血糖升高的報告，應(yīng)考慮糖尿病史患者應(yīng)用本品發(fā)生血糖升高的風(fēng)險。 COPD患者中的肺炎 在使用吸入糖皮質(zhì)激素的COPD患者中，已觀察到肺炎發(fā)生率增加，包括肺炎導(dǎo)致的住院。 有些許證據(jù)表明增加類固醇劑量會引起肺炎風(fēng)險增加，但未能在所有研究中得到結(jié)論性的 證實(shí)。 吸入糖皮質(zhì)激素類產(chǎn)品引發(fā)肺炎風(fēng)險的程度存在內(nèi)在差異，目前尚無結(jié)論性臨床證據(jù)。 由于肺炎臨床表現(xiàn)與COPD急性加重的癥狀重疊，醫(yī)生應(yīng)該對COPD患者發(fā)生肺炎的可能性保 持警覺。 COPD患者的肺炎風(fēng)險因素包括：吸煙、老齡、體重指數(shù)低(BMI)和嚴(yán)重COPD。 本品200μg/25μg不適用于COPD患者。與100μg/25μg劑量相比，200μg/25μg劑量并 無額外獲益，并可能有全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險升高(參見不良反應(yīng)項(xiàng))。 哮喘患者中的肺炎 肺炎常見于應(yīng)用較高劑量的哮喘患者。使用本品200μg/25μg治療的哮喘患者中肺炎風(fēng)險 在數(shù)值上大于使用本品100μg/25μg或者安慰劑的患者(參見不良反應(yīng)項(xiàng))。尚無確定的風(fēng) 險因素。 嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件 LABA單藥治療有可能增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險。對照臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，LABA單藥 治療可增加兒童和青少年患者的哮喘相關(guān)住院風(fēng)險。治療哮喘患者時，醫(yī)生對長期哮喘控 制藥物(例如吸入性糖皮質(zhì)激素)不能充分控制的患者，或者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，需要起始 聯(lián)合使用吸入性糖皮質(zhì)激素和LABA治療的患者處方糠酸氟替卡松/維蘭特羅。 一項(xiàng)為期28周的美國安慰劑對照試驗(yàn)對常規(guī)哮喘治療基礎(chǔ)上增加另一種LABA(沙美特羅)與 安慰劑的安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在接受沙美特羅治療的受試者中，哮喘相關(guān)死亡 增加(13,176名接受沙美特羅治療的受試者中有13名，13,179名接受安慰劑治療的受試者 中有3名;相對風(fēng)險：4.37[95％CI：1.25，15.34])。這種哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險增加被認(rèn)為是 LABA(包括維蘭特羅，糠酸氟替卡松/維蘭特羅中的活性成分之一)的同類效應(yīng)。 關(guān)于ICS/LABA復(fù)方制劑的臨床研究 為評價與ICS單藥相比，LABA與ICS合用是否減少嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險，在成人和青少 年患者中開展了3項(xiàng)大型的，為期26周的多中心研究。其結(jié)果顯示，與ICS單藥相比， ICS/LABA不增加嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險(包括哮喘相關(guān)死亡，氣管插管和住院)。 免疫抑制作用 使用抑制免疫系統(tǒng)藥物的病人比健康人更容易發(fā)生感染。例如，在使用糖皮質(zhì)激素的易感 兒童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更嚴(yán)重甚至致死。在沒有這些疾病或接受過適當(dāng)免 疫接種的這類兒童或成年人中，應(yīng)特別注意避免暴露于本品。糖皮質(zhì)激素的劑量、給藥途 徑和持續(xù)時間如何影響播散性感染的形成風(fēng)險尚不清楚。亦不清楚基礎(chǔ)疾病和/或既往糖 皮質(zhì)激素治療對風(fēng)險的作用。如果患者暴露于水痘，則可能有水痘帶狀皰疹免疫球蛋白 (VZIG)預(yù)防治療的指征。如果患者暴露于麻疹，則可能有肌內(nèi)注射用混合性免疫球蛋白 (IG)預(yù)防治療的指征。(有關(guān)完整的VZIG和IG處方信息，請參見相應(yīng)的藥品說明書。)如果 出現(xiàn)水痘，可以考慮抗病毒藥物治療。 活動性或陳舊性肺結(jié)核感染;全身性真菌、細(xì)菌、病毒或寄生蟲感染;或眼部單純皰疹患者 應(yīng)謹(jǐn)慎使用(如需使用)吸入性糖皮質(zhì)激素。 患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)換為本品 從具有全身活性的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為吸入性糖皮質(zhì)激素的患者需要特別注意，因?yàn)橄? 者從全身型糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為全身生物利用度較低的吸入性糖皮質(zhì)激素期間及之后，發(fā)生 過腎上腺功能不全導(dǎo)致的死亡。停用全身性糖皮質(zhì)激素后，恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA)功能需要數(shù)月。 之前維持接受20mg或更高劑量潑尼松(或其等效藥物)的患者可能最容易受影響，特別是 幾乎完全停用其全身糖皮質(zhì)激素時。在該HPA抑制期間，當(dāng)暴露于創(chuàng)傷、手術(shù)或感染(特別 是胃腸炎)或與重度電解質(zhì)丟失相關(guān)的其他病癥時，患者可能會出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥 狀和體征。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能在COPD或哮喘發(fā)作期間控制這些癥狀，但在 推薦劑量下，糠酸氟替卡松/維蘭特羅提供的全身糖皮質(zhì)激素量少于正常生理量，并且不 提供應(yīng)對這些緊急情況所必需的鹽皮質(zhì)激素活性。 在應(yīng)激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，應(yīng)指導(dǎo)已停用全身型糖皮質(zhì)激素的 患者立即恢復(fù)口服糖皮質(zhì)激素(大劑量)，并聯(lián)系其醫(yī)師，以獲得進(jìn)一步指導(dǎo)。還應(yīng)指導(dǎo)這 些患者隨身攜帶警示卡，注明在應(yīng)激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，可能 需要補(bǔ)充全身型糖皮質(zhì)激素的。 需要口服糖皮質(zhì)激素的患者在轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅后，應(yīng)緩慢戒斷全身型糖皮質(zhì) 激素用藥?？梢酝ㄟ^在糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療期間每周減少2.5mg潑尼松日劑量來 實(shí)現(xiàn)潑尼松減量。在口服糖皮質(zhì)激素戒斷期間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測肺功能(FEV1或最大呼氣流量) 、β受體激動劑使用和COPD或哮喘癥狀。此外，應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥 狀和體征，例如疲勞、乏力、虛弱、惡心、嘔吐和低血壓。 將患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能會顯現(xiàn)先前被全身型糖 皮質(zhì)激素治療抑制的過敏病癥(例如鼻炎、結(jié)膜炎、濕疹、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞性病癥) 。 在停用口服糖皮質(zhì)激素期間，盡管呼吸功能得到維持，甚至改善，一些患者可能出現(xiàn)具有 全身活性的糖皮質(zhì)激素戒斷癥狀(例如關(guān)節(jié)痛和/或肌肉痛、乏力、抑郁)。 合并癥：同所有含有擬交感胺的藥物一樣，糠酸氟替卡松/維蘭特羅應(yīng)慎用于有驚厥性疾 病或甲狀腺功能亢進(jìn)的患者以及對擬交感神經(jīng)胺發(fā)生異常反應(yīng)的患者。據(jù)報告，相關(guān)β2 腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇靜脈內(nèi)給藥時，會加重既存糖尿病和酮癥酸中毒。 輔料：具有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳性 疾病的患者不應(yīng)使用本品。 其他：尚未進(jìn)行本品對駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。由于糠酸氟替卡松或維蘭特羅的 藥理學(xué)特性，預(yù)期對這些工作能力沒有不良影響。 運(yùn)動員慎用。本品含糠酸氟替卡松和維蘭特羅(三苯乙酸鹽形式)，需核對世界反興奮劑組 織(WADA)的年度禁用成分列表以確定其是否為運(yùn)動員允許服用藥物。

孕婦及哺乳期用藥

妊娠：動物研究已經(jīng)顯示有非臨床相關(guān)暴露量的生殖毒性(參見藥理毒理項(xiàng))。尚無或僅有 有限的在妊娠女性中使用糠酸氟替卡松和維蘭特羅的數(shù)據(jù)。 只有在預(yù)期對母親的獲益超過對胎兒的任何潛在風(fēng)險時，才考慮在妊娠女性中使用本品。 哺乳：糠酸氟替卡松或維蘭特羅和/或代謝產(chǎn)物經(jīng)人乳分泌的信息有限。但其他糖皮質(zhì)激 素和β2-受體激動劑可在人乳中檢測到(參見藥理毒理項(xiàng))。不能排除哺乳對新生兒/嬰兒 的風(fēng)險。在考慮了兒童哺乳的益處和母親治療的受益后，必須決定是停止哺乳還是停用本 品治療。 生育力：尚無人生育力數(shù)據(jù)。動物研究表明本品對生育力沒有影響(參見藥理毒理項(xiàng))。

兒童用藥

本品不適用于兒童和青少年。尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮喘的安 全性和有效性。 生長影響 經(jīng)口吸入性糖皮質(zhì)激素用于兒童和青少年時，可能導(dǎo)致生長速度減慢。哮喘控制不佳或使 用糖皮質(zhì)激素(包括吸入性糖皮質(zhì)激素)可能引起兒童和青少年生長速度減慢。兒童和青少 年使用吸入性糖皮質(zhì)激素(包括糠酸氟替卡松)長期治療對最終成年身高的影響尚不清楚。

老年用藥

參見用法用量。

藥物相互作用

在臨床應(yīng)用的劑量水平時，由于吸入給藥后血漿濃度低，因此，本品不太可能產(chǎn)生具有臨 床意義的藥物相互作用。 與β受體阻滯劑的相互作用：β2-腎上腺素受體阻滯劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體 激動劑的作用。除非有重要的理由，應(yīng)避免同時使用非選擇性和選擇性β2-腎上腺素受體 阻滯劑。 與CYP3A4抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都具有廣泛的首過效應(yīng)，通過肝酶 CYP3A4介導(dǎo)而快速清除。 由于強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑、利托那韋)可能使糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全 身暴露量增加，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用，除非獲益高于全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)，此情況下應(yīng)監(jiān)測 患者的全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)。在健康受試者中開展了本品(200μg/25μg)吸入給藥和口 服強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg)重復(fù)給藥的藥物相互作用研究。聯(lián)合應(yīng)用可使糠酸氟 替卡松的平均AUC(024)和Cmax分別增加36％和33％，糠酸氟替卡松的暴露量增加引起血清 皮質(zhì)醇的0-24小時加權(quán)平均降低27％。聯(lián)合應(yīng)用可使維蘭特羅的平均AUC(0-t)和Cmax分別 增加65％和22％。維蘭特羅的暴露量增加沒有引起β2-受體激動劑相關(guān)的全身作用(心率、 血鉀或QTcF間期)增加。 與P-糖蛋白抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都是P-糖蛋白(P-gp)底物。在一 項(xiàng)健康受試者臨床藥理學(xué)研究中，維蘭特羅聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效P-gp和中效CYP3A4抑制劑(維拉 帕米)，結(jié)果表明對維蘭特羅藥代動力學(xué)沒有明顯影響。尚未進(jìn)行特定P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng) 用糠酸氟替卡松的臨床藥理學(xué)研究。 擬交感神經(jīng)藥物：與其他擬交感神經(jīng)藥物(單用或作為聯(lián)合治療一部分)聯(lián)合應(yīng)用可能增加 本品的不良反應(yīng)。本品應(yīng)避免與其他長效β2-腎上腺素受體激動劑或含有β2-腎上腺素 受體激動劑的藥品同時使用。 兒童人群：僅進(jìn)行了成人的藥物相互作用研究。

藥物過量

癥狀和體征 本品過量使用可能產(chǎn)生單藥過量所引起的體征和癥狀，包括已知的β2-受體激動劑類和 吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物的過量效應(yīng)相一致的體征和癥狀(參見注意事項(xiàng)項(xiàng))。 治療 尚無針對本品過量的特定治療。如果藥物過量，必要時患者應(yīng)接受適當(dāng)監(jiān)測的支持性治療 ，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。 僅對于具有臨床意義并且支持性措施無效的嚴(yán)重維蘭特羅過量效應(yīng)，考慮使用心臟選擇性 β受體阻斷劑。有支氣管痙攣病史的患者應(yīng)慎用心臟選擇性β受體阻斷藥物。 應(yīng)該根據(jù)臨床指征或者國家毒物中心的推薦進(jìn)行進(jìn)一步處理(如果可用)。

臨床試驗(yàn)

臨床有效性和安全性限公司哮喘在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期研究(HZA106827、HZA106829 和HZA1068370中，評價了本品治療成人和青少年持續(xù)性哮喘的安全性和療效。在訪視1之 前，所有受試者至少應(yīng)用,了12周的ICS(吸入性糖皮質(zhì)激素)，單用或與LABA聯(lián)用。研究 HZA106837的所有患者在訪視1之前1年中至少有一次需要應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素治療的急性 加重。HZA106827是十項(xiàng)為期12周的研究，與安慰劑組[n=203]相比，評價本品1004g/25μ g[n=201]和糠酸氟替卡松l00ug[n=205]每曰-次的療效和安全性。HZA106829是-項(xiàng)為期24 周的研究，與丙酸氟替卡松500ug每日兩次給藥(1=195]相比，評價了本品200μg/25ug [n=197]和FF200μg[n=194])每8一次給藥的療效和安全性。在研HZA106827/HZA106829 中，主要有效性終點(diǎn)包括治療結(jié)束時受試者臨床訪視17:01:51的FEV1谷值(吸入支氣管 擴(kuò)張劑前和給藥前)較基線的改變，以及治療結(jié)束時受試者亞組在給藥后0-24小時加權(quán)平 均連續(xù)FEV1。治療中24小時未應(yīng)用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終 點(diǎn)。這些研究中主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)的結(jié)果參見表1。.HZA106837是一項(xiàng)治療期可變的研 究(最短24周，最長76周，大多數(shù)受試者接受了至少52周的治療)。在研究HZA106837中， 患者隨機(jī)接受本品100μg/25μg[n=1009]或糠酸氟替卡松100ug[n=1010]每日-次給藥。 研究HZA106837的主要終點(diǎn)是至首次發(fā)生重度哮喘急性加重的時間。重度哮喘急性加重定 義為，需要使用至少3天的全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘惡化或者由于需要全身糖皮質(zhì)激素 治療的哮喘而住院或急診室就診。FEV谷值較基線的校正的平均改變作為次要終點(diǎn)評價。 在研究HZA106837中，與單用糠酸氟替卡松100μg相比，應(yīng)用本品100ug/25μg的患者發(fā)生 重度哮喘急性加重的風(fēng)險降低20％(風(fēng)險比0.795，p=0.03695％CI0.642,0.985)。每年 每位患者的重度哮喘急性加重發(fā)生率在FF100ug組為0.19(大約每5年一次)，在本品 100μg/25μg組為0.14(大約每7年1次)。本晶100μg/25μg組與糠酸氣替卡松100μg組 的急性加重發(fā)生率比值為0.755(95％CI0.603,0.945)。這表示，在本品100ug/25μg治 療的受試者中，重度哮喘急性加重發(fā)生率比FF100μg組降低25％(p=0.014)。在整個一年 的治療階段，本品24小時支氣管擴(kuò)張作用得以維持，且無喪失療效的證據(jù)(無快速耐受)。 在第12、36和52周以及終點(diǎn)時，與糠酸氟替卡松100ug組相比，本品100pg/25μg組的FEV1 谷值改善維持在83mL至95mL(p<0.001，終點(diǎn)時95％CI52，126mL)。治療結(jié)束時本品 100μg/25μg組中44％患者的疾病控制良好(ACQ7<0.75),而糠酸氟替卡松100g組中36％的 受試者疾病控制良好(p<0.00195％CI1.23,1.82)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究 (HZA113719)，在接受中低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素治療或低劑量ICS/LABA聯(lián)合治療的12 歲及以上亞裔青少年和成人持續(xù)性哮喘受試者中，給予FF/VI干粉吸入劑100/2525μg,每 日一次，治療12周，以評估其與FP500ug每日兩次相比的有效性和安全性。本研究共隨 機(jī)了311名受試者(中國隨機(jī)204名),196名受試者完成了本項(xiàng)研究(中國完成113名)。中 國亞組結(jié)果顯示，F(xiàn)F/VI100/25組與安慰劑相比肺功能獲得了改善，晚間PEF校正的治療差 異達(dá)64.5L/min(95％CI:54.0，75.0;p<0.001)晨間PEF校正治療差異為65.4L/min( [95％CI:55.4,75.4;p<0.001)，均具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。與安慰劑相比， FF/VI100/25組的癥狀也有所改善，24小時未應(yīng)用急救藥物期的百分比校正的治療差異為 25.0([95％CI:16.0,34.0;p<0.001]),24小時無癥狀期的百分比校正的治療差異為 15.7([95％CI:7.7，23.7;p<0.001])。AQLQ的治療差異為0.70(95％CI:0.35， 1.06;p<0.001)。總體上，F(xiàn)F/VI100/25在中國受試者亞組人群中的耐受性良好，沒有 發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究(HZA113714)，在接受高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素 治療或中劑量ICS/LABA聯(lián)合治療的12歲及以上亞裔青少年和成人持續(xù)性哮喘受試者中，給 予FF/VI干粉吸入劑200/25g;每日一次，治療12周，以評估其有效性和安全性。本研究共 隨機(jī)了313名受試者(中國隨機(jī)203名)，255名受試者完成了本項(xiàng)研究(中國完成164名處。 中國亞LKHL組結(jié)果顯示，F(xiàn)F/VI200/25組與FP500μgBD組相比肺功能獲得了改善，晚 間PEF校正的治療差異為33.3L/min(95％CI:23.1,43.6;p<0.001);晨間PEF校正的治 療差異為38.4L/min[95％CI:27.6,49.3;p<0.001]，均具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。 此外，與FP/500μgBD相比，F(xiàn)F/VI200/25組的癥狀也有所改善，24小時無癥狀期百分 比校正的治療差異為13.0％[95％CI:3.4,22.7;p=0.008];AQLQ評分校正的治療差異為 0.30[95％CI:0.06,0.53;p=0.013],均有統(tǒng)計學(xué)意義?？傮w上，F(xiàn)F/VI200/25ugOD耐 受良好，不良事件概況總體上與使用FP500ugBD所見的不良事件概況相似。與沙美特勠 丙酸無薺大松夏方制剤対照的研究在成人和青少年持禊性哮喘患者中迸行的24周研究 (HZA113091)中,毎日一次早上吸入本品100ug/25ug以及毎日丙次吸入沙美特男丙酸氣替 卞松50250ug均濕示了肺功能較基銭的改善。0-24小吋加叔平均FEV,較基銭的校正的平均 治疔荻益カ341mL(本品)和377mL(沙美特夛/丙酸氛替十松)，遠(yuǎn)濕示丙神治疔均可整體. 上改善24小吋的肺功能。丙個治疔組之同校正的平均治疔差昇カ37mL,沒有統(tǒng)計學(xué)意乂 (p=0.162)，対于FEV谷值，本品組的受試者較基線的LS平均改變達(dá)到了281mL,沙美特羅/ 丙酸氟替卡松組的受試者的改變達(dá)到了300mL;(校正的平均差異19mL(95％CI:- 0.073,0.034)沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.485)。在哮喘急性加重方面的作用，尚未與沙美特 羅/丙酸氟替卡松或其他ICS/LABA復(fù)方制劑進(jìn)行對照研究?？匪岱婵ㄋ蓡嗡幹委熞豁?xiàng) 為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(FFA112059)，在成人和青少年持續(xù)性哮喘患者 中，與安慰劑[n=115]相比，評價糠酸氟替卡松100μg每日一次[n=114]和丙酸氣替卡松 250μg每日兩次[n=114]的安全性和有效性。所有受試者在訪視1(篩選訪視)之前都接受了 至少4周的穩(wěn)定劑量ICS治療，不允許在訪視1之前的4周內(nèi)使用LABA。主要有效性終點(diǎn)是治 療結(jié)束時臨床訪視的FEV谷值(吸入支氣管擴(kuò)張劑之前和給藥前)較基線的改變。在24周的 治療期間24小時未應(yīng)用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終點(diǎn)。在24周 時間點(diǎn)時，與安慰劑相比，F(xiàn)F和FP分別使FEV1谷值增加146mL(95％CI36,257mL, p=0.009)和145mL(95％CI33,257mL,p=0.011)。與安慰劑相比，F(xiàn)F和FP分別使24小 時未應(yīng)用急救藥物期百分比增加14.8％(95％CI6.9,22.7,p<0.001)和17.9％(95％CI 10.0,25.7,p<0.001)。過敏原激發(fā)研究在輕度哮喘患者中進(jìn)行的一項(xiàng)重復(fù)給藥、安慰 劑對照、4次交叉研究(HZA113126)中，評價本品100ug/25ug在吸入性過敏原誘發(fā)的早發(fā)性 和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)中的支氣管保護(hù)作用?；颊唠S機(jī)接受本品100ug/25ug、糠酸氟替卡松 100ug、維蘭特羅25g或安慰劑每日一次，連續(xù)21天，在末次給藥后1小時進(jìn)行過敏原激 發(fā)試驗(yàn)。過敏原為房塵蝴、貓的皮屑或樺樹花粉;過敏原選擇是基于受試者的個體篩選試 驗(yàn)。檢測連續(xù)FEV1值，并與吸入生理鹽水后(基線)，過敏原激發(fā)試驗(yàn)前的數(shù)值比較。總體 上，，與糠酸氟替》卡松100μg或維蘭特羅25μg單獨(dú)給藥相比，本品100ug/25μg治 療組對早發(fā)性哮喘反應(yīng)的效應(yīng)最大。與維蘭特羅單獨(dú)給藥相比，本品100ug/25ug和糠酸氟 替卡松100有效地阻止了遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。在第22天，通過乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)評估，發(fā) 現(xiàn)本品100g/25pg對過敏原誘導(dǎo)的支氣管高反應(yīng)性的保護(hù)作用明顯大于糠酸氟替卡松和維 蘭特羅單藥治療。慢性阻塞性肺疲(COPD)COPD臨床研發(fā)項(xiàng)目包括一項(xiàng)為期12周 (HZC113107)，2項(xiàng)為期6個月(HZC112206、HZC112207)、2項(xiàng)為期1年(HZC102970、 HZC102871)和1項(xiàng)大于1年的(SUMMIT)研究。這些研究對肺功能、呼吸困難和中重度急性 加重進(jìn)行了評估。6個月研究HZC112206和HZC112207是為期24周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑 對照、平行分組研究，比較維蘭特羅和糠酸氟替卡松單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用以及安慰劑的效應(yīng)。 HZC112206評價了本品50/25!g[n=206|和本品100ug/25ug[n=206],與糠酸氟替卡松100 ug[n=206]、維蘭特羅25μg[n=205]和安慰劑[n=207]相比較的有效性(均為每天給藥 一次)。HZC112207評價了本品l00μg/25pg[n=204]和本品200ug/25ug[n=205]，與糠酸 氟替卡松100(n=204]、糠酸氟替卡松200Ig[1=203]、維蘭特羅25ug[n=203]以及安慰 劑[n=205]相比較的有效性(均為每天給藥-次)?！齃↓↑該研究入組的所有患者 均有至少10包年的吸煙史:吸入沙J胺醇后FEV/EVC比值小于或等于0,70;吸入沙丁胺醇后 FEV1占預(yù)計值百分比小于或等于70％,，以及篩選時改良的醫(yī)學(xué)研究委員(mMRC)呼吸困難評 分22(評分0-4)。篩選時，HZC112206和:HZC112207中吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV占預(yù)計值百 分比的平均值分別為42.6％和43.6％，平均氣道可逆性分別為15.9％和12.0％。兩個研究中協(xié) 同主要終點(diǎn)是第168天給藥后0-4小時加權(quán)平均FEV和第169天給藥后FEV谷值較基線的變化 。兩項(xiàng)研究的匯總分析顯示，本品100ug/25ug對肺功能的改善具有臨床意義。在第169天 :應(yīng)用本品100ug/25pg和維蘭特羅后，校正的平均FEV1谷值相比安慰劑分別增加了129ml (95％Cl:91,167mL,p<0.001)和83mL(95％CI:46,121mL,p<0.001)。本品100ug/25 μg的FEVI谷值相對維蘭特羅(95％CI:8,83mL,p=0.017)增加了46mL。在第168天，應(yīng)用 本品100ug/25ug和維蘭特羅后，校正的平均0-4小時加權(quán)平均FEV相比安慰劑分別增加了 193mL(95％CI:156,230mL,p<0.001)和145mL(95％CI:108,181mL,p<0.001)。本 品100ug/25ug的校正的平均0-4小時加權(quán)平均FEV相比糠酸氟替卡公松單獨(dú)應(yīng)用(95％CI: 112,184mL,p<0.001)增加了148ml.在亞裔COPD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰 劑對照研究(HZC1136846給予受試者FF/VI干粉吸入劑50/25ug、100/25ug和200/25ug，每 日一次，治療24周，以評估其有效性和安全性。本研究共隨機(jī)了646名受試者(中國隨機(jī) 489名)，537名受試者完成了本項(xiàng)研究(中國完成419名)。中國亞組結(jié)果顯示，3個FF/VI劑 量組的肺功能均獲得了改!善，F(xiàn)EV谷值與安慰劑相比的平均治療差異(95％CI)分別為 FF/VI50/25;0.158(0.098,0.218)L;EFF/VI100/25:0.177(0.117,0.236)L;FF/VI 200/25:0.228(0.168,0.288)L;所有p<0.001，這些改善均具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義 。FF/VI100/25和200/25組的CRQ-呼吸困難評分也有所改善，平均治療差異(95％CI)分 別為0.31(0.07,0.55)，p=0.011;0.33(0.08，0.57),p=0,009，均具有統(tǒng)計學(xué)意義 ，但未達(dá)到0.5的最小臨床意義差異。所有FF/VI劑量組觀察到的整體安全性與安慰劑相似 。12個月研究研究HZC102970和HZC102871是為期52周、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究，比 較本品200ug/25pg、本品100ug/25ug、本品50/25ug、維蘭特羅25ug(均為每天一次)對 中度/重度急性加重年發(fā)生率的影響，在有至少10包年吸煙史和吸入沙丁胺醇后FEV/FVC 比值S0.70,以及吸入沙丁胺醇后FEV占預(yù)計值百分比<70％，且在訪視1前12個月記錄有至少 一次需要抗生素和/或口服糖皮質(zhì)激素或需要住院的COPD急性加重史的COPD受試者中進(jìn)行 。主要終點(diǎn)是中度和重度急性加重的年發(fā)生率。中度/重度急性加重定義為需要應(yīng)用口服 糖皮質(zhì)激素和/或抗生素或住院治療的癥狀加重。兩項(xiàng)研究均有4周的導(dǎo)入期，在導(dǎo)入期內(nèi) 所有受試者都接受開放的沙美特羅/丙酸氟替卡松50/250ug每天2次用藥，在隨機(jī)分配到52 周的盲態(tài)的研究藥物治療之前用以規(guī)范COPD藥物治療和穩(wěn)定疾病。導(dǎo)入期之前，除了短效 支氣管擴(kuò)張藥以外，受試者停用既往的COPD藥物。治療期間不允許合并使用吸入性長效支 氣管擴(kuò)張藥(β2-受體激動劑和抗膽堿能藥物)、異丙托胺/沙丁胺醇復(fù)方制劑、口服βz- 受體激動劑和茶堿制劑。在COPD急性加重的急性期，根據(jù)特殊情況使用指南，允許使用口 服糖皮質(zhì)激素和抗生素治療。整個研究期間，受試者可按需使用沙丁胺醇。兩項(xiàng)研究的 結(jié)果顯示，與維蘭特羅相比，應(yīng)用本品100μg/25ug每天一次治療可降低中度/重度COPD急 性加重的年發(fā)生率(表2)。在HZC102970和HZC102871的匯總分析中，第52周時，與維蘭特 羅25μg相比，應(yīng)用本品100μg/25μg后校正的平均FEV谷值有所改善(42mL95％CI: 19,64mL,p<0.001)o整個1年的治療階段內(nèi)，本品的24小時支氣管擴(kuò)張作用自首次給藥 后持續(xù)存在，且沒有證據(jù)表明療效降低(無快速耐受)。大體.上，在匯總的2項(xiàng)研究中， 2009名(62％)患者在篩選時有心血管病史/風(fēng)險因素。心血管病史/風(fēng)險因素的發(fā)生率在治 療組之間相似，最常見的是高血壓(46％)，其次是高膽固醇血癥(29％)和糖尿病(12％)。在 這一亞組中，中度和重度急性加重的減少效應(yīng)與總體人群相似。在有心血管病史/風(fēng)險因 素的患者中，與維蘭特羅相比，本品100ug/25ug組顯著降低中度/重度COPD急性加重的年 發(fā)生率(校正的平均年發(fā)生率分別是1.18和0.83，降低了30％(95％CI16,42％,p<0.001) )。第52周時，在這一亞組中，本品100ug/25μg對校正的平均FEV谷值的改善作用優(yōu)于維 蘭特羅25μg(44mL95％CI:15,73mL,(p=0.003))。17:07:21之1年的研究 SUMMIT是-項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，在16,568名受試者中評價糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25ug與安慰劑相比，對生存的影響。主要終點(diǎn)為全因死亡率，次要終點(diǎn)為心血管復(fù)合 事件(治療期間心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛，或短暫性腦缺血發(fā)作)。 隨機(jī)前，患者基線時需停用之前所用的COPD藥物包括長效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激 素(28％)，單用長效支氣管擴(kuò)張劑(11％)以及單用吸入糖皮質(zhì)激素(4％)。隨后患者隨機(jī)到糠 酸氣替卡松/維蘭特羅100/25g、糠酸氯替卡松100ug、維蘭特羅25ug或安慰劑組，平均治 療1.7年(SD=0,9年)。中度COPD(使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計值百分比的平均值為 60％1100;[SD=6％])，且有心血管疾病史或增加風(fēng)險的患者，在研究前12個月，61％患者報 告無COPD急性加重，39％患者報告21次中度/嚴(yán)重COPD急性加重。全因死亡率在糠酸氟替 卡松/維蘭特羅組為6.0％，安慰劑組為6.7％，糠酸氟替卡松組為6.1％，維蘭特羅組為6.4％ 。暴露量調(diào)整的每100患者/年(％/年)全因死亡率在糠酸氣替卡松/維蘭特羅組為3.1％/年， 安恩劑組為3.5％/年，糠酸氟替卡松組為3.2％/年,:維蘭特羅組為3.4％/年。糠酸氣替卡松 /維蘭特羅組的死亡率風(fēng)險與安慰劑組(HR0.88;95％CI:0.74~1.04;p=0.137)、糠酸氟替 卡松組(HR0.96;95％CI:0.81to1.15;p=0.681),或維蘭特羅組(HR0.91;95％CI: 0.77~1.09;p=0.299)相比無顯著性差異?？匪岱婵ㄋ?維蘭特羅組的心血管復(fù)合事 件風(fēng)險與安慰劑組(HR0.93;95％CI:0.75~1.14)、糠酸氟替卡松組(HR103;95％CI:0.83 lo1.28)或維蘭特羅組(HR0.94;95％CI;0.76~1.16)相比無顯著性差異。與沙美特羅 丙酸氟替卡松復(fù)方制劑對照的研究N在COPD患者中進(jìn)行的為期12周的研究(HZC113107) 中，本品100ug/25pg(每天1次晨間給藥)和沙美特羅/丙酸氟替卡松50/500g(每天2次給藥 ),均顯示了肺功能較基線的改善。0-24小時加權(quán)平均FEV1較基線的校正的平均治療獲益分 別為130mL(本品)和，108mL(沙美特羅/丙酸氟替卡松)，這證明兩種治療均能整體上改善 24小時內(nèi)的肺功能。組間校正的平均治療差異為22mL(95％CI:-18,63mL)，無統(tǒng)計學(xué) 意義(p=0.282)。第85天FEVi谷值較基線的校正的平均變化是111mL.(本品組)和88mL( 沙美特羅/丙酸氟替卡松組);治療組間差異為23mL.(95％CI:-20,66)，無臨床意義或 統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.294)。在COPD急性加重方而的作用，尚未與沙美特羅/丙酸氟替卡松或 其他常用的支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行對照研究

藥理毒理

藥理作用 本品為糠酸氟替卡松和維蘭特羅組成的復(fù)方制劑。 糠酸氟替卡松是一種合成的三氟化糖皮質(zhì)激素，具有抗炎癥活性?？匪岱婵ㄋ审w外與人 糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的親和力是地塞米松的29.9倍，是丙酸氟替卡松的1.7倍?？匪岱? 卡松改善COPD和哮喘癥狀的確切作用機(jī)制尚不清楚。 炎癥是COPD和哮喘的重要發(fā)病機(jī)制。糖皮質(zhì)激素已被證明可廣泛作用于炎癥反應(yīng)所涉及的 多種細(xì)胞(例如，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)和炎性介 質(zhì)(例如，組胺、類花生酸、白三烯、細(xì)胞因子)?？匪岱婵ㄋ稍隗w外和體內(nèi)均有抗炎作 用，包括激活糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分、抑制NFκB等促炎轉(zhuǎn)錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導(dǎo) 的肺嗜酸性粒細(xì)胞增多。 維蘭特羅是選擇性長效β2-腎上腺素受體激動劑(LABA)，對細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作 用，該酶可催化ATP轉(zhuǎn)化為3’,5’-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而升高cAMP水平，松弛支氣管 平滑肌并抑制細(xì)胞(尤其是肥大細(xì)胞)釋放速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)。盡管支氣管平滑肌分布的 腎上腺素受體主要是β2型，心臟中分布的主要是β1型，人心臟中也分布有β2受體，占 總β腎上腺素受體數(shù)的10％至50％，上述受體的確切功能尚未完全明確。即使是高選擇性的 β2受體激動劑仍可能作用于心臟。 毒理研究 糠酸氟替卡松 遺傳毒性：糠酸氟替卡松Ames試驗(yàn)、體外大鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體突變試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核 試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d(按暴露量計 算，分別相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的3倍和8倍)，未見對生育力的不良影響。妊 娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d(按體表面積 計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的4倍和1倍)，未見致畸性，但大鼠可見發(fā)育遲緩，兔 在母體毒性劑量水平可見流產(chǎn)增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μ g/kg/d(按體表面積計算，相當(dāng)于≤1倍臨床最大推薦吸入劑量)，未見對子代發(fā)育的不良 影響。 致癌性：在2年致癌性試驗(yàn)中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和19μg/kg/d(按 體表面積計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的0.5倍)未見給藥相關(guān)腫瘤發(fā)生率增加。 維蘭特羅 遺傳毒性：維蘭特羅Ames試驗(yàn)、體外敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn) 、大鼠體內(nèi)骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性;體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果意義不明確。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭特羅31500μg/kg/d和37100μg/kg/d(按暴露量 計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的5490倍)未見對生育力的不良影響。 妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期吸入維蘭特羅，劑量分別高至33700μg/kg/d(按體表面積 計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量的13000倍)和5740μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于 臨床最大推薦吸入劑量下AUC的1000倍)。大鼠在最高劑量下，兔在591μg/kg/d(按暴露量 計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的160倍)劑量下均未見胚胎-胎仔畸形。妊娠兔 吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d(按暴露量計算 ，相當(dāng)于最大臨床推薦吸入劑量下AUC的1000倍)可導(dǎo)致胎仔骨骼畸形，可見頸椎椎體和掌 骨骨化不全。兔吸入維蘭特羅，還可導(dǎo)致與其他b2受體激動劑相似的典型生殖毒性，如腭 裂、開眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉(zhuǎn)障礙。 在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予維蘭特羅10000μg/kg/d(按體表面積計算，相當(dāng) 于臨床最大推薦吸入劑量的3900倍)，未見子代發(fā)育異常。 致癌性：在2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于 臨床最大推薦吸入劑量下AUC的8750倍)，可見雌性小鼠卵巢小管基質(zhì)腺癌發(fā)生率顯著增高 ，在615μg/kg/d劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變(按暴露量劑量，相當(dāng)于臨床最大推薦吸 入劑量下AUC的530倍);大鼠吸入維蘭特羅，在≥84.4μg/kg/d劑量下(按露量計算，相當(dāng) 于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的45倍)，可見雌性大鼠卵巢系膜平滑肌瘤發(fā)生率顯著增高 ，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5μg/kg/d劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變(按暴露量劑量， 約為臨床最大推薦吸入劑量下AUC的2倍)。上述嚙齒類動物腫瘤與以往報道的其他β腎上 腺素受體激動劑誘導(dǎo)的腫瘤相似，與人類的相關(guān)性尚不明確。 復(fù)方研究 非臨床安全性試驗(yàn)中，與單藥相比，糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯(lián)合給藥未增加新的毒性。 生殖毒性：妊娠大鼠在胚胎器官形成期單獨(dú)吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅(按體表面積計 算，分別相當(dāng)于單藥臨床最大推薦吸入劑量200μg和25μg的5倍和40倍)，或聯(lián)合吸入糠 酸氟替卡松和維蘭特羅95μg/kg/d，未見結(jié)構(gòu)畸形。

藥代動力學(xué)

吸收 本品吸入給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅的平均絕對生物利用度分別為15.2％和27.3％。 糠酸氟替卡松和維蘭特羅的口服平均生物利用度較低，分別為1.26％和<2％。考慮到口服生 物利用度較低，吸入給藥糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身暴露量主要來自于通過肺部的藥 物吸收。 分布 靜脈注射給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅在體內(nèi)廣泛分布，平均穩(wěn)態(tài)分布容積分別是 661L和165L。 糠酸氟替卡松和維蘭特羅與紅血細(xì)胞的結(jié)合少。在體外，糠酸氟替卡松和維蘭特羅與人血 漿蛋白的結(jié)合率高，分別平均為>99.6％和93.9％。腎或肝功能不全受試者中體外血漿蛋白 結(jié)合率沒有降低。 糠酸氟替卡松和維蘭特羅均是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但由于本品有良好的分子吸收，在 與P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時均不太可能改變糠酸氟替卡松或維蘭特羅的全身暴露量。 代謝 根據(jù)體外數(shù)據(jù)，人體中糠酸氟替卡松和維蘭特羅重要代謝途徑都是主要由CYP3A4介導(dǎo)。 糠酸氟替卡松主要經(jīng)S-氟甲基硫代甲酸酯基團(tuán)水解作用代謝，代謝產(chǎn)物的皮質(zhì)醇活性明 顯降低。維蘭特羅主要經(jīng)O脫烷基化作用代謝，產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，其b1和b2受體激動 劑活性顯著降低。 消除 口服給藥后，人類中糠酸氟替卡松主要經(jīng)代謝清除，代謝產(chǎn)物幾乎全部自糞便排泄，<1％ 的回收放射性標(biāo)記劑量經(jīng)尿液排泄。 口服給藥后，維蘭特羅主要經(jīng)代謝清除，人體口服放射性標(biāo)記物的研究表明，約70％和 30％放射性標(biāo)記劑量以代謝物形式經(jīng)尿液和糞便排泄。單次吸入給予本品后維蘭特羅的表 觀血漿消除半衰期平均為2.5小時。以維蘭特羅25μg重復(fù)劑量吸入給藥測定，維蘭特羅 蓄積的有效半衰期是16.0小時(哮喘受試者)和21.3小時(COPD受試者)。 青少年及兒童人群 尚未在17歲及以下的青少年和兒童患者中，進(jìn)行本品的藥代動力學(xué)研究。尚未確定17歲及 以下的青少年和兒童中本品的安全性和有效性。 特殊人群 老年患者(>65歲) 在III期COPD和哮喘研究中評價了年齡對糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動力學(xué)的影響。 沒有證據(jù)表明年齡(12-84)可影響哮喘受試者的糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動力學(xué)。 在COPD受試者中沒有證據(jù)表明年齡可影響糠酸氟替卡松藥代動力學(xué)，雖然在41至84歲年齡 范圍內(nèi)觀察到維蘭特羅AUC(0-24)增加37％。在輕體重(35kg)老年受試者(84歲)中，預(yù)期 維蘭特羅AUC(0-24)高于估計人群35％(60歲、體重70kg的COPD受試者)，而Cmax沒有改變 。這些差異不太可能具有臨床意義。 在哮喘受試者和COPD受試者中，不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全患者 本品臨床藥理學(xué)研究表明，與健康受試者相比，重度腎功能不全(肌酐清除率<30mL/min) 未導(dǎo)致糠酸氟替卡松或維蘭特羅暴露量明顯增加，也未產(chǎn)生更明顯的糖皮質(zhì)激素或β2受 體激動劑全身效應(yīng)。腎功能不全患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 尚未進(jìn)行血液透析效應(yīng)的研究。 肝功能不全患者 多次給藥糠酸氟替卡松/維蘭特羅連續(xù)7天，與健康受試者相比較，肝功能不全受試者 (Child-PughA、B或C)糠酸氟替卡松全身暴露量增加(AUC(0–24)升高達(dá)3倍)。與健康患 者相比，中度肝功能不全受試者(Child-PughB;糠酸氟替卡松/維蘭特羅200μg/25μg)糠 酸氟替卡松全身暴露量增加與血清皮質(zhì)醇平均減少34％相關(guān)。中度和重度肝功能不全受試 者(Child-PughB或C)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的糠酸氟替卡松全身暴露量相似。 本品7天重復(fù)給藥后，輕度、中度或重度肝功能不全(Child-PughA,B或C)受試者中維蘭 特羅(Cmax和AUC)全身暴露量沒有明顯增加。 與健康受試者相比，輕度或中度肝功能不全(維蘭特羅,25μg)或重度肝功能不全(維蘭 特羅,12.5μg)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅聯(lián)合應(yīng)用對b腎上腺素能藥全身效應(yīng) 沒有產(chǎn)生臨床意義的影響。 種族 在哮喘受試者中，東亞(主要包括日本)和東南亞受試者(占總?cè)巳?2-13％)的糠酸氟替卡松 AUC(0-24)估計值平均高于其他人種組33％至53％。但是，沒有證據(jù)表明這些人群中較高全 身暴露量伴有較大的24小時尿液皮質(zhì)醇排泄效應(yīng)。對于維蘭特羅而言，亞州受試者與其他 人種受試者相比，估計Cmax高出220至287％，而AUC(0-24)相似。但是，沒有證據(jù)表明 較高的維蘭特羅Cmax對心率產(chǎn)生具臨床意義的影響。 在COPD受試者中，估計東亞(主要包含日本)和東南亞受試者(占總?cè)巳?3-14％)的糠酸氟替 卡松AUC(0-24)估計值平均高于高加索人受試者23％至30％。但是，沒有證據(jù)表明本人群中 較高全身暴露量伴有較大24小時尿液皮質(zhì)醇排泄效應(yīng)。沒有證據(jù)表明種族影響COPD受試者 的維蘭特羅的藥代動力學(xué)參數(shù)估計值。 性別、體重和BMI III期研究的群體藥代動力學(xué)分析[根據(jù)1213名哮喘受試者(712名女性)，1225名COPD受試 者(392名女性)的數(shù)據(jù)]顯示，沒有證據(jù)表明性別、體重或BMI(體重指數(shù))對糠酸氟替卡松 藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。 群體藥代動力學(xué)分析顯示[根據(jù)856名哮喘受試者(500名女性)，1091名COPD受試者(340名 女性)的數(shù)據(jù)]，沒有證據(jù)表明性別、體重或BMI對維蘭特羅藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。 不需要根據(jù)性別、體重或BMI進(jìn)行劑量調(diào)整。

貯藏

密封，不超過25℃干燥處保存。將吸入器保存在密封盒內(nèi)，以免受潮，僅在開始使用前取 出。 如果冷藏，則至少在首次使用前1小時將吸入器恢復(fù)至室溫，使用后不超過25℃干燥處保 存。

包裝

每盒內(nèi)裝1個易納器(ELLIPTA),密封于復(fù)合鋁箔盒中，盒內(nèi)放有硅膠干燥劑袋。 易納器內(nèi)置2條鋁箔泡罩條，每條排列14個或30個泡罩，一條含糠酸氟替卡松100μg或200 μg，另一條含三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅計)25μg/泡罩。14吸/盒，30吸/盒

有效期

24個月。本品開啟密封盒后6周或計數(shù)器示數(shù)為"0”(所有泡罩均已使用)時丟棄本品，以 時間較早者為準(zhǔn)。易納器不得重復(fù)使用且不得拆卸。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn):JX20160169

批準(zhǔn)文號

注冊證號H20180044

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠：GlaxoOperations(UK)Ltd.(tradingasGlaxoWellcomeOperations)