布地格福吸入氣霧劑120撳(160μg:7.2μg:4.8μg)

藥品名稱

通用名稱：布地格福吸入氣霧劑
英文名稱：Budesonide,GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol
漢語拼音：BudigefuXiruqiwuji

成分

本品為復(fù)方制劑，其活性成分為布地奈德、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅。

性狀

本品除去拋射劑后，在耐壓容器中的內(nèi)容物為白色粉末。

適應(yīng)癥

本品適用于慢阻肺患者（COPD）患者的維持治療。

規(guī)格

（1）每瓶120撳,每撳含布地奈德160μg、格隆銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg （2）每瓶56撳,每撳含布地奈德160μg、格隆銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg

用法用量

本品推將劑量和最大劑量為每次2吸，每日2次，僅可通過經(jīng)口吸入途徑服藥。 漏服劑量: 如果透漏了一次用藥劑量，應(yīng)盡快補用，并應(yīng)按照常規(guī)時間便用下一次的劑量。不可以使用雙倍劑量來彌補漏服劑量。 腎損害患者的劑量: 輕中度腎損害患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者中，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險的悄況下，才可接受本品治療。(見[注意事項]、[藥代動力學(xué)]） 肝損害患者的劑量: 輕中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。重度肝損害患者中，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險的情況下，才可接受本品治療。(見[注意事項]、[藥代動力學(xué)]) 老年人用藥: 老年患者無需調(diào)整劑量。 用藥方法: 用于經(jīng)口吸入給藥。 應(yīng)告知患者如何正確使用本品，并指導(dǎo)患者仔細閱讀使用期限。 若患者難以很好地掌握本品的吸入使用方法，即“吸入同時撳壓”動作，則可以配合使用帶有儲霧罐的輔助吸入裝置來確保本品的定量用藥。

不良反應(yīng)

由于本品含有布地奈德、格隆澳銨和福莫特羅,因此這三種藥物的相關(guān)不良反應(yīng)在使用本品時都可能出現(xiàn)，應(yīng)充分估計各個成分不良反應(yīng)的英型和嚴(yán)重程度。 本品關(guān)鍵性研究項目的安全性評價共納入639名COPD受試者，包括一-項為期24周的肺功能研究和一項為期28周的長期安全性延展研究。在該關(guān)鍵性研究項目中，共有639名受試者接受了至少1個劑量的本品。 不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按照下列規(guī)定定義：十分常見(≥1/10);常見(≥1/100~<1/10）；偶見(≥1/100);罕見(≥1/10000~<1/1000);十分罕見(<1/10000）和未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法進行評估)。

注意事項

運動員慎用。 慢性阻塞性肺疾病的惡化可能在數(shù)小時內(nèi)急性發(fā)生，或者在數(shù)天甚至更長時間中緩慢發(fā)生。建議患者持續(xù)地接受治療以控制患者癥狀和幫助預(yù)防急性加重。因為停藥有可能導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，因此在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下患者不應(yīng)停止使用本品。 病情惡化 如果服用了本品的最高推薦劑量，患者仍發(fā)現(xiàn)治療無效，請務(wù)必尋求醫(yī)療幫助。COPD控制的突發(fā)性和進行性加重都可能危及生命,應(yīng)該對患者進行緊急的醫(yī)學(xué)評估。 在這種情況下，應(yīng)考慮給予增加治療如一個療程的口服糖皮質(zhì)激素，若合并感染，可給予抗生素治療。 從口服藥物治療轉(zhuǎn)換為本品治療 從口服激素轉(zhuǎn)換為本品治療的患者需要給予特別的關(guān)注,因為他們可能在相當(dāng)時間內(nèi)依然存在腎上腺功能受損的風(fēng)險。那些曾微要高劑量糖皮質(zhì)瀲索治療的患者或長期以最高推薦劑量吸入糖皮質(zhì)激絮治療的崽晉也存在同樣的風(fēng)險。這些患者在暴露于重度應(yīng)激狀態(tài)時可能會出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，在應(yīng)激或擇期手術(shù)期間應(yīng)考慮給予額外的全身性糖皮質(zhì)激素治療。 矛盾性支氣管痙攣 與其他吸入性藥物類似，使用本品可能會發(fā)生矛盾性支氣管控架:如果發(fā)生這種情況，應(yīng)停止.使用本品治療，并考慮使用其他治療。 不適用于急性期治療 本品不適用于治療急性期的支氣管痙攣或治療COPD急性加重（即用于急救治療）。 心血管作用 對于甲狀腺莓癥患者和嚴(yán)重心血管疾病(如缺血性心臟病、心動過速或重度心力衰竭)的患者，在接受所有β2-受體激動劑治療時，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并密切隨訪。在治療QTc間期延長的患者時也應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并密切隨訪。 全身性作用 任何吸入性糖皮質(zhì)微素治療均可能產(chǎn)生全身性副作用，尤其是長期高劑量用藥。與口服糖皮質(zhì)激素相比,吸入治療的患者發(fā)生全身性副作用的可能性更小?？赡墚a(chǎn)生的全身性副作用包括庫欣綜合征、類庫欣綜合征表現(xiàn)、腎上腺抑制、骨礦物質(zhì)密 度減低、白內(nèi)障和青光眼。長期高劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素且合并存在骨質(zhì)疏松癥危險因素的患者應(yīng)密物觀察本品治療對患者骨密度的潛在影響。在成人患者中進行的每日劑量為800微克<設(shè)定劑量)吸入性布地奈德的長期研究并米顯示其對骨礦物質(zhì)密度/生任何顯著影響。 低鉀血癥和高血糖癥 在一項為期24周的臨床研究中(其中包括-項為期28周的安全性延展研究)，評價了本品用于COPD受試者，結(jié)果顯示本品對血鉀產(chǎn)生影響。使用高劑量β2-腎上腺素受體激動劑可能導(dǎo)致高血糖癥和低鐘血癥等代謝改變。血鉀降低通常量一過性，不需要補鉀治療。 抗膽堿能活性 由于本品具有抗膽堿能活性，因此在合并有癥狀性的前列腺增生、尿潴留或閉角型青光眼的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 目前尚無關(guān)于孕期婦女使用本品的足夠研究數(shù)據(jù)。 在超過2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中獲得的數(shù)據(jù)表明，布地奈德未增加致畸風(fēng)險。在人體單劑量研究中發(fā)現(xiàn)，極少劑量的格隆溴銨可通過胎盤屏障。目前尚無關(guān)孕期女性使用福莫特羅或格隆澳銨的足夠研究數(shù)據(jù)。 尚未進行關(guān)于本品的動物生殖毒理學(xué)研究。已有證據(jù)證實布地奈德在大鼠和家兔中可引起對胚胎-胎仔的毒性，這是糖皮質(zhì)激素的類效應(yīng)。在極高劑量/全身暴露水平下，福莫特羅可導(dǎo)致著床以失敗以及出生體重和產(chǎn)后早期存活率下降，而格隆澳鐵對手生殖情況無顯著影響。 在妊娠期間，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險的情況下，才可使用本品治療。 哺乳 一項臨來藥理學(xué)研究顯示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳嬰兒血液樣本中未檢出布地奈德。根據(jù)藥代動力學(xué)參數(shù)估計,哺乳嬰兒體內(nèi)布地京憾的期柴濃度少于其母親血漿濃度的0.17％。因此可以預(yù)期，對于正在接受本品治療劑盤的哺乳期婦女,布地奈德將不會對其哺乳嬰兒產(chǎn)生影響。目前尚不消楚格隆溴銨或福莫特羅是否可分泌到人類乳汁中。已有證據(jù)顯示格隆澳銨和福莫特羅可分泌至大鼠乳汁中。 僅在對母親的預(yù)期獲益遠超對嬰兒的任何潛在風(fēng)險情況下，才可考慮在哺乳期婦女中使用本品。 生育能力 大鼠的實驗研究中顯示，福莫特羅僅在高于最大人體暴露劑量水平下，觀察到生育能力輕度下降。布地奈德和格隆澳銨均未對火鼠的生育能力產(chǎn)生任何不良影響。故以推薦劑量使用本品不太可能對人類生育能力造成影響。

兒童用藥

在COPD適應(yīng)癥下，尚無兒童和背少年(18歲以下)患者使用本品治療的相關(guān)用藥信息。

老年用藥

老年患者不需要劑量調(diào)整。

藥物相互作用

尚未對本品進行正式的藥物相互作用研究。 COPD相關(guān)藥物相互作用 尚未對本品進行與其他抗膽堿能藥物和/或含有長效β2-腎上腺素受體激動劑藥物聯(lián)合用藥的相關(guān)臨床研究，故不推薦合并用藥。 藥代動力學(xué)的相互作用. 布地奈德主要通過CYP3A4代謝。布地奈德與CYP3A抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶帥制劑和含可比司他制劑)聯(lián)命用藥有可能會增加全身性副作用的風(fēng)險。這些研究信息對于短期(1-2周)治療的臨床重要性參考有限，但在使用強效CYP3A4抑制劑長期治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎考總是否聯(lián)合用藥。 由于格隆澳銨主要通過腎臟途徑排泄，因此與影響腎臟排泄機制的藥品一-起使用時，可能發(fā)生潛在的藥物相互作用。體外研究顯示，格隆溴銨是腎臟轉(zhuǎn)運蛋白0CT2和MATE1/2K的底物。西咪替丁(一種OCT2和MATE1的探針抑制劑)對吸入格隆澳銨的分布的影響表明，與西咪替丁合并用藥后,格隆澳銨總體全身暴露量(AUC0-t)有限地增加22％，并且腎臟消除率略降低23％。 在治療相關(guān)濃度下，福莫特羅對CYP450酶無抑制作用，在治療相關(guān)濃度，布地奈德和格隆溴銨對CYP450酶無抑制或誘導(dǎo)作用。 藥物相互作用導(dǎo)致的低鉀血癥 對于可能或已經(jīng)存在低鉀血癥的患者，使用本品與某些藥物(如啡保鉀利尿劑、黃嘌呤類藥物、全身性激素類藥物等)合并用藥后可能會加重其低鉀血癥。 與β-腎上腺素受體阻滯劑的相互作用 β_腎上腺素受體阻滯劑(包括滴眼劑)可減弱或抑制福莫特羅的療效。 其它約效動力學(xué)相互作用 對于接受已知可延長QTc間期藥物治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎合用本品。

藥物過量

有關(guān)本品用藥過量的研究證據(jù)有限。本品用藥過量可能會導(dǎo)致過度的抗膽堿能和/或β2-腎上腺素能的癥狀和體征；其中最常見的癥狀和體征包括視力模糊、口干、惡心肌痙攣、震顫、頭痛、心悸和收縮期高血壓。布地奈德急性過熱用藥時，即使用藥劑量極大，預(yù)期不會發(fā)生嚴(yán)重的臨床問題。而當(dāng)長期過量用藥時，可能會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的全身反應(yīng)。 本品持續(xù)過量使用時，有誘發(fā)心律失常、根據(jù)情況有時甚至有出現(xiàn)心臟驟停的可能，因此應(yīng)當(dāng)注意不要超過標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥。此外，也應(yīng)該讓患者了解本品超劑量應(yīng)用時會有危險性，提醒患者請勿超劑量用藥。 如果發(fā)生藥物過量，患者應(yīng)接受對癥和/或支持治療，必要時給于適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護。

臨床試驗

KRONOS是一.項隨機、雙盲、國際多中心臨床試驗，以慢性阻塞性肺疾病的患者為對象，分別給予本品160/7.2/4.8微克、格隆銨福莫特羅組[GFFMDI7.2/4.8微克]、布地殺德福莫特羅組[BFFMDI160/4.8微克]或開放標(biāo)簽信必司都保160/4.5微本組[布地奈德福莫特羅]，均按照每次2吸，每日2次的劑量，連續(xù)給藥24周。 本試驗中隨機化并且接受治療的患者例數(shù)為1,899例(中國患者432例)；其中試驗組639例，GFFMDI組627例，BFFMDI組315例，信必可都保組518例。受試者為氣道阻塞(FEV1/FVC比:<0.70,FEV1:<預(yù)測值的80％)、COPD評佔檢測(CAT)評分10分以上、穩(wěn)定期需要使用2種以上吸入劑作為維持治療的患者。排除診斷為哮喘的患者。 KRONOS試驗的有效性結(jié)果 KRONOS試驗中，本品在每次2吸，1日2次給藥，持續(xù)應(yīng)用24周后，給藥后第12~24周早晨給藥前測定的FEV1谷值(mL)如下表所示。 此外，中度或重度COPD的急性加重率如下表所示。COPD急性加重的嚴(yán)重度定義如下:因COPD急性加重而需要全身性激素和/或抗生素用藥3日或更長時間時為中度，急性加重導(dǎo)致住院治療或死亡時定義為重度。 給藥24周內(nèi)發(fā)生的中度或重度COPD急性加重(mlTT)(KRONOS試驗)

藥理毒理

藥理作用 本品是由糖皮質(zhì)激紫布地奈德、長效β2受體激動劑富馬酸福莫特羅和長效膽堿能受體拮抗劑格隆溴銨組成的固定劑量三復(fù)方制劑,三種不同作用機制的藥物聯(lián)合使用可增加療效，每種藥物作用機制如下: 布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，經(jīng)氣道吸入后具有劑量依賴性抗炎作用，可減輕COPD癥狀,并減少COPD急性加重。糖皮質(zhì)澈素抗炎作用的詳細機制目前尚不清楚。 格隆澳銨是長效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA),對人體乙酰膽堿能M1~M5亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴張氣道。 福莫特羅是選擇性β2-腎上腺紫受體激動劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴張作用與劑量相關(guān)，1~3分鐘內(nèi)起效，單劑量至少可維持12小時。 由于在肺中央和外周氣道中M受體和β2-腎上腺素受體密度不同，使得M受體拮抗劑在中央氣道平滑肌松弛方面較有效，而β2-腎上腺素受體激動劑則在外周氣道平滑肌松弛方面更有效；因此對中央和外周氣道平滑肌松弛的聯(lián)合治療作用可有助于進一步改善肺功能。 毒理研究. 布地奈德/格隆銨/富馬酸福莫特羅三復(fù)方制劑 犬連續(xù)90天吸入布地奈德/格隆銨/富馬酸福奠特羅氣霧劑3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0μg/kg/天，主要森性發(fā)現(xiàn)為腎上腺、肝臟及淋巴組織(胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓)的組織病理學(xué)改變及其它終點指標(biāo)(如器官重量、臨床病理學(xué))的相應(yīng)改變，這些異常改變與皮質(zhì)類固醇的已知作用一致，推測與布地奈德有關(guān)。

藥代動力學(xué)

吸收 布地奈德 COPD受試者吸入本品后，20~40分鐘內(nèi)達到布地奈德Cmax。在重復(fù)給予本品后約1天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.3倍。 格隆溴銨 COPD受試者吸入本品后，6分鐘時達到格隆澳銨Cmax。在重復(fù)給予本員后約3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.8倍。 福莫特羅 COPD受試者吸入本品后，40~60分鐘內(nèi)達到福莫特羅Cmax，在重發(fā)給予本品后約2天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.4倍。 在健康志愿者中本品與儲霧罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴銨的全身總暴露量(通過AUC0-1測定)，分別增加33％和55％，而福奠特羅的器需量不變。但是，觀察到使用儲霧罐時暴露造增加最多的發(fā)生在不使用儲霧罐時顯示低暴露的受試者(很可能的原因是吸入技術(shù)差)。 分布 布地奈德 通過群體藥代動力學(xué)分析，預(yù)計穩(wěn)態(tài)下布地奈德表觀分布容積為1200L,布地奈德的血漿蛋白結(jié)合率大約是90％。 格隆澳銨 通過群體藥代動力學(xué)分析，預(yù)計穩(wěn)態(tài)下格隆溴銨表觀分布容積為5500L.濃度范圍為2~500nmol/L時，格隆澳銨的血漿蛋白結(jié)合率范圍為43％~54％。 福莫特羅 通過群體藥代動力學(xué)分析，預(yù)計穩(wěn)態(tài)下福莫特羅表觀分布容積為2400L。濃度范圍為10~500nmol/L時，福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率范圍為46％~58％。 代謝 布地奈德 布地奈德在通過肝臟的首過代謝中大約90％生物轉(zhuǎn)化為低糖皮質(zhì)激素活性代謝物。主要代謝產(chǎn)物6β_羥基_布地奈德和16a羥基_潑尼松龍的糖皮質(zhì)激素活性不到布地奈德的1％。 格隆溴銨 基于文獻中的人肝細胞體外研究，代謝在格隆澳銨整體消除中的作用較ADCYP2D6是參與格隆澳銨代謝的主要酶。

貯藏

密閉，不超過25°C保存。

包裝

1瓶/盒。 本品采用定量定壓式吸入器(包裝系統(tǒng))包裝，包括以計量閥門密封的帶有內(nèi)涂層的鋁罐，劑最指示裝置以及帶有防塵帽的塑料掀壓器。每個吸入器單獨包裝在內(nèi)含干燥劑的鋁箔層袋中。外包裝為紙盒。

有效期

24個月 從鋁箔袋中取出后:6周(56撳包裝規(guī)格)：3個月(120撳包裝規(guī)格）

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20190190

批準(zhǔn)文號

注冊證號H20190063

生產(chǎn)企業(yè)

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