缺貨 百沃平 (7.2μg/5.0μg)*120撳*1罐

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑
英文名稱(chēng)：GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol
漢語(yǔ)拼音：GelongxiuanFumoteluoXiruqiwuji

成分

本品為復(fù)方制劑，其活性成份為格隆溴銨和富馬酸福莫特羅。 活性成分：格隆溴銨 化學(xué)名稱(chēng)：溴化3-羥基-1,1-二甲基吡咯烷基-α環(huán)戊基扁桃酸酯。 分子式：C19H28BrNO3 分子量：398.34 活性成分：富馬酸福莫特羅 化學(xué)名稱(chēng)：(±)-N-[2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富馬酸鹽二水合物。 分子式：(C19H24N204)2?C4H404?2H2O 分子量：840.91輔料：本品輔料包括疏松顆粒和拋射劑HFA134a，疏松顆粒由1,2-二硬脂酰磷酯酰膽堿(DSPC)和氯化鈣組成。

性狀

本品除去拋射劑后，在耐壓容器中的內(nèi)容物為白色粉末。

適應(yīng)癥

本品適用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD），包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫的維持治療，以緩解癥狀。 重要使用限制：本品不適用于緩解進(jìn)行支氣管痙攣或哮喘（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

規(guī)格

每罐120撳,每撳含格隆銨7.2μg與富馬酸福莫特羅(以(C19H24N2O4)2·C4H4O4·2H2O計(jì))5.0μg

用法用量

本品經(jīng)口吸入給藥，每次2吸，每日2次。本品使用劑量不應(yīng)超過(guò)批準(zhǔn)劑量。 給藥方法 本品每罐含120吸。罐上附有劑量計(jì)數(shù)器，可顯示剩余吸數(shù)。劑量計(jì)數(shù)器的讀數(shù)在每10吸后會(huì)變化一次。當(dāng)吸數(shù)即將用完時(shí)，劑量指示器顯示窗口中讀數(shù)后面的顏色會(huì)變?yōu)榧t色。劑量計(jì)數(shù)器顯示窗中的讀數(shù)為零時(shí)，表示本品已用完應(yīng)棄用。 本品使用前需預(yù)充，以保證每吸中含適當(dāng)?shù)乃幬镌敿?xì)使用方法見(jiàn)使用說(shuō)明。建議使用前仔細(xì)閱讀該使用說(shuō)明。 漏服劑量 如果漏服個(gè)劑量，應(yīng)按照正常時(shí)間進(jìn)行下一次給藥。不允許使用雙倍劑量來(lái)彌補(bǔ)漏服劑量。 老年患者 老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。 兒童和青少年 尚無(wú)本品在18歲以下兒童和青少年中用于COPD適應(yīng)癥的研究資料。

不良反應(yīng)

因本品含有格隆澳銨和福莫特羅；預(yù)計(jì)不良反應(yīng)的類(lèi)型和嚴(yán)重性與各組份有關(guān)。 本品關(guān)鍵性研究的安全性評(píng)價(jià)共納入5450名COPD受試者，包括三項(xiàng)為期24周的肺功能研究一項(xiàng)為期28周的長(zhǎng)期安全性延長(zhǎng)研究。關(guān)鍵性研究中共有1688名受試者接受了至少1個(gè)劑量的本品。 不良反應(yīng)表格概要 使用以下規(guī)定的不良反應(yīng)發(fā)生頻率:十分常見(jiàn)(21/10);常見(jiàn)(21/100~<1/10);偶見(jiàn)(21/1000~<1/100);罕見(jiàn)(仁1/10000~<1/1000);十分罕見(jiàn)(<1/10000)和未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù)無(wú)法預(yù)估)。

禁忌

未使用吸入性糖皮質(zhì)激素的哮喘患者禁止使用長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)，包括本品活性成份之一富馬酸福莫特羅（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。本品不用于治療哮喘。 對(duì)格隆溴銨、富馬酸福莫特羅或本品的任何成份具有超敏反應(yīng)的患者禁止使用本品(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

注意事項(xiàng)

1.哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件住院治療、插管治療、死亡 尚不明確本品在哮喘患者中應(yīng)用的安全性和有效性,本品不用于治療哮喘(見(jiàn)[禁忌]）。 ?LABA作為單藥治療哮喘[不使用吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)與哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。對(duì)照臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明,使用LABA作為單藥治療會(huì)增加兒童和青少年患者哮喘相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)。上述發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是LABA類(lèi)藥物單藥治療的類(lèi)效應(yīng)。當(dāng)使用LABA+ICS固定劑量復(fù)方制劑時(shí),大型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)均顯示，與ICS單藥治療相比，哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件(住院治療、插管治療、死亡)的風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加。 一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行、為期28周，基于哮喘常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加另一種LABA(沙美特羅)或安慰劑，比較其安全全性的臨床試驗(yàn)顯示，接受沙美特羅治療受試者的哮喘瑞相關(guān)死亡率增加(沙美特羅組為13/13176vs安慰劑組為3/13179，RR：4.37，95％Cl：1.25，15.34)。哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是LABA(包括本品活性成份之一富馬酸福莫特羅)的類(lèi)效應(yīng)。 ?尚無(wú)充足的臨床研究證實(shí)接受本品治療患者的哮喘相關(guān)死亡率會(huì)增加。 ?現(xiàn)有數(shù)據(jù)未表明使用LABA類(lèi)藥物會(huì)增加COPD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 2.疾病加重和急性發(fā)作 COPD急性加重可能危及生命，所以在此種情況下不得開(kāi)始使用本品。尚未在急性加重COPD患者中研究本品，本品不適用于此類(lèi)疾病狀況。 本品不得用于急性癥狀的緩解，即不作為支氣管痙攣急性發(fā)作的救急藥物。未研究本品對(duì)急性癥狀的緩解情況且不得使用額外劑量緩解急性癥狀。應(yīng)使用吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑治療急性癥狀。 規(guī)律使用(如，每日4次)吸入短效β2-受體激動(dòng)劑的患者在開(kāi)始本品治療時(shí)，應(yīng)停用短效2受體激動(dòng)劑，并且僅允許在緩解急性呼吸道癥狀時(shí)使用短效β2-受體激動(dòng)劑。開(kāi)具本品處方時(shí)，醫(yī)生還應(yīng)開(kāi)具吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑處方，并指導(dǎo)患者使用。吸入性β2-受體激動(dòng)劑使用增加表明疾病加重,需要就醫(yī)。 COPD加重可僅數(shù)小時(shí)急性發(fā)作，或慢性發(fā)生長(zhǎng)達(dá)數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間。如果本品無(wú)法繼續(xù)控制支氣管收縮癥狀，或患者吸入的短效β2-受體激動(dòng)劑有效性減弱，或患者需要吸入比平時(shí)更多的短效β2-受體激動(dòng)劑，都可能是疾病加重的標(biāo)志。此時(shí)，應(yīng)立刻進(jìn)行患者再評(píng)估并重新制訂COPD治療方案。在這種情況下，增加每日劑量而超出本品推薦劑量的使用是不恰當(dāng)?shù)摹?3.本品的使用過(guò)度和與其他長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的合用 與其他含β2-腎上腺素藥物的吸入藥物一樣，本品使用頻率不應(yīng)超過(guò)推薦頻率，使用劑量不應(yīng)超過(guò)推薦劑量，不應(yīng)與其他含LABA的藥物合用，否則可能導(dǎo)致藥物過(guò)量。曾有報(bào)道，過(guò)度使用吸入性擬交感神經(jīng)藥物與具有臨床意義的心血管作用和死亡率相關(guān)。使用本品的患者不得因任何原因使用含LABA的其他藥物(見(jiàn)[藥物相互作用])。 4.矛盾性支氣管痙攣 與其他吸入用藥一樣，本品可引起矛盾性支氣管痙攣，可能危及生命。本品給藥后如果發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)馬上用吸入性短效支氣管擴(kuò)張劑治療，且立即中止使用本品，并采用替代療法。 5.速發(fā)型超敏反應(yīng) 據(jù)報(bào)道，在給予本品的組成成份格隆溴銨或富馬酸福莫特羅后，可誘發(fā)速發(fā)型超敏反應(yīng)。如果出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的體征，尤其是血管神經(jīng)性水腫（包括呼吸困難或吞咽困難，舌體、口唇和面部腫脹)、蕁麻疹或皮疹，應(yīng)立即停用本品，并考慮其他治療方法。 6.心血管作用 與其它β2-受體激動(dòng)劑一樣，富馬酸福莫特羅可在一些患者中產(chǎn)生具有臨床意義的心血管效應(yīng)，表現(xiàn)為心率增加、收縮壓或舒張壓升高或出現(xiàn)相關(guān)癥狀。如發(fā)生上述反應(yīng)，需要停用本品。另外已有受體激動(dòng)劑引起心電圖改變的報(bào)告，例如T波低平、QTc間期延長(zhǎng)、ST段壓低，但尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 因此，心血管疾病患者尤其是冠狀動(dòng)脈供血不足、心律失常和高血壓患者應(yīng)慎用本品。 7.合并癥 與所有含擬交感神經(jīng)胺類(lèi)的藥物一樣，患驚厥疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)或?qū)M交感神經(jīng)胺類(lèi)非常敏感的患者應(yīng)慎用本品。據(jù)報(bào)道，相關(guān)β2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇靜脈給藥時(shí)，可使原有的糖尿病和酮癥酸中毒加重。 8.低鉀血癥和高血糖癥 在部分患者中，使用β2-受體激動(dòng)劑可能會(huì)誘發(fā)顯著的低鉀血癥，其機(jī)制可能是鉀離子流向細(xì)胞內(nèi)，這可能會(huì)導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)。血鉀降低通常呈一過(guò)性，不需要補(bǔ)充治療。β2-受體激動(dòng)劑可能會(huì)在部分患者中誘發(fā)一過(guò)性高血糖癥。兩項(xiàng)為期24周的臨床研究和一項(xiàng)為期28周的安全性延展研究在患COPD的受試者中評(píng)價(jià)本品顯示，無(wú)證據(jù)表明接受本品治療會(huì)對(duì)血糖或血鉀造成影響。 9.閉角型青光眼加重 閉角型青光眼患者應(yīng)慎用本品。處方醫(yī)生和患者應(yīng)警惕出現(xiàn)急性閉角型青光眼體征和癥狀(如結(jié)膜充血和角膜水腫產(chǎn)生的眼痛或不適、視物模糊、紅眼相關(guān)的視覺(jué)暈輪或彩色影像)。告知患者出現(xiàn)上述癥狀或體征時(shí)立即就醫(yī)。 10.尿潴留加重 尿潴留患者應(yīng)慎用本品。處方醫(yī)生和患者，特別是對(duì)于前列腺增生或膀胱頸梗阻患者，應(yīng)警惕出現(xiàn)尿潴留體征和癥狀如，排尿困難、尿痛)。告知患者出現(xiàn)上述癥狀或體征時(shí)立即就醫(yī)。 11.肝損害 本品尚未在肝損害患者中開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究，但是，因富馬酸福莫特羅主要經(jīng)肝代謝清除，肝功能受損可能導(dǎo)致富馬酸福莫特羅在血漿中蓄積。因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝病患者。 12.腎損害 本品尚未在腎損害患者中開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)于重度腎功能損害(肌酐清除率30ml/min/1.73m2)或需要透析的終末期腎病患者，只有當(dāng)預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)，才可以考慮使用本品。 13.慢性阻塞性肺疾病是一種進(jìn)行性加重的疾病，為了持續(xù)改善氣道阻塞的癥狀，建議患者長(zhǎng)期規(guī)律使用本品。 14.運(yùn)動(dòng)員慎用。 15.對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 尚無(wú)使用本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的相關(guān)關(guān)研究。根據(jù)藥理學(xué)特征，考慮本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力沒(méi)有明顯的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.妊娠 致畸作用: 妊娠C級(jí)。尚無(wú)本品或其單個(gè)成份格隆溴銨和富馬酸福莫特羅在妊娠婦女中實(shí)施的充分且良好對(duì)照的研究。因動(dòng)物生殖研究無(wú)法完全預(yù)測(cè)人體反應(yīng)，故妊娠期間，僅在論證對(duì)胎兒預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮使用本品。建議正在服用本品的婦女，如發(fā)生妊娠，應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生。 人體單次給藥研究顯示，極少量格隆溴銨可穿透胎盤(pán)屏障。 2.分娩 關(guān)于本品對(duì)早產(chǎn)或足月產(chǎn)婦女的影響，尚未實(shí)施充分嚴(yán)格的對(duì)照研究。因?yàn)棣?-受體激動(dòng)劑可潛在影響宮縮，因此僅在論證本品治療的預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可考慮在分娩期間使用本品。 3.哺乳期婦女 尚不清楚本品是否會(huì)分泌至人乳汁。由于許多藥物會(huì)分泌至人乳汁中，并且在哺乳期大鼠的乳汁中檢測(cè)到本品的有效成份之一富馬酸福莫特羅，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。由于尚無(wú)哺乳期婦女使用本品的充分對(duì)照人體研究數(shù)據(jù)，因此，應(yīng)權(quán)衡藥物對(duì)母親的重要性決定是否中止哺乳或中止本品治療。

兒童用藥

本品不適用于18歲以下兒童和青少年。尚無(wú)本品在18歲以下兒童和青少年人群中的安全有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，老年患者無(wú)需調(diào)整本品的使用劑量但不能排除部分年齡較大的患者敏感性更高。 本品用于COPD治療的確證性研究中納入1680名65歲及以上的受試者，其中290名受試者年齡為75歲或以上?？傮w上，這些老年受試者與年輕受試者在療效或安全性方面沒(méi)有差異。

藥物相互作用

本品尚未開(kāi)展藥物相互作用研究。 腎上腺素藥 慎用任何途徑給予額外的擬腎上腺素藥,因?yàn)楸酒分械囊环N成份福莫特羅可能會(huì)增強(qiáng)其交感神經(jīng)作用(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 黃嘌呤衍生物、甾體類(lèi)或利尿藥 合并使用黃嘌呤衍生物、甾體類(lèi)或利尿藥治療可增強(qiáng)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(例如本品的一種成份福莫特羅的降血鉀作用。 非保鉀利尿劑 β2-受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致非保鉀利尿劑(如髓袢利尿劑或噻嗪類(lèi)利尿劑)給藥可能弓|起的ECG變化和/或低鉀血癥出現(xiàn)急性加重,尤其當(dāng)用藥劑量超過(guò)β2受體激動(dòng)劑自推薦劑量時(shí)。在兩項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照研究期間，約17％的COPD受試者服用過(guò)非保鉀利尿劑。本品治療組和安慰劑治療組服用非保鉀利尿劑的受試者之間不良事件發(fā)生率相似。此外，在兩項(xiàng)24周研究期間服用非保鉀利尿劑的受試者中，未發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明本品與安慰劑相比對(duì)血鉀有治療作用。但是，建議慎用本品與非保鉀利尿劑合用。 單胺氧化酶抑制劑.三環(huán)抗抑郁藥、QTc間期延長(zhǎng)藥 與其他2受體激動(dòng)劑一樣將本品給予正在接受單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)抗抑郁藥或已知可延長(zhǎng)QTc間期的其他藥物的患者時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎，因?yàn)?上述藥物可能會(huì)加強(qiáng)腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)心血管系統(tǒng)的作用。已知可延長(zhǎng)QTc間期的藥物可導(dǎo)致室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高。 β-受體阻滯劑 β-腎上腺素受體拮抗劑(β受體阻滯劑)和本品聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用。β-受體阻滯劑不僅可阻斷β2受體激動(dòng)劑的治療作用，還會(huì)導(dǎo)致COPD患者發(fā)生重度支氣管痙攣。因此，通常情況下COPD患者不得接受β-受體阻滯劑治療。但在某些情況下，例如，對(duì)于心肌梗死后需要預(yù)防治療的COPD患者尚無(wú)β受體阻滯劑的替代治療。此時(shí)，可以考慮使用心臟選擇性的-受體阻滯劑，但應(yīng)慎用。 抗膽堿藥 本品與抗膽堿能藥合用時(shí)，可能出現(xiàn)疊加相互作用。因此，應(yīng)避免本品與其他含抗膽堿能藥的合用，否則可能導(dǎo)致抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)增加(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)])。

藥物過(guò)量

貴紙尚無(wú)本品藥物過(guò)量報(bào)告。本品含有格隆溴銨和富馬酸福莫特羅;因此，下文所述的單個(gè)組份用藥過(guò)量相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)適用于本品。對(duì)藥物過(guò)量的處理包括停用本品并采取相應(yīng)的對(duì)癥和/或支持療法?？煽紤]使用心臟選擇性β-受體阻斷劑，但應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榇祟?lèi)藥物會(huì)誘發(fā)支氣管痙攣。 對(duì)藥物過(guò)量病例建議進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)。 格隆溴銨 高劑量格隆溴銨(本品的成份之--)可能導(dǎo)致抗膽堿能體征和癥狀，如惡心、嘔吐、頭暈、眩暈、視物模糊、眼內(nèi)壓升高(引起眼痛、視力障礙或眼睛泛紅)、頑固便秘或排尿困難。但患有COPD的受試者單次吸入高達(dá)144μg的劑量后，未發(fā)生全身性抗膽堿能不良反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)

本品臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目包括3項(xiàng)(研究1、研究2和研究3)在中度至重度COPD受試者中進(jìn)行的為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，目的是評(píng)價(jià)本品對(duì)肺功能的療效。3項(xiàng)24周確證研究共包括5450名年齡為40-80歲、吸煙史大于或等于10包-年、沙丁胺醇給藥后FEV1小于80％正常預(yù)計(jì)值且FEV1/FVC比值小于0.7的臨床確診為COPD的受試者。實(shí)驗(yàn)1、2主要在美國(guó)、澳大利亞和新西蘭進(jìn)行，大多數(shù)患者為男性(56％）和高加索人(91％)，平均年齡為63歲，平均吸煙史為51包-年(54％為目前吸煙者)。篩選期間，支氣管擴(kuò)張劑給藥后平均FEV1測(cè)值百分比為51％（范圍：19％-82％)，平均可逆性百分比為20％(范圍：-32％~135％)。實(shí)驗(yàn)3主要在亞洲、歐洲、北美進(jìn)行，主要目的是支持在中國(guó)、日本和俄羅斯的注冊(cè)。實(shí)驗(yàn)3共入組1756名受試者，大多數(shù)患者來(lái)自亞洲(n=714,40.7％,其中中國(guó)患者入組480例)，其次是美國(guó)(n=496,28.2％)，歐洲(n=476,27.1％）和俄羅斯(n=70,4.0％)。大多數(shù)患者為男性(74％)，平均年齡為64歲，平均吸煙史為46包-年(45％為目前吸煙者)。篩選期間，支氣管擴(kuò)張劑給藥后平均FEV1預(yù)測(cè)值百分比為47％(SD,13.6％)，平均可逆性百分比為17.4％(SD,14.8％）。 3項(xiàng)研究對(duì)每日2次(BID)給予本品(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)18μg/9.6μg、格隆溴銨18μg、富馬酸福莫特羅9.6μg安慰劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究1還包括開(kāi)放性陽(yáng)性對(duì)照組。主要終點(diǎn)是第24周時(shí)與安慰劑、格隆溴銨18μgBID和富馬酸福莫特羅9.6μgBID相比,FEV1谷值相對(duì)基線(xiàn)變化。對(duì)本品與格隆溴銨18μg和富馬酸福莫特羅9.6μg比較結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)價(jià)單個(gè)成份對(duì)本品治療作用的影響。在3項(xiàng)研究中，與安慰劑、格隆溴銨18μg和富馬酸福莫特羅9.6μg相比，本品顯示第24周FEV1谷值相對(duì)基線(xiàn)變化出現(xiàn)大幅度增加(表2) 根據(jù)現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，不同年齡、性別、氣流受阻程度、GOLD分級(jí)、吸煙狀況或吸入性糖皮質(zhì)激素使用情況的FEV，谷值出現(xiàn)一致性改善。 在研究1和研究2中，在整個(gè)12小時(shí)給藥間隔時(shí)間內(nèi)，第1天和第12周時(shí)對(duì)受試者子集(分別為n=718和n=585)進(jìn)行連續(xù)肺活量測(cè)定評(píng)價(jià)。研究1結(jié)果請(qǐng)見(jiàn)圖1。 研究2中，本品的FEV1AUC0-12h結(jié)果與在研究1中觀察到的結(jié)果相似。 圖1-第1天和第12周(研究1)第1天時(shí)的FEV1相對(duì)基線(xiàn)變化 在3項(xiàng)研究中，F(xiàn)EV1峰值指在研究藥物給藥后2小時(shí)內(nèi)記錄的FEV1最大值。 第24周，研究1、研究2和研究3中本品與安慰劑組相比平均FEV1峰值相對(duì)基線(xiàn)改善分別為291mL(95％Cl:252,331)、267ml(95％Cl:226,308)和303mL(95％Cl:266,340)。在研究1、研究2和研究3中，基于給藥后5分鐘本品與安慰劑相比，F(xiàn)EV1平均增加分別為187ml(95％cl:168,205)、186ml(95％Cl:164,207)和179ml(95％Cl:160,198)，本品在首劑量給藥后5分鐘顯示支氣管擴(kuò)張治療作用，在項(xiàng)研究中，本品治療組受試者每日使用的沙丁胺醇緩解藥物用量小于安慰劑治療組受試者。3項(xiàng)研究還采用圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。在研究1中本品格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和安慰劑組的SGRQ應(yīng)答率(指以4分或大于4分改善作為閥值)分別為37％，30％，35和28％，本品v格隆溴銨、本品vs.富馬酸福莫特羅和本品vs安慰劑的比值比分別為1.4(95％Cl:1.1,1.8)，1.1(95％Cl:0.9,1.5)和1.5(95％Cl:1.1,2.1）。研究2，3中，上述趨勢(shì)相似。研究2，本品vs格隆溴銨、本品vs富馬酸福莫特羅和本品vs安慰劑的比值比分別為1.2(95％Cl:0.9,1.6)、1.3(95％Cl:1.0,1.7)和1.3(95％Cl:0.9,1.8)。研究3中，本品vs格隆溴銨本品vs富馬酸福莫特羅和本品vs.安慰劑的比值比分別為1.3(95％Cl:0.9,1.6)、1.0(95％Cl:0.8,1.3)和1.7(95％Cl:1.3,2.4)。 研究3采用面談?wù)甙姹綯D進(jìn)行呼吸困難評(píng)估。研究3中本品、格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和安慰劑組的整個(gè)24周內(nèi)TDI應(yīng)答率(均值達(dá)到1個(gè)或1個(gè)以上單位MCID閾值的受試者百分比)分別為57％，47％，53％和37％，本品vs.格隆溴銨、本品vs.富馬酸福莫特羅和本品vs.安慰劑的比值比分別為1.5(95％Cl:1.2,1.9)，1.1(95％Cl:0.9,1.5)和2.2(95％Cl:1.6,3.1)。

藥理毒理

藥理作用 格隆溴銨福莫特羅/吸入氣霧劑是由長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑格隆溴銨和β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅組成的復(fù)方制劑。 格隆溴銨 格隆溴銨是一種長(zhǎng)效抗毒蕈堿類(lèi)藥物，通`常稱(chēng)為長(zhǎng)效乙酰膽堿能受體抗劑(LAMA)，對(duì)人體乙酰膽堿能M1-M5亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌的M3型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。人體和動(dòng)物來(lái)源的受體及離體器官研究顯示，其拮抗作用具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性。吸入格隆溴銨后產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張作用主要是一種局部特異性作用。 富馬酸福莫特羅 富馬酸福莫特羅是長(zhǎng)效選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。 毒理研究 格隆溴銨 重復(fù)給藥/毒性 采用加壓定量霧化吸入器(pMDI)，大鼠吸入給予格隆溴銨(0.07、0.28和0.55mg/kg/d)連續(xù)6個(gè)月，可見(jiàn)喉上皮化生和輕微鼻甲透明變性發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性增加，為適應(yīng)性反應(yīng)，常見(jiàn)于`嚙齒動(dòng)物吸入研究。本試驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)為0.55mg/kg/d，犬連續(xù)6個(gè)月采用pMDI吸入給予格隆溴銨最高達(dá)0.075mg/kg/d，未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。 根據(jù)文獻(xiàn)，大鼠連續(xù)26周吸入格隆溴銨0.09、0.67、4.98mg/kg/d，可見(jiàn)晶狀體混濁和輕微或點(diǎn)狀白內(nèi)障，可能與經(jīng)鼻吸入給藥導(dǎo)致的眼局部高暴露有關(guān)。在大鼠中進(jìn)行的其他毒蕈堿拮抗劑的長(zhǎng)期研究中也可見(jiàn)晶狀體混濁，可能是種屬特異性改變。大鼠中還可見(jiàn)喉部的鱗狀上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮內(nèi)的嗜酸性小球，鼻腔內(nèi)杯細(xì)胞的肥大/增生。恢復(fù)期后，喉和鼻腔內(nèi)的變化仍然明顯。大鼠中可見(jiàn)肺支氣管肺泡連接處輕微上皮改變，認(rèn)為是適應(yīng)性反應(yīng)。NOAEL為0.09mg/kg/d。Beagle犬連續(xù)39周吸入給予格隆溴銨，可見(jiàn)一過(guò)性心動(dòng)過(guò)速、與藥理作用相關(guān)的唾液腺、淚腺、哈氏腺和咽喉部分泌減少，以及呼吸道輕度刺激性組織病理學(xué)改變NOAEL為0.030mg/kg/d。 遺傳毒性 格隆溴銨Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物體外微核試驗(yàn)(人成淋巴TK6細(xì)胞)、大鼠體內(nèi)微核試^驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴銨10mg/kg/d，對(duì)雌雄大鼠的生育力未見(jiàn)明顯影響。在胚胎胎仔發(fā)育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴銨，劑量高于1mg/kg/d時(shí)可見(jiàn)胎仔生長(zhǎng)輕微遲滯，10mg/kg/d未見(jiàn)對(duì)胎仔存活或發(fā)育產(chǎn)生影響。妊娠大鼠自胚胎著床至哺乳期持續(xù)皮下注射格隆溴銨0.1，1，10mg/kg/d，劑量高于1mg/kg/d時(shí)可見(jiàn)母體及子代體重降低，對(duì)子代發(fā)育未見(jiàn)明顯影響。本試驗(yàn)NOAEL值為0.1mg/kg/d。接受哺乳的大鼠幼仔中可檢測(cè)到格隆溴銨。 致癌性 在一項(xiàng)為期2年的大鼠致癌性研究中，采用pMDI經(jīng)鼻吸入給予格隆溴銨，雄性及雌性大鼠劑量分別達(dá)620.45、684.14μg/kg/d時(shí)未見(jiàn)明顯致癌性。 福莫特羅 遺傳毒性 在Ames沙門(mén)氏菌/微粒體平板試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)中，福莫特羅未表現(xiàn)出致突變性或致染色體斷裂。 生殖毒性 雄性大鼠經(jīng)口給予福莫特羅15mg/kg(按mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推-薦吸入劑量的7600倍)，可見(jiàn)生育力和/或生殖行為下降。在另一項(xiàng)單獨(dú)研究中，雄性大鼠經(jīng)口給予福莫特羅15mg/kg，可見(jiàn)睪丸小管萎縮、精子碎片以及附睪精液減少癥。雌性大鼠經(jīng)口給予福莫特羅15mg/kg時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。雌性大鼠在器官形成期經(jīng)口給予福莫特羅≥3mg/kg(按mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推吸入劑量的1500倍)，可見(jiàn)胎仔數(shù)量減少、胎仔體重下降和胎仔畸形(臍疝及短頜)。在另一項(xiàng)大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，吸入給予福莫特羅1.2mg/kg/d(按mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的600倍)，未見(jiàn)對(duì)胚胎胎仔發(fā)育的影響。 妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予福莫特羅60mg/kg/d(按mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的61000倍)，胎仔囊下肝囊腫發(fā)生率和骨骼變異發(fā)生率增3.5mg/kg/d(按mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的3600倍)劑量下未見(jiàn)對(duì)胚胎胎仔發(fā)育的影響。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予0.21mg/kg/d以上劑量的福莫特羅可降低胎仔/子代的存活率，在最高劑量(3.4mg/kg/d下，子代發(fā)育、發(fā)育力未見(jiàn)明顯影響。 致癌性 在一項(xiàng)為期24個(gè)月的CD-1小鼠致癌性研究中，經(jīng)口給予福莫特羅0.1mg/kg(按mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的25倍及以上時(shí)，可導(dǎo)致子宮平滑肌瘤發(fā)生率呈劑量相關(guān)性升高。 在一項(xiàng)為期24個(gè)月的SD大鼠致癌性研究中在吸入劑量為130μg/kg(按μg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的5倍)時(shí)，發(fā)現(xiàn)卵巢系膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發(fā)生率升高。給予吸入劑量為22μg/kg(按μg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的10倍)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。 其它β-激動(dòng)劑亦表現(xiàn)出可使雌性嚙齒類(lèi)動(dòng)物生殖道平滑肌肌瘤的發(fā)生率出現(xiàn)相似的升高。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人體用藥的相關(guān)性。 復(fù)方重復(fù)給藥毒性大鼠連續(xù)14天吸入給予格隆溴銨福莫特羅氣霧劑，可見(jiàn)與福莫特羅代謝相關(guān)的血液學(xué)和臨床生化參數(shù)輕微改變，停藥后可恢復(fù)。本試驗(yàn)的NOAEL值為381/71μg/kg/d(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)。 犬連續(xù)3個(gè)月吸入格隆溴銨福莫特羅氣霧劑或單一成份，復(fù)方及福莫特羅組動(dòng)物可見(jiàn)心率加快及肝臟重量增加。病理學(xué)檢查可見(jiàn)肝細(xì)胞質(zhì)腫脹及胸膜下病灶性上皮細(xì)胞肥大/增生和間質(zhì)性纖維化的發(fā)生率增高本試驗(yàn)NOAEL值為43/11μg/kg/d(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 吸入本品后，各/種組份的藥代動(dòng)力學(xué)特征與單獨(dú)使用各活性物質(zhì)時(shí)的特征相似。因此，可以分別考慮各組份的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 格隆溴銨 COPD受試者吸入本品后5分鐘達(dá)到Cmax。在重`復(fù)給予本品后2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約高出首劑量給藥后的2.3倍。 富馬酸福莫特羅 COPD受試者吸入本品后20-60分鐘達(dá)Cmax在重復(fù)給予本品后2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約高出首劑量給藥后暴露范圍的1.5倍。 分布 格隆溴銨 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，Vc/F(中央室分布容積)和V2/F(外周室分布容積)的預(yù)估值分別為951L和2019L。 富馬酸福莫特羅 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，Vc/F(中央室分布容積)和V2/F(外周室分布容積)的預(yù)估值分別力948L和434L。在濃度范圍為10-500nmol/L時(shí)，福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率范圍為46％-58％。 代謝格隆溴銨 根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)信息，代謝在格隆溴銨總體消除中發(fā)揮的作用較小。 *富馬酸福莫特羅* 福莫特羅主要通過(guò)直接葡萄糖醛酸化和O去甲基化代謝，之后與非活性代謝產(chǎn)物共軛結(jié)合。次要代謝途徑包括去甲?；土蛩猁}共軛結(jié)合。經(jīng)證實(shí)，O-去甲基化主要由CYP2D6和CYP2C介導(dǎo)。 *消除* 格隆溴銨 靜脈注射(Ⅳ)給予0.2mg放射性標(biāo)記的格隆溴^銨后，給藥后48小時(shí)在尿液中回收到85％給藥劑量，部分放射性標(biāo)記物在膽汁中獲得。通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出的格隆溴銨終端消除半衰期為11.8小時(shí)。 富馬酸福莫特羅 通過(guò)同時(shí)給予4名健康受試者口服和靜脈注射放射性標(biāo)記福莫特羅研究福莫特羅的排泄。該研究中62％放射性標(biāo)記福莫特羅經(jīng)尿排泄24％經(jīng)糞便排泄。通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出的福莫特羅終端消除半衰期為11.8小時(shí)。 線(xiàn)性/非線(xiàn)性 經(jīng)口吸入后，觀察到格隆溴銨(劑量范圍：18-144μg)和富馬酸福莫特羅(劑量范圍：2.4-19.2μg)的藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性。 特殊患者人群 年齡、性別、人種/種族或體重的影響 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，年齡、性別、人種/種族或體重對(duì)格隆溴銨和福莫特羅藥代動(dòng)力學(xué)的影響無(wú)臨床意義。 腎損害 未實(shí)施評(píng)價(jià)腎損害對(duì)格隆溴銨和福莫特羅藥代動(dòng)力學(xué)影響的專(zhuān)項(xiàng)研究。進(jìn)行腎移植的尿毒癥患者靜脈注射(Ⅳ)格隆溴銨后，平均消除-半衰期(46.8分鐘)比健康患者(18.6分鐘)顯著延長(zhǎng)。對(duì)于平均AUC(10.6hr-μg/L)、平均血漿清除率(0.43L/hr/kg)和平均3小時(shí)尿排泄率(0.7％)，格隆溴銨與對(duì)照藥(分別為3.7hr-μg/L、1.14L/hr/kg和50％）也顯著不同。本品群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，在患有中度腎損害(酐清除率為45ml/min)的COPD受試者中預(yù)計(jì)福莫特羅全身暴露量(AUC0-12)比腎功能正常(肌酐清除率為94ml/min)的COPD受試者大約高45％。 肝損害 未在肝損害患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

貯藏

密閉，25°C以下保存。

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20200012

有效期

24個(gè)月

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