在售 瑞福 15mg*28片

藥品名稱

通用名稱:烏帕替尼緩釋片
英文名稱:UpadacitinibSustained-releaseTablets 商品名稱:瑞福

成份

本品主要成份為烏帕替尼。

性狀

本品為紫色（15mg規(guī)格）或紅色（30mg規(guī)格）橢圓形雙凸面薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色至淺黃色至灰褐色至淺棕色，并且可能出現(xiàn)色斑。

適應癥

本品適用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的成人和12歲及以上青少年的難治性、中重度特應性皮炎患者。

規(guī)格

按C17H19F3N6O計（1）15mg（2）30mg

用法用量

烏帕替尼治療應由具有本品適應癥診斷和治療經驗的醫(yī)生發(fā)起，并在其指導下使用。 用量 12歲及以上且體重≥40kg的兒童和不超過65歲的成人 起始劑量為15mg每日一次。如果應答不佳，考慮將劑量增加至30mg每日一次。如果30mg劑量未達到充分應答，則停用本品。應使用所需的最低有效劑量以維持應答。 尚未在體重低于40kg的青少年中研究本品的安全有效性。 65歲及以上的成人 推薦的劑量為15mg每日一次。 年齡≥75歲患者的數(shù)據(jù)有限。 腎功能損害或重度肝功能損害患者的推薦劑量 腎功能損害 輕度或中度腎功能損害患者不需要調整劑量。烏帕替尼在重度腎功能損害患者中應用的數(shù)據(jù)有限（見[藥代動力學]）。重度腎功能損害患者應謹慎使用烏帕替尼15mg每日一次。重度腎功能損害患者不推薦使用烏帕替尼30mg每日一次。 尚未在終末期腎病受試者中研究烏帕替尼。 肝功能損害 輕度（Child-PughA）或中度肝功能損害患者（Child-PughB）無需調整劑量（見[藥代動力學]）。不應在重度肝功能損害（Child-PughC）患者中使用本品（見[禁忌]）。 用法 本品可以與或不與食物一起服用，在一天中的任何時間服用均可。本品應整片吞服，不應掰開、壓碎或咀嚼，以確保給予完整劑量。 聯(lián)合局部外用治療 本品可與或不與局部外用糖皮質激素 起始給藥 不建議絕對淋巴細胞計數(shù)（ALC）小于500個細胞/mm3、絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）小于1000個細胞/mm3或血紅蛋白水平低于8g/dL的患者開始使用本品治療。（見[注意事項]及[不良反應]）。 暫停給藥 如果患者發(fā)生嚴重感染，應暫停本品治療，直至感染得到控制。

不良反應

以下具有臨床意義的不良反應也描述于說明書其他位置： ●嚴重感染(見[注意事項]) ●死亡(見[注意事項]) ●惡性腫瘤和淋巴增生性疾病(見[注意事項 ●主要心血管不良事件(見[注意事項]) ●血栓形成(見[注意事項]) ●超敏反應(見[注意事項]) ●胃腸穿孔(見[注意事項]) ●實驗室檢查異常(見[注意事項]) 在3項3期(MEASUREUP1、MEASUREUP2和ADUP)和1項2b期(AD-4)隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗評價了烏帕替尼在中重度特應性皮炎患者中的安全性。大多數(shù)患者為白人(68％)和男性(57％)，平均年齡為34歲(范圍為12-75歲)，13％的患者為12至<18歲。在這4項試驗中，2612例患者接受了烏帕替尼15mg或30mg口服給藥每日-.次治療，聯(lián)合或不 聯(lián)合外用糖皮質激素(TCS)。 在3期臨床試驗(MEASUREUP1、MEASUREUP2和ADUP)中，共有1239例患者接受了烏帕替尼15mg，其中791例患者暴露至少1年，1246例患者接受了烏帕替尼30mg,其中826例患者暴露至少1年。 試驗MEASUREUP1、MEASUREUP2和AD-4比較了至第16周烏帕替尼單藥治療與安慰劑的安全性。試驗ADUP比較了至第16周烏帕替尼+TCS與安慰劑XxXTCS的安全性。 第0-16周(試驗MEASUREUP1,MEASUREUP2,ADUP和AD-4) 在聯(lián)合和不聯(lián)合TCS的烏帕替尼試驗(試驗MEASUREUP1，MEASUREW的R2，ADUP和AD-4)中，至第16周，烏帕替尼15mg、30mg和安慰劑組因還良反應而終止治療的患者比例分別為2.3％、2.9％和3.8％。 表2總結了治療的前16周中烏帕替尼15mg或30mg組發(fā)生率至少為1％的不良反應。

禁忌

●對本品活性成份或任何輔料過敏者禁用 ●活動性結核病或活動性嚴重感染 ●重度肝功能損害 ●妊娠

注意事項

嚴重感染 接受本品治療的患者中報告過嚴重和有時會導致死亡的感染。最常報告的嚴重感染包括感染性肺炎和蜂窩織炎（見[不良反應]）。在機會性感染中,報告了結核病、多皮區(qū)帶狀皰疹、口腔/食道念珠菌病和隱球菌病。 患有活動性嚴重感染（包括局部感染）的患者應避免使用本品。以下患者在使用本品開始治療之前,應考慮風險和獲益： ●伴有慢性或復發(fā)性感染 ●曾暴露于結核病 ●有嚴重或機會性感染病史 ●曾在結核病流行區(qū)或真菌病流行區(qū)居住或旅行過,或者 ●具有感染的潛在易感條件 應密切監(jiān)測患者在本品治療期間和治療之后的感染體征和癥狀的進展。如果患者出現(xiàn)嚴重或機會性感染，應暫停本品治療。 如果患者在接受本品治療期間發(fā)生了新的感染，應馬上對其進行適合免疫功能受損患者的全面的診斷檢查；應給予適當?shù)目咕刂委?，并密切監(jiān)測患者，如果患者對抗菌素治療無應答，應暫停本品治療。在感染得到控制之后，可以恢復本品治療。 結核病 在給予本品前，評價并檢測患者的潛伏性和活動性結核病（TB）感染。潛伏性結核病患者在啟動本品治療前應接受標準抗分枝桿菌治療。本品不應給予患有活動性結核病的患者。對于既往未經治療的潛伏性結核病患者，或無法確認已進行足量療程的活動性結核病患者，以及潛伏性結核病檢測呈陰性但具有結核病感染危險因素的患者，在開始使用本品治療之前，應考慮抗結核治療。 建議咨詢結核病治療專業(yè)醫(yī)生，以幫助確定啟動抗結核治療是否適合個體患者。 在使用本品期間，監(jiān)測患者結核病體征和癥狀的進展，包括在開始治療前潛伏性結核病檢測結果為陰性的患者。 病毒再激活 在本品的臨床試驗中曾報告病毒再激活，包括皰疹病毒（例如，帶狀皰疹）再激活和乙型肝炎病毒再激活（見[不良反應]）。在使用本品的日本患者中發(fā)生帶狀皰疹的風險似乎更高。如果患者出現(xiàn)帶狀皰疹，考慮暫時暫停本品治療，直至痊愈。 在開始本品治療前和治療期間，應根據(jù)臨床指南進行病毒性肝炎篩查和再激活監(jiān)測。臨床試驗中排除了丙型肝炎抗體和丙型肝炎病毒RNA陽性的患者。臨床試驗中排除了乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒DNA陽性的患者。然而，在入組本品3期試驗的患者中仍然報告了乙型肝炎再激活的病例。如果在接受本品治療期間檢測到乙型肝炎病毒DNA，應咨詢肝病專家。 死亡 在存在至少一項心血管風險因素的50歲及以上RA患者中開展的另一個JAK抑制劑的一項大型、隨機、上市后安全性研究中，觀察到接受該JAK抑制劑治療的患者中的全因死亡（包括心血管猝死）發(fā)生率高于接受TNF抑制劑治療的患者。 在開始或繼續(xù)本品治療之前，需考慮個體患者的獲益和風險。 惡性腫瘤及淋巴細胞增生性疾病 在本品的臨床試驗中觀察到惡性腫瘤（包括淋巴瘤）（見[不良反應]）。 在RA患者中開展的另一個JAK抑制劑的一項大型、隨機、上市后安全性研究中，觀察到接受該JAK抑制劑治療的患者中的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌（NMSC））的發(fā)生率高于接受TNF抑制劑治療的患者。接受該JAK抑制劑治療的患者中的淋巴瘤發(fā)生率高于接受TNF抑制劑治療的患者。在目前或既往吸煙者中接受該JAK抑制劑治療的肺癌發(fā)生率高于接受TNF抑制劑治療的患者。在該研究中，目前或既往吸煙者總體惡性腫瘤的風險增加更高。 在開始或繼續(xù)本品治療之前，需考慮個體患者的獲益和風險，特別是已患有惡性腫瘤（已經治愈的NMSC除外）的患者、在治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者及目前或既往吸煙的患者。 非黑色素瘤皮膚癌 接受本品治療的患者曾報告過非黑色素瘤皮膚癌。建議對皮膚癌風險增加的患者進行定期皮膚檢查。 應通過穿防護服以及使用廣譜防曬霜來限制陽光和紫外線的暴露。 主要心血管不良事件 在存在至少一項心血管風險因素的50歲及以上RA患者中開展的另一個JAK抑制劑的一項大型、隨機、上市后安全性研究中，觀察到接受JAK抑制劑治療的患者中的主要心血管不良事件（MACE；定義為心血管源性死亡、非致死性心肌梗死[MI]及非致死性卒中）發(fā)生率高于接受TNF抑制劑治療的患者。目前或既往吸煙的患者風險增加更高。 在開始或繼續(xù)本品治療之前，需考慮個體患者的獲益和風險，特別是目前或既往吸煙的患者和具有其他心血管風險因素的患者。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀，以及發(fā)生這些事件時應采取的措施。出現(xiàn)過心肌梗死或卒中的患者應停用本品。 血栓形成 血栓形成（包括深靜脈血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]和動脈血栓形成）已發(fā)生在接受JAK抑制劑（包括本品）治療炎性病癥的患者中。其中許多不良事件為嚴重事件，有些會導致死亡。 在存在至少一項心血管風險因素的50歲及以上RA患者中開展的另一個JAK抑制劑的一項大型、隨機、上市后安全性研究中，觀察到總體血栓形成、DVT及PE發(fā)生率高于接受TNF抑制劑治療的患者。 如發(fā)生血栓形成癥狀，患者應停用本品，及時進行評估和適當治療。血栓形成風險可能增加的患者應避免使用本品。 超敏反應 臨床試驗中接受本品的患者報告了嚴重超敏反應，如速發(fā)嚴重過敏反應和血管性水腫。如果發(fā)生具有臨床意義的超敏反應，應停用本品并進行適當治療（見[不良反應]）。 胃腸穿孔 臨床試驗中報告了胃腸穿孔。在這些試驗中，許多類風濕關節(jié)炎患者當時正在接受非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的背景治療。 應對使用本品的有胃腸穿孔風險的患者（例如有憩室炎病史或正服用NSAIDs的患者）進行監(jiān)測。應對出現(xiàn)新發(fā)腹痛的患者進行及時評估，以盡早發(fā)現(xiàn)胃腸穿孔。 實驗室檢查異常 中性粒細胞減少癥 本品治療與中性粒細胞減少癥的發(fā)生率增加有關（ANC<1000細胞/mm3）。須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對中性粒細胞計數(shù)進行評估。對于中性粒細胞計數(shù)低（即ANC<1000細胞/mm3）的患者，應避免開始本品治療且應暫停本品治療（見[用法用量]）。 淋巴細胞減少癥 臨床試驗中接受本品治療的患者報告了ALC<500細胞/mm3的發(fā)生。須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對淋巴細胞計數(shù)進行評估。對于淋巴細胞計數(shù)低（即<500細胞/mm3）的患者，應避免開始本品治療或應暫停本品治療（見[用法用量]）。 貧血 臨床試驗中接受本品治療的患者報告了血紅蛋白水平<8g/dL的發(fā)生。 須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對血紅蛋白水平進行評估。對于血紅蛋白水平低（即<8g/dL）的患者，應避免開始本品治療或應暫停本品治療（見[用法用量]）。 血脂 本品治療與血脂指標（包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇）升高有關（見[不良反應]）。他汀類藥物對升高的低密度脂蛋白膽固醇有效并可降至治療前水平。尚未確定這些血脂指標升高對心血管發(fā)病率和死亡率的影響。 應在開始治療后評估血脂指標，持續(xù)約12周，隨后根據(jù)高脂血癥臨床指南進行監(jiān)測。根據(jù)高脂血癥管理臨床指南對患者進行管理。 肝酶升高 與安慰劑治療相比，本品治療與肝酶升高的發(fā)生率增加有關。 須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對肝酶進行評估。建議及時調查肝酶升高的原因，以確定藥物誘導的肝損傷的可能病例。 如果在常規(guī)患者管理期間觀察到丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶升高，且懷疑是藥物誘導的肝損傷，則應暫停本品治療，直至排除該診斷。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動物研究的結果，孕婦服用本品可能會對胎兒造成傷害。在器官形成期間給大鼠和家兔使用烏帕替尼導致了胎兒畸形的增加。開始治療前，核實育齡期患者的妊娠狀態(tài)。告知育齡期女性注意本品對胎兒的潛在風險以及在接受本品治療期間須采用有效的避孕措施，直至治療結束后4周（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 疫苗接種 在本品治療期間或治療之前短期內避免接種活疫苗。在開始接受本品治療之前，建議患者根據(jù)當前免疫指南完成所有免疫接種，包括水痘帶狀皰疹疫苗或預防性帶狀皰疹疫苗的接種。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡女性 應建議育齡女性在烏帕替尼治療期間以及末次給藥后4周內使用有效的避孕措施。應告知女性兒童患者和/或其父母/看護者，一旦患者在服用烏帕替尼期間出現(xiàn)月經初潮，需要聯(lián)系治療醫(yī)生。 妊娠 烏帕替尼在孕婦中使用的資料有限或缺乏。 懷孕期間禁用烏帕替尼（見[禁忌]）。 如果在使用烏帕替尼期間患者懷孕，應讓患者了解本品對胎兒的潛在損害。 哺乳 尚不清楚烏帕替尼或其代謝產物是否經人乳汁排泄。現(xiàn)有的動物藥效學/毒理學數(shù)據(jù)顯示烏帕替尼經乳汁分泌（見[藥理毒理]）。 不能排除對新生兒/嬰兒的危險。 不應在哺乳期間使用烏帕替尼。在決定是否停止哺乳或停止烏帕替尼治療時，應考慮母乳喂養(yǎng)對兒童的獲益以及此治療對母親的獲益。 生育力 尚未評估烏帕替尼對人的生育能力的影響。動物研究未提示生育力方面的影響（見[藥理毒理]）。

兒童用藥

在12歲以下特異性皮炎兒童中的安全性和療效尚不明確，尚未獲得數(shù)據(jù)。尚未獲得體重＜40kg的青少年臨床暴露數(shù)據(jù)（[見藥代動力學]）

老年用藥

對于特異性皮炎，65歲及以上患者不推薦使用高于15mg每日一次的劑量（[見不良反應]）。 在75歲及以上的患者中數(shù)據(jù)有限

藥理作用

烏帕/替尼`是一種Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK是細胞內酶，可傳遞細胞^膜上的細胞因子或生長因子受體相互作用產生的信號，從而影響血細胞生成的細胞過程和免疫細胞功能。在此信號轉導通路中，JAK磷酸化并激活信號轉導與轉錄活化因子（STAT），STAT調節(jié)細胞內基因表達等活動。烏帕替尼在JAK位點調節(jié)此信號傳導通路，阻滯STAT的磷酸化和活化。 JAK酶通過自身的配對（如JAK1/AK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）傳遞細胞因子信號。在不含細胞的分離酶活性測定中，烏帕替尼對JAK1和JAK2的抑制作用高于對JAK3和TYK2的抑制作用。在人白細胞中開展的細胞測定中，烏帕替尼對JAK1和JAK1JAK3介導的細胞因子誘導的STAT磷酸化的抑制作用比對JAK2/JAK2介導的STAT磷酸化的抑制作用更強。但是，目前尚不清楚這種特異性JAK酶抑制作用與治療效果的相關性。

藥代動力學

烏帕/替尼`在治療劑量范圍內的血漿暴露量與劑量成^比例。每日一次多次給藥后，在4天內達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，蓄積程度很小。 吸收 口服烏帕替尼緩釋片之后，烏帕替尼吸收的Tmax中位值為2-4小時。烏帕替尼與高脂肪/高熱量餐使用時，對烏帕替尼的暴露量的影響無臨床意義（AUCinf增加29％，Cmax增加39％）。臨床試驗中，服用烏帕替尼時不考慮用餐情況（見[用法用量]）。在體外，烏帕替尼是轉運蛋白P-gp和BCRP的底物。 分布 烏帕替尼的血漿蛋白結合率為52％。烏帕替尼血液/血漿濃度比為1.0，提示烏帕替尼在血漿和血細胞組分之間的分布接近。 代謝 烏帕替尼主要經CYP3A4代謝，CYP2D6可能也起到了很小作用。烏帕替尼的藥理活性由母體分子引起。在人體進行的放射性標記研究中，烏帕替尼原形藥物占血漿中總放射性的79％，而檢出的主要代謝產物（單氧化之后葡萄糖醛酸化的產物）占血漿總放射性的13％。未檢出烏帕替尼的活性代謝產物。 消除 [14C]標記的烏帕替尼速釋溶液單次給藥后，烏帕替尼主要以原形母體藥物的形式經尿液（24％）和糞便（38％）消除。約34％的烏帕替尼劑量以代謝產物的形式排泄。烏帕替尼的終末消除半衰期的均值在8-14小時之間。 在中國健康受試者中的藥代動力學 本品在中國健康受試者中的藥代動力學與在其他研究的西方健康受試者中的藥代動力學一致。中國健康受試者以15mg、30mg和45mg每日一次的劑量多次服用烏帕替尼的緩釋制劑后，烏帕替尼的暴露量與劑量的增加成比例。在非空腹狀態(tài)下，烏帕替尼的Tmax中位值在3-4小時之間，終末相消除t1/2調和均值在6.6-9.8小時之間。經尿液排泄的烏帕替尼占給藥劑量的百分比均值在20％-24％之間。按照每日一次頻率多次給藥后，在2天內達到穩(wěn)態(tài)，未顯示明顯的蓄積。 特殊人群 腎功能損害 與腎功能正常的受試者相比，伴隨輕度（估計的腎小球濾過率：60-89mL/min/1.73m2）、中度（估計的腎小球濾過率：30-59mL/min/1.73m2）和重度（估計的腎小球濾過率：15-29mL/min/1.73m2）腎功能損害的受試者中烏帕替尼的AUC分別升高18％、33％和44％。烏帕替尼的Cmax在腎功能正常的受試者和腎功能損害的受試者中相似。輕度或中度腎功能損害對15mg或30mg每日一 次給藥后的烏帕替尼暴露量的影響無臨床意義。重度腎功能損害患者的推薦劑量為15mg每日一次。 肝功能損害 輕度（Child-PughA）和中度（Child-PughB）肝功能損害對烏帕替尼暴露量的影響無臨床意義。與肝功能正常的受試者相比，烏帕替尼在輕度和中度肝功能損害的受試者中的AUCinf分別升高28％和24％。與肝功能正常的受試者相比，烏帕替尼的Cmax在輕度肝功能損害的受試者中未改變，在中度肝功能損害的受試者中升高43％。尚未在重度肝功能損害（Child-PughC）的患者中研究烏帕替 尼。 兒童 患有特應性皮炎的成年人和12-17歲青少年的烏帕替尼藥代動力學和穩(wěn)態(tài)濃度相似。 尚未在特應性皮炎兒童患者（<12歲）中確定烏帕替尼的藥代動力學。 尚未在類風濕關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎兒童患者中評價烏帕替尼的藥代動力學。 內在因素 年齡、性別、體重、人種和種族對烏帕替尼的影響無臨床意義。

貯藏

密封，不超過30℃保存。

包裝

PVC/PE/PCTFE鋁塑泡罩包裝，7片/盒，28片/盒。

有效期

24個月

批準文號

國藥準字HJ20220010

上市許可持有人

名稱:AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG. 注冊地址:Knllstrasse,67061Ludwigshafen,Germany.

生產企業(yè)

企業(yè)名稱:AbbVieIrelandNLB.V. 生產地址:ManorhamiltonRoad,Sligo,Ireland.