在售 希維奧 20mg*16片

藥品名稱

通用名稱:塞利尼索片 商品名稱:希維奧中(XPOVIO％)
英文名稱:SelinexorTablets
漢語拼音:SailinisuoPian

成份

本品主要成份為塞利尼索。

性狀

本品為藍色雙凸圓形薄膜衣片，一面刻有“K20”字樣，另一面無刻字。

適應癥

本品與地塞米松聯(lián)用，適用于既往接受過治療且對至少-一種蛋白酶體抑制劑:一種 免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

用法用量

須在具有多發(fā)性骨髓瘤治療豐富經(jīng)驗的醫(yī)師監(jiān)督下開始治療迸進行監(jiān)測。 推薦劑量 本品推薦劑量為每次80mg，每周第1和第3天口服。 地塞米松的推薦劑量為20mg,每周第1和第3天與本品一起口服。 持續(xù)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 本品應在每個服藥日大致相同時間服用，片劑應整片用水送服。不應破壞、咀嚼、 壓碎或切分片劑。可以餐后或空腹服用。 如果患者漏服或錯過規(guī)定服藥時間，應在下一個常規(guī)服藥時間服用下一次劑量。 如果患者服藥后發(fā)生嘔吐，無需補服，應在下一個常規(guī)服藥時間服用下一次劑量。 使用注意事項 在首次服藥前和治療期間，根據(jù)臨床指征，監(jiān)測患者的全血細胞計數(shù)、標準血清生 化、體重、營養(yǎng)狀況和液體容量狀況。在治療期前3個月適當增加監(jiān)測頻率(見[注意 事項])。根據(jù)不良反應，評估本品劑量調(diào)整的必要性。 建議患者在治療期間維持攝取充分的液體和熱量。存在脫水風險的患者可考慮靜脈 補液治療(見[注意事項])。 在首次服用本品前和治療期間，給予5-HT3受體拮抗劑和/或其他止吐藥物(見[注 意事項])。 特殊人群 腎功能損傷 輕度、中度或重度腎功能損傷患者無需調(diào)整本品劑量。 尚無本品在終末期腎病或血液透析患者的研究數(shù)據(jù)。 肝功能損傷 輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整本品劑量。 尚無本品在中度或重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)。 老年人 老年患者無需調(diào)整本品劑量(見老年用藥])。 兒童 尚無本品用于18歲以下患者的臨床研究資料。

不良反應

安全性特征概述 已經(jīng)在214例多發(fā)性骨髓瘤患者(包括83例五藥難治疾病患者)中評估了本品聯(lián)合 地塞米松的安全性。最常見的不良反應(≥30％)為惡心(75％)、血小板減少癥(75％)、 疲乏(66％)、貧血(60％)、食欲下降(56％)、體重下降(49％)、腹瀉(47％)、 嘔吐(43％)、低鈉血癥(40％)、中性粒細胞減少癥(36％)和白細胞減少癥(30％)。 最常報告的嚴重不良反應(≥3％)為感染性肺炎(7.5％)、膿毒癥(6.1％)、血 小板減少癥(4.7％)、急性腎損傷(3.7％)和貧血(3.3％)。 臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床研究是在不同條件下開展的，某種藥物臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生 率不能與在另一種藥物臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，且可能無法反映 臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。 特定不良事件描述 感染 感染是最常見的非血液系統(tǒng)毒性;53％的患者發(fā)生感染，其中22％為3級或4級。最 常報告的感染是上呼吸道感染和感染性肺炎(分別有15％和13％的患者)。25％的患者 發(fā)生嚴重感染，僅3％的患者發(fā)生致命性感染。感染導致7％的患者終止給藥，19％的患 者暫停給藥，1％的患者降低劑量。 血小板減少癥 75％的患者發(fā)生血小板減少癥，5％的患者發(fā)生嚴重血小板減少癥。65％的患者發(fā)生 3級或4級的血小板減少癥，這些患者中5％報告并發(fā)嚴重和/或3級及以上的出血事件(并 發(fā)被定義為+5天)。 血小板減少癥導致3％的患者終止給藥,22％的患者暫停給藥,32％的患者降低劑量。 可以通過劑量調(diào)整、支持性治療和血小板輸注控制血小板減少癥。應監(jiān)測患者的出 血癥狀和體征，并及時進行評價(見[用法用量])。 中性粒細胞減少癥 36％的患者發(fā)生中性粒細胞減少癥，其中25％為3級或4級。1％的患者發(fā)生嚴重中性 粒細胞減少癥。無患者因中性粒細胞減少癥而終止治療，中性粒細胞減少癥導致2％的 患者中斷治療，6％的患者減少劑量。 3％的患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，均為3級或4級。據(jù)報告，2％的患者發(fā)生 嚴重的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，分別有不到1％的患者終止治療、中斷治療或減少劑 量。發(fā)生3級及以上中性粒細胞減少癥的53例患者中，6例(11％)患者報告并發(fā)嚴重和 /或3級及以上感染(并發(fā)被定義為XxX5天)。最常報告的3級及以上并發(fā)感染包括尿路感 染(3例患者)和膿毒癥(2例患者)。 貧血 61％的患者出現(xiàn)貧血，其中44％為3級或4級。3％的患者發(fā)生嚴重貧血。貧血導致少 于1％的患者終止治療，4％的患者暫停用藥，1％的患者減少劑量。 可以根據(jù)醫(yī)學指南,通過調(diào)整劑量和輸血和/或促紅細胞生成素給藥來控制貧血6關 于劑量調(diào)整原則，見[用法用量]。

注意事項

血液學毒性 血小板減少癥 本品可引起危及生命的血小板減少癥，可能導致出血。血小板減少癥是導致劑量調(diào) 整的主要原因(見[不良反應])。 接受本品治療的患者常見報告血小板減少事件(d血小板減少癥和u血小板計數(shù)下降), 有時是重度的(3/4級)。3/4級血小板減少癥有時會導致具有臨床意義的出血，在極少 數(shù)情況下可能會導致潛在致命性出血。 血小板減少癥可以通過暫停用藥、劑量調(diào)整、血小板輸注和/或根據(jù)臨床指征的其他 療法來控制。監(jiān)測患者的出血癥狀和體征并及時進行評價。關于劑量調(diào)整原則，見[用 法用量]。 體重下降/厭食 接受本品治療的患者常見報告體重下降和厭食事件,少數(shù)情況下發(fā)生重度(3級)。 應在治療前、治療期間以及有臨床指征時檢查患者的體重、營養(yǎng)狀態(tài)和食量。在治療的 前2個月內(nèi)應增加監(jiān)測頻率。新發(fā)或加重的食欲下降和體重下降的患者叮能需要進行劑 量調(diào)整、食欲刺激和營養(yǎng)咨詢。關于劑量調(diào)整原則，見[用法用量]。 嚴重感染 本品可引起嚴重和致命性感染。多數(shù)感染與3級或3級以上中性粒細胞減少癥無關 (見[不良反應])。 本品治療后報告的非典型性感染包括但不限于真菌性肺炎和皰疹病毒感染。 治療期間監(jiān)測感染的體征和癥狀，及時評估和治療。 意識模糊狀態(tài)和頭暈 本品可引起危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 本品可引起意識模糊狀態(tài)和頭暈。應指導患者避免頭暈或意識模糊狀態(tài)可能引發(fā)問 題的場合，并指示患者在未得到充分醫(yī)學建議的情況下，不可服用可能導致頭暈或意識 模糊狀態(tài)的其他藥物。應建議患者在癥狀級解前不要駕駛或操作重型機械。 低鈉血癥 本品可引起重度或危及生命的低鈉血癥(見[不良反應])。 應在治療前、治療期間以及有臨床指征時監(jiān)測患者的血鈉水平。在治療的前2個月 內(nèi)應增加監(jiān)測頻率。在并發(fā)高血糖癥(血清葡萄糖>150mg/dL)和高血清M蛋白水平時， 校正血鈉水平。應根據(jù)醫(yī)學指南對低鈉血癥進行治療(靜脈注射氯化鈉溶液和或鹽片)， 包括飲食檢查。 患者可能需要暫停給藥和/或調(diào)整劑量。關于劑最調(diào)整原則，見[用法用量]。 白內(nèi)障 部分患者在接受本品治療期間發(fā)生了新發(fā)白內(nèi)障或白內(nèi)障惡化。白內(nèi)障的治療通常 需手術摘除白內(nèi)障。 對駕駛和操縱機械能力的影響 本品可能會對駕駛和操縱機械的能力產(chǎn)生重大影響。本品可引起疲乏、意識模糊狀 態(tài)和頭暈。應指示患者避免任何頭暈或意識模糊狀態(tài)可能造成安全隱患的場合，并指示 患者在未得到充分醫(yī)學建議的情況下，不要服用可能導致頭暈或意識模糊狀態(tài)的其他藥 物。應建議患者在山現(xiàn)任何以上癥狀時避免駕駛或操作機械。 對QTc間期的影響 在既往接受多種治療的血液腫瘤患者中，評價了本品每周兩次且每次最高達175mg (獲批推薦劑量的2.2倍)的多次給藥對QTc間期的影響。在治療劑量水平下，本品對 QTc間期無明顯影響(不超過20ms)。.

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 應建議有生育能力的女性在使用本品治療期間以及末次服藥后至少1周內(nèi)避免懷孕 或性生活。建議有生育能力的女性在開始使用本品治療前進行妊娠檢測。 應建議有生育能力的女性和有生育能力的男性患者在使用本品治療期間以及末次 服藥后至少1周內(nèi)，使用有效的避孕措施或避免性生活，以避免懷孕。 孕婦 首次使用本品進行治療前，須確認育齡女性的妊娠狀態(tài)。 目前尚無孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。在動物中進行的研究顯示本品會對胎兒造成傷害 (見[藥理毒理])。不建議孕婦以及未采取避孕措施的育齡女性使用本品 如果患者在本品服藥期間懷孕，應立即停用本品，并告知患者該藥晶對胎兒的潛在 危害。 生育力 基于動物研究結(jié)果，本品可能會損害育齡男性和女性的生育力(見[藥理毒理)。 哺乳期婦女 尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否通過人的乳汁分泌。無法排除對母乳喂養(yǎng)嬰兒的風 險。在使用本品治療期間以及末次服藥后1周內(nèi)應停止哺乳。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在接受本品治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中,47％為65歲及以上,11％為75歲及以上。 ≥75歲的患者與<.75歲患者相比，年長患者因不良反應導致治療終止的發(fā)生率更高(52％ vs25％)、嚴重不良反應的發(fā)生率更高(74％vs59％)、致命不良反應的發(fā)生率更高(22％ vs8％)。

藥物相互作用

臨床研究 對乙酰氨基酚:與對乙酰氨基酚(日劑量最高1000mg)聯(lián)用時，未觀察到本品藥 代動力學存在有臨床意義的差異。 體外研究 CYP酶:塞利尼索不會抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或 CYP3A4/5.塞利尼索不是CYP3A4、CYP1A2或CYP2B6的誘導劑。

藥物過量

一般來說，用藥過量與標準給藥報告的不良反應相似，通常在1周內(nèi)可逆。 癥狀 潛在的急性癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、脫水和意識模糊。潛在的其他不良反應還 包括血鈉水平降低、肝酶升高和血細胞計數(shù)下降。應對患者進行密切監(jiān)測，并酌情提供 支持性治療。迄今為止，沒有因用藥過量而死亡的報告。 管理 如果用藥過量，應監(jiān)測患者的任何不良反應，并立即提供適當?shù)膶ΠY治療。

臨床試驗

在STORM研究(KCP-330-012;NCT02336815)中評價了本品聯(lián)合地塞米松的療效。 STORM是一項在復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中開展的多中心、單臂、開放性研究。 STORM的第2部分納入了122例既往接受過3種或以上抗骨髓瘤治療方案，包括烷化劑、 糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和抗CD38單克隆抗體;已確 認為對糖皮質(zhì)激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38單克隆抗體難治和術線治 療方案難治的復發(fā)或難治性患者。

藥理毒理

藥理作用 塞利尼索通過阻滯核輸出蛋白1(XPO1)，可逆性抑制腫瘤抑制蛋白(TSPs)、 生長調(diào)節(jié)蛋白和致癌蛋白mRNA的核輸出。塞利尼索對XPO1的抑制作用導致TSPs在 細胞核內(nèi)積聚，c-myc、細胞周期蛋白D1(cyclinD1)等癌蛋白減少，細胞周期阻滯和 癌細胞凋亡。塞利尼索對多發(fā)性骨髓瘤細胞可見體外促凋亡活性，并在多發(fā)性骨髓瘤和 彌漫性大B細胞淋巴瘤的小鼠異種移植模型中可見抗腫瘤活性。塞利尼索聯(lián)合地塞米松 或硼替佐米在體外對多發(fā)性骨髓瘤具有協(xié)同的細胞毒作用，并增強了對包括蛋白酶體抑 制劑耐藥在內(nèi)的小鼠多發(fā)性骨髓瘤移植瘤體內(nèi)模型的抗腫瘤活性。 毒理研究. 遺傳毒性 塞利尼索在體外細菌回復突變(Ames)試驗中顯示無致突變性;在人淋巴細胞體 外細胞遺傳學試驗和大鼠體內(nèi)微核試驗中均未導致染色體斷裂。 生殖毒性 塞利尼索尚未開展生育力毒性試驗。大鼠和猴連續(xù)13周經(jīng)口給予塞利尼索重復給 藥毒性試驗中，在≥1mg/kg劑量水平下，觀察到大鼠附睪和睪丸中的精子、精子細胞 和生精細胞減少;在≥2mg/kg劑量水平下，觀察到大鼠卵巢卵泡減少;在≥1.5mg/kg 劑量水平下，觀察到猴舉丸出現(xiàn)單細胞壞死。這些劑量的系統(tǒng)暴露量分別約為人推薦劑 量80mg下暴露量(AUC)的0.11、0.28和0.53倍。 胚胎-胎兒發(fā)育試驗中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期間每天經(jīng)口給予塞利尼索0、0.25、 0.75或2mg/kg,可引起不完整骨化或延遲骨化、骨骼變異。與對照組相比，0.75mg/kg 組(約為推薦劑量下人體曲線下面積[AUC]的0.08倍)可見胎兒體重下降，2mg/kg劑 量下可見畸形，包括小眼癥、胎兒水腫、腎異位和永存動脈干。 致癌性 塞利尼索尚未開展致癌性試驗。

藥代動力學

本品在3mg/m2~>85mg/m2的劑量范圍內(nèi)(基于休表面積1.7m2，是推薦劑量的0.05 至1.44倍)Cmx和AUCI隨劑量成比例增加。穩(wěn)態(tài)時，未觀察到有臨床意義的蓄積。表8 列出了惡性血液腫瘤患者接受本品單次給藥后的Cmax和AUCo-INP。 吸收 本品口服給藥后4小時內(nèi)達到Cmax， 同時給予的高脂餐(800~1,000卡路里,飲食中來自脂肪的總卡路里含量約為50％)， 對于塞利尼索藥代動力學的影響不具有臨床意義。 分布 癌癥患者中塞利尼索的表觀分布容積為133L,蛋白結(jié)合率為95％。 消除 本品單次給藥后，平均半衰期為6~8小時。癌癥患者中塞利尼索的表觀總清除率為 18.6L/h。 代謝 塞利尼索通過CYP3A4、多種UDP-葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)和谷胱甘肽S_轉(zhuǎn)移酶 (GSTs)代謝。 特殊人群 根據(jù)年齡(18~94歲)、性別、體重(36~168kg)、種族、輕度至重度腎功能損 害(基于CockcroftGault公式估算，CLCR:15~89mL/min)和疾病類型(血液學非彌漫 性大B細胞淋巴瘤，實體瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤)，未觀察到塞利尼索的藥代動力 學存在有臨床意義的差異。尚不清楚終末期腎病(CLcR<15mL/min)或血液透析對塞 利尼索的藥代動力學的影響。輕度肝損害對塞利尼索藥代動力學的影響不具有臨床意義。 尚不清楚中重度肝損害對塞利尼索藥代動力學的影響。

貯藏

不超過30℃保存。

包裝

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用鋁箱包裝:12片/ 盒;16片/盒;20片/盒;32片/盒。

有效期

48個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準:JX20210104

批準文號

國藥準字HJ20210083附條件批準上市

藥品上市許可持有人

公司名稱:KaryopharmTherapeuticsInc. 公司地址:85WellsAvenue,Suite210,Newton,MA02459UnitedStatesofAmerica(美國)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:CatalentCTS,LLC. 生產(chǎn)地址:10245HickmanMillsDrive,KansasCity,MO64137UnitedStatesofAmerica (美國)

包裝廠

企業(yè)名稱:CartonService,Incorporated 包裝廠地址:341JDYarnellIndustrialParkway,Clinton,TN37716UnitedStatesofAmerica (美國)

境內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)

名稱:德琪(浙江)醫(yī)藥科技有限公司 聯(lián)系電話:4008217000 網(wǎng)址:htps://www.antengene.cn