在售 博瑞納 100mg*30片

核準(zhǔn)日期

2022年4月27日

藥品名稱

通用名稱：洛拉替尼片 商品名稱：博瑞納/LORBRENA
英文名稱：LorlatinibTablets
漢語(yǔ)拼音：LuolatiniPian

成份

本品活性成份為洛拉替尼。 化學(xué)名稱：(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氫-2H-4,8-亞甲基吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并噁二氮雜環(huán)十四烯-3-腈 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C21H19FN6O2 分子量：406.41 輔料：微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑。

性狀

25mg：本品為淺粉色圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“25”和“LLN”字樣，除去包衣后顯白色。 100mg：本品為深粉色橢圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“LLN100”字樣，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

規(guī)格

（1）25mg；（2）100mg

用法用量

患者選擇 經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者方可使用本品（見(jiàn)[適應(yīng)癥])和[臨床試驗(yàn)]）。 推薦劑量 本品的推薦劑量為每日一次口服100mg（與食物同服或不同服），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 應(yīng)整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割藥片。若藥片出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，請(qǐng)勿服用。 每天在大致相同的時(shí)間服用本品。如果錯(cuò)過(guò)了某次劑量，可以補(bǔ)服漏服的劑量，除非距下次給藥時(shí)間在 4小時(shí)以內(nèi)。不要一次服用兩次劑量藥物以補(bǔ)服漏服的劑量。 如果在服用本品后發(fā)生了嘔吐，不要服用追加劑量，應(yīng)在下一次給藥時(shí)間繼續(xù)服用推薦劑量。 針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 推薦的劑量降低方法如下： ?第一次降低劑量：每日一次口服75mg ?第二次降低劑量：每日一次口服50mg 對(duì)于不能耐受每日一次口服50mg的患者，則永久停用本品。 表1提供了針對(duì)本品不良反應(yīng)的劑量調(diào)整。 表1針對(duì)本品不良反應(yīng)的劑量調(diào)整建議 不良反應(yīng)a劑量調(diào)整 中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 1級(jí) 按相同劑量水平繼續(xù)用藥或暫停用藥直到恢復(fù)至基線。以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 2級(jí)或3級(jí) 暫停服用本品，直到恢復(fù)至0或1級(jí)。降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 4級(jí)永久停用本品。 高脂血癥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 4級(jí)高膽固醇血癥或4級(jí)高甘油三酯血癥 暫停服用本品，直到高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥恢復(fù)至2級(jí)或以下。以相同劑量繼續(xù)服用本品。 如果重度高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥復(fù)發(fā)，則降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 房室(AV)傳導(dǎo)阻滯（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 二度房室傳導(dǎo)阻滯 暫停服用本品，直到PR間期小于200ms。降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 首次出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯暫停服用本品，直到 ?植入起搏器或 ?PR間期小于200ms。 如果植入了起搏器，則以相同劑量繼續(xù)服用本品。 如果沒(méi)有植入起搏器，則降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 再次出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯植入起搏器或永久停用本品。 間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 表1針對(duì)本品不良反應(yīng)的劑量調(diào)整建議 不良反應(yīng)a劑量調(diào)整 任何級(jí)別的與治療相關(guān)的ILD/非感染性肺炎 永久停用本品。 高血壓（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 3級(jí)（收縮壓大于或等于160mmHg 或舒張壓大于或等于100mmHg；需要進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)；需要使用一種以上的降壓藥物，或需要進(jìn)行比以前更加強(qiáng)化的治療） 暫停服用本品直到高血壓恢復(fù)至1級(jí)或以下（收縮壓小于140mmHg和舒張壓小于90mmHg），然后以相同劑量繼續(xù)服用本品。 如果3級(jí)高血壓復(fù)發(fā)，則暫停服用本品直到高血壓恢復(fù)至1級(jí)或以下，并降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 如果不能通過(guò)最佳的醫(yī)療措施有效控制高血壓，則永久停用本品。 4級(jí)（危及生命，需要緊急干預(yù)）暫停服用本品直到高血壓恢復(fù)至1級(jí)或以下，并降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品或永久停用本品。 如果4級(jí)高血壓復(fù)發(fā)，則永久停用本品。 高血糖（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 3級(jí)（盡管進(jìn)行了最佳的降糖治療，但仍大于250mg/dL）或4級(jí)。 暫停服用本品直到高血糖得到充分控制，然后降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 如果不能通過(guò)最佳的醫(yī)療措施有效控制高血糖，則永久停用本品。 其他不良反應(yīng) 1級(jí)或2級(jí)以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 3級(jí)或4級(jí) 暫停服用本品，直到癥狀緩解至≤2級(jí)或基線。然后降低一 個(gè)劑量水平繼續(xù)服用本品。 a根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.03版進(jìn)行分級(jí)。 合用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑 本品禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者。停用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的3個(gè)血漿半衰期后，開(kāi) 始服用本品（見(jiàn)[禁忌]、[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 合用中效CYP3A誘導(dǎo)劑 避免本品與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用。如果不能避免與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，則應(yīng)將本品劑量增加至125mg每日一次（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 針對(duì)強(qiáng)效CYP3A抑制劑的劑量調(diào)整 避免本品與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用。如果不能避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用，則應(yīng)將本品的起始 劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。 如患者因不良反應(yīng)而將每日口服劑量減至75mg，并開(kāi)始服用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，則應(yīng)將本品劑量減至每日一次口服50mg。 如果停止合用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，則應(yīng)將本品劑量（在停用強(qiáng)效CYP3A抑制劑的3個(gè)血漿半衰期 后）增至開(kāi)始使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑之前的劑量（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 針對(duì)氟康唑的劑量調(diào)整 避免本品與氟康唑合用（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。如果不能避免合用，則應(yīng)將本品的起始劑量從每日一次口 服100mg減至每日一次口服75mg（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝損害 對(duì)于輕度肝損害的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整（總膽紅素≤正常值上限[ULN]伴AST>ULN，或者總膽紅素>1至1.5×ULN伴任何AST）。尚未確定本品對(duì)于中度（總膽紅素≥1.5至3.0×ULN伴 任何AST）或重度（總膽紅素>3.0×ULN伴任何AST）肝損害患者的推薦劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎損害對(duì)重度（采用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率[CLcr]為15至<30mL/min）腎損害患者給予本品時(shí)應(yīng)將本品的起始劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 對(duì)于輕度或中度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為30至89mL/min）的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 [不良反應(yīng)] 以下不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的其他部分進(jìn)行描述： ?合用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的嚴(yán)重肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ?中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ?高脂血癥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ?房室傳導(dǎo)阻滯（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ?間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ?高血壓（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ?高血糖（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于不同的臨床試驗(yàn)在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接和其他藥物的臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率相比較，且未必反映實(shí)際臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)率。 [注意事項(xiàng)]項(xiàng)下提供了在研究B7461001(N=327)和研究B7461006(N=149)中接受本品100mg每日一次給藥的476名患者的數(shù)據(jù)。在476名接受本品的患者中，75％的患者暴露時(shí)間為6個(gè)月或更長(zhǎng)，61％的患者暴露時(shí)間超過(guò)1年。在該合并安全性人群中，476名接受本品的患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20％）為水腫(56％)、周圍神經(jīng)病(44％)、體重增加(31％)、認(rèn)知影響(28％)、疲乏(27％)、呼吸困難(27％)、關(guān)節(jié)痛(24％)、腹瀉(23％)、情緒影響(21％)和咳嗽(21％)。476名接受本品的患者中最常見(jiàn)的3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查值異常（≥20％）為高膽固醇血癥(21％)和高甘油三酯血癥(21％)。 既往未接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC（CROWN研究） 在一項(xiàng)治療既往未針對(duì)晚期疾病進(jìn)行系統(tǒng)性治療的ALK陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，在149名ALK陽(yáng)性NSCLC患者中評(píng)估了本品的安全性（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。本品的中位暴露持續(xù)時(shí)間為16.7個(gè)月（4天至34.3個(gè)月），76％的患者接受了至少12個(gè)月的本品治療。 接受本品治療的患者中，有34％出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)；最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎(4.7％)、呼吸困難(2.7％)、呼吸衰竭(2.7％)、認(rèn)知影響(2.0％)和發(fā)熱(2.0％)。在接受本品治療的患者中，有3.4％ 出現(xiàn)了致死性不良反應(yīng)，包括肺炎(0.7％)、呼吸衰竭(0.7％)、急性心力衰竭(0.7％)、肺栓塞(0.7％)和突然死亡(0.7％)。 6.7％的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。導(dǎo)致永久停用本品的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為認(rèn)知影響(1.3％)。在接受本品治療的患者中，有49％因不良反應(yīng)導(dǎo)致中斷給藥。導(dǎo)致本品中斷給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為高甘油三酯血癥(7％)、水腫(5％)、肺炎(4.7％)、認(rèn)知影響(4.0％)、情緒影響(4.0％)和高膽固醇血癥(3.4％)。在接受本品治療的患者中，有21％因不良反應(yīng)導(dǎo)致降低劑量。導(dǎo)致降低劑量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫(5％)、高甘油三酯血癥(4.0％)和周圍神經(jīng)病(3.4％)。 表2和表3分別匯總了在研究B7461006中接受本品治療的患者的最常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 表2研究B7461006中接受本品治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)（所有NCICTCAE等級(jí)≥10％或 3-4級(jí)≥2％）* *使用NCICTCAE4.03版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。 縮略詞：NCICTCAE=美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；SOC=系統(tǒng)器官分類。 a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、激越、憤怒、焦慮、雙相I型障礙、抑郁情緒、抑郁、抑郁癥狀、欣快感、故意自殘、易激惹、情緒改變、情緒波動(dòng)、壓力）。 b周圍神經(jīng)?。òǜ杏X(jué)遲鈍、步態(tài)障礙、感覺(jué)減退、運(yùn)動(dòng)功能障礙、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病、感覺(jué)異常、外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、外周感覺(jué)神經(jīng)元病變）。 c認(rèn)知影響（包括SOC神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的事件：失憶癥、認(rèn)知障礙、注意力障礙、記憶受損、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：意識(shí)模糊狀態(tài)、譫妄、定向障礙）。 d睡眠影響（包括失眠、夢(mèng)魘、睡眠障礙、夢(mèng)游癥） e視覺(jué)異常（包括復(fù)視、畏光、閃光幻覺(jué)、視物模糊、視覺(jué)敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。 f肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。 g水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。 h疲乏（包括乏力、疲乏）。 i上呼吸道感染（包括上呼吸道感染）。 j皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹）。 發(fā)生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應(yīng)為語(yǔ)言影響(6.7％)和精神影響(3.4％)。 表3研究B7461006中在≥20％的患者中較基線發(fā)生惡化的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常* *根據(jù)NCICTCAE4.03版分級(jí)。 縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CPK=肌酸磷酸激酶；GGT=γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；NCICTCAE=美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；PTT=部分凝血活酶時(shí)間。 N=研究中至少接受過(guò)1次關(guān)注參數(shù)評(píng)估的患者例數(shù)。 aN=149(本品)。 AN=141（克唑替尼）。 bN=148(本品)。 BN=135（克唑替尼）。 cN=138(本品)。 既往接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC 下述數(shù)據(jù)反映了研究B7461001（一項(xiàng)多隊(duì)列、非比較性試驗(yàn)）中295名接受本品100mg每日一次口服治療的ALK陽(yáng)性或ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的暴露情況（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。本品的中位暴露持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月（1天至35個(gè)月），52％的患者接受了本品≥12個(gè)月的治療?；颊咛卣魅缦拢褐形荒挲g53歲（19至85歲），年齡≥65歲(18％)，女性(58％)，白人(49％)，亞裔(37％)，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)0或1(96％)。 最常見(jiàn)(≥20％)的不良反應(yīng)為水腫、周圍神經(jīng)病、認(rèn)知影響、呼吸困難、疲乏、體重增加、關(guān)節(jié)疼痛、情緒影響和腹瀉；在≥20％的患者中出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常中，最常見(jiàn)的為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、貧血、高血糖、AST升高、低白蛋白血癥、ALT升高、脂肪酶升高和堿性磷酸酶升高。 在這295名患者中，32％發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)；最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎(3.4％)、呼吸困難(2.7％)、發(fā)熱(2％)、精神狀態(tài)改變(1.4％)和呼吸衰竭(1.4％)。2.7％的患者發(fā)生致命的不良反應(yīng)，包括肺炎(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、急性肺水腫(0.3％)、栓塞(0.3％)、外周動(dòng)脈閉塞(0.3％)和呼吸窘迫(0.3％)。8％的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。 導(dǎo)致永久停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為呼吸衰竭(1.4％)、呼吸困難(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、認(rèn)知影響(0.7％)和情緒影響(0.7％)。約48％的患者需要中斷給藥。導(dǎo)致中斷給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫(7％)、高甘油三酯血癥(6％)、周圍神經(jīng)病(5％)、認(rèn)知影響(4.4％)、脂肪酶升高(3.7％)、高膽固醇血癥(3.4％)、情緒影響(3.1％)、呼吸困難(2.7％)、肺炎(2.7％)和高血壓(2.0％)。約24％的患者因不良反應(yīng)而至少需要降低一次劑量。導(dǎo)致降低劑量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫(6％)、周圍神經(jīng)病(4.7％)、認(rèn)知影響(4.1％)和情緒影響(3.1％)。 表4和表5分別匯總了研究B7461001中接受本品治療的患者的最常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 表4研究B7461001中在≥10％的患者中發(fā)生的不良反應(yīng)* 縮略詞：NCICTCAE=美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；SOC=系統(tǒng)器官分類。 a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、攻擊性、激越、焦慮、抑郁情緒、抑郁、欣快感、易激惹、躁狂、情緒變化、情緒波動(dòng)、人格改變、應(yīng)激、自殺想法）。 b周圍神經(jīng)?。ò聘?、腕管綜合征、感覺(jué)遲鈍、蚊行感、步態(tài)障礙、感覺(jué)減退、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)毒性、感覺(jué)異常、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、感覺(jué)障礙）。 c認(rèn)知影響（包括SOC神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的事件：失憶癥、認(rèn)知障礙、癡呆、注意力障礙、記憶損害、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：注意力缺陷/多動(dòng)癥、意識(shí)模糊狀態(tài)、譫妄、定向障礙、閱讀障礙）。 d言語(yǔ)影響（包括失語(yǔ)、構(gòu)音障礙、言語(yǔ)遲緩、言語(yǔ)障礙） e睡眠影響（包括睡夢(mèng)異常、失眠、夢(mèng)魘、睡眠障礙、囈語(yǔ)、夢(mèng)游癥） f視覺(jué)異常（包括失明、復(fù)視、畏光、閃光幻覺(jué)、視物模糊、視覺(jué)敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。 g肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。 h水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。 i疲乏（包括乏力、疲乏）。 j上呼吸道感染（包括上呼吸道真菌感染、上呼吸道感染和上呼吸道病毒感染）。 k皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹瘙癢、皮疹）。 發(fā)生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應(yīng)為精神影響(7％)。 表5研究B7461001中在≥20％的患者中發(fā)生的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常*

禁忌

本品禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者，因?yàn)榭赡馨l(fā)生嚴(yán)重肝臟毒性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

注意事項(xiàng)

合用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的嚴(yán)重肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn) 接受本品單次給藥和利福平（一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑）多次每日給藥的12名健康受試者中有10名出現(xiàn)了嚴(yán)重肝臟毒性。50％的受試者出現(xiàn)4級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，33％的受試者出現(xiàn)3級(jí)ALT或AST升高，8％的受試者出現(xiàn)2級(jí)ALT或AST升高。ALT或AST升高發(fā)生在3天內(nèi)并在中位時(shí)間15天后（7至34天）恢復(fù)到正常范圍內(nèi)；3或4級(jí)ALT或AST升高的受試者中位恢復(fù)時(shí)間為18天，2級(jí)ALT或AST升高的受試者中位恢復(fù)時(shí)間為7天（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 本品禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者。停用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的3個(gè)血漿半衰期后，開(kāi)始服用本品（見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用]）。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響 服用本品的患者可能會(huì)發(fā)生廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)影響。這些影響包括癲癇發(fā)作、精神影響和認(rèn)知功能、情緒（包括自殺想法）、言語(yǔ)、精神狀態(tài)和睡眠改變?？傮w而言，在臨床研究中接受本品100mg每日一次的476名患者中，有52％發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。有28％發(fā)生了認(rèn)知影響；這些事件中有2.9％為重度影響（3或4級(jí)）。有21％的患者出現(xiàn)了情緒影響；這些事件中有1.7％為重度影響。有11％的患者出現(xiàn)了言語(yǔ)影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有7％的患者出現(xiàn)了精神影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有1.3％的患者出現(xiàn)了精神狀態(tài)改變；這些事件中有1.1％為重度影響。有1.9％的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，有時(shí)與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。有12％的患者出現(xiàn)睡眠影響。任何CNS影響首次出現(xiàn)的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（1天至3.4年）?？傮w而言，2.1％的患者因CNS影響需要永久停用本品；10％的患者需要暫時(shí)停用，8％的患者需要降低劑量。 根據(jù)嚴(yán)重程度暫停用藥并以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)給藥，或者永久停用本品（見(jiàn)[用法用量]）。 高脂血癥 在接受本品給藥的患者中可能出現(xiàn)血清膽固醇和甘油三酯升高的情況（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在476名接受本品100mg每日一次給藥的患者中，有18％發(fā)生了3或4級(jí)總膽固醇升高，有19％發(fā)生了3或4級(jí)甘油三酯升高。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的中位發(fā)生時(shí)間為15天。在研究B7461001和研究B7461006中的膽固醇和甘油三酯升高的患者中，約4％和7％的患者需要暫時(shí)停用本品，1％和3％的患者需要降低劑量。有83％的患者需要開(kāi)始服用降脂藥物，開(kāi)始服用這類藥物的中位時(shí)間為17天。 在高脂血癥患者中開(kāi)始使用或增加降脂劑的劑量。在開(kāi)始服用本品之前，以及在開(kāi)始服用本品之后第1和第2個(gè)月時(shí)監(jiān)測(cè)血清膽固醇和甘油三酯，并在此后定期監(jiān)測(cè)。對(duì)第一次出現(xiàn)的情況，暫停并以相同劑量恢復(fù)給藥；根據(jù)嚴(yán)重程度，對(duì)復(fù)發(fā)的情況，以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)給藥（見(jiàn)[用法用量]）。 房室傳導(dǎo)阻滯 在接受本品給藥的患者中可能會(huì)發(fā)生PR間期延長(zhǎng)和房室(AV)傳導(dǎo)阻滯（見(jiàn)[不良反應(yīng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在接受本品100mg每日一次給藥并且具有基線心電圖(ECG)的476名患者中，有1.9％出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，且0.2％發(fā)生了3級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯并接受了起搏器植入。 在開(kāi)始服用本品之前監(jiān)測(cè)ECG，并在此后定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于接受起搏器植入的患者，應(yīng)暫停用藥并以降低一個(gè)劑量水平或相同的劑量恢復(fù)給藥。對(duì)于沒(méi)有起搏器的患者，如果復(fù)發(fā)，應(yīng)永久停用本品（見(jiàn)[用法用量]）。 間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎 本品給藥可能會(huì)引起重度或危及生命的肺部不良反應(yīng)，即間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在接受本品100mg每日一次給藥的患者中，有1.9％發(fā)生了ILD/非感染性肺炎，其中0.6％的患者發(fā)生了3或4級(jí)ILD/非感染性肺炎。4名患者(0.8％)因ILD/非感染性肺炎而停止服用本品。 對(duì)任何呼吸系統(tǒng)癥狀惡化且可能預(yù)示ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）的患者，立即診斷是否為ILD/非感染性肺炎。如果懷疑患有ILD/非感染性肺炎，應(yīng)立即停用本品。對(duì)于與本品治療相關(guān)的任何程度的ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停用本品（見(jiàn)[用法用量]）。 高血壓 接受本品治療的患者可能出現(xiàn)高血壓（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在接受本品100mg每日一次治療的患者中，有13％出現(xiàn)了高血壓，其中6％的患者出現(xiàn)了3或4級(jí)事件。至高血壓發(fā)作的中位時(shí)間為6.4個(gè)月（1天至2.8年），2.3％的患者因高血壓而暫停服用本品。 應(yīng)在開(kāi)始本品治療之前控制血壓，服藥2周后監(jiān)測(cè)血壓，之后在本品治療期間至少每月監(jiān)測(cè)一次。根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度暫停用藥并降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)給藥，或者永久停用本品（見(jiàn)[用法用量]）。 高血糖 接受本品治療的患者可能出現(xiàn)高血糖（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在接受本品100mg每日一次治療的患者中，有9％出現(xiàn)了高血糖，其中3.2％的患者出現(xiàn)了3或4級(jí)事件。至高血糖發(fā)作的中位時(shí)間為4.8個(gè)月（1天至2.9年），0.8％的患者因高血糖而暫停服用本品。 在開(kāi)始本品治療之前評(píng)估空腹血糖并在此后定期評(píng)估。根據(jù)高血糖的嚴(yán)重程度暫停用藥并降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)給藥，或者永久停用本品（見(jiàn)[用法用量]）。 胚胎-胎兒毒性 基于動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機(jī)制，妊娠女性服用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100mg下的人體暴露量（基于曲線下面積(AUC)）的洛拉替尼時(shí)，導(dǎo)致畸形、胎盤(pán)植入后丟失率增加和流產(chǎn)。 應(yīng)告知妊娠女性本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因?yàn)楸酒吩谥委熎陂g和末次劑量后至少6個(gè)月可使激素避孕藥失效。對(duì)于女性伴侶具有生育能力的男性患者，建議在接受本品治療期間及末次給藥后3個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施（見(jiàn)[藥物相互作用]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 基于動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機(jī)制（見(jiàn)[藥理毒理]），妊娠女性服用本品可能會(huì)造成胚胎-胎兒傷害。目前尚無(wú)本品在妊娠女性中使用的數(shù)據(jù)。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100mg下的人體暴露量（基于AUC）的洛拉替尼時(shí)，導(dǎo)致畸形、胎盤(pán)植入后丟失率增加和流產(chǎn)（見(jiàn)數(shù)據(jù)）。應(yīng)告知妊娠女性對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 在美國(guó)一般人群中，估計(jì)主要出生缺陷和流產(chǎn)在臨床識(shí)別妊娠中的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2％-4％和15％-20％。 數(shù)據(jù) 動(dòng)物數(shù)據(jù) 在大鼠和兔中進(jìn)行了初步胚胎-胎仔發(fā)育研究，旨在研究器官形成期間給與洛拉替尼的影響。在兔中，劑量為15mg/kg（約為推薦劑量100mg下人體暴露量的3倍）或更高時(shí)，洛拉替尼給藥導(dǎo)致流產(chǎn)和妊娠完全丟失。劑量為4mg/kg（約為推薦劑量100mg下人體暴露量的0.6倍）時(shí)，毒性包括著床后丟失率增加和畸形（包括四肢旋轉(zhuǎn)、腎臟畸形、半球形頭、高弓形上顎和腦室擴(kuò)張）。在大鼠中，劑量為4mg/kg（約為推薦劑量100mg下人體暴露量的5倍）或更高時(shí)，洛拉替尼給藥導(dǎo)致妊娠完全丟失。劑量為1mg/kg（約等于推薦劑量100mg下的人體暴露量）時(shí)，出現(xiàn)著床后丟失率增加、胎仔體重減輕和畸形（包括腹裂、四肢旋轉(zhuǎn)、多指/趾和血管異常）。 哺乳期 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 尚無(wú)有關(guān)人或動(dòng)物乳汁中含有洛拉替尼或其代謝物以及對(duì)哺乳嬰兒或產(chǎn)奶的影響的數(shù)據(jù)。由于哺乳嬰兒存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在可能性，因此應(yīng)告知女性在接受本品治療期間以及末次給藥后至少7天內(nèi)不要哺乳。 具有生育潛能的女性和男性妊娠檢查 對(duì)于具有生育能力的女性，在開(kāi)始本品給藥之前檢查妊娠狀態(tài)。 避孕 妊娠女性使用本品可能會(huì)引起胚胎-胎兒傷害。 女性 應(yīng)告知具有生育能力的女性患者在接受本品治療期間及末次給藥后至少6個(gè)月內(nèi)使用有效的非激素避孕措施。建議具有生育能力的女性使用非激素避孕措施，因?yàn)楸酒房赡苁辜に仡惐茉兴幨Вㄒ?jiàn)[藥物相互作用]）。 男性 基于遺傳毒性的研究結(jié)果，對(duì)于女性伴侶具有生育能力的男性，應(yīng)告知在接受本品治療期間及末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施（見(jiàn)[藥理毒理]）。 不孕 男性 基于動(dòng)物研究的研究結(jié)果，本品可能會(huì)短暫損傷男性生育力（見(jiàn)[藥理毒理]）。

兒童用藥

兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

對(duì)于在研究B7461001(N=295)和研究B7461006(N=149)中接受100mg本品每日一次口服給藥的患者中，分別有18％和40％的患者的年齡為65歲或更高。65歲或更高年齡的患者與較年輕患者之間未觀察到安全性或療效出現(xiàn)具有臨床意義的差異。

藥物相互作用

其他藥物對(duì)本品的影響 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑 本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合用可使洛拉替尼血漿濃度降低，從而可能降低本品的療效（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 接受本品與利福平（一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥的健康受試者曾發(fā)生嚴(yán)重肝臟毒性。在12名接受100mg本品單次給藥和利福平多次每日給藥的健康受試者中，83％受試者發(fā)生3或4級(jí)ALT或AST升高，8％受試者發(fā)生2級(jí)ALT或AST升高。一種可能的機(jī)制是本品和利福平（兩者都是PXR激動(dòng)劑）對(duì)孕烷X受體的激活作用。 本品禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者（見(jiàn)[禁忌]）。停用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的3個(gè)血漿半衰期后，開(kāi)始服用本品（見(jiàn)[用法用量]）。 中效CYP3A誘導(dǎo)劑 本品與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用可使洛拉替尼血漿濃度降低，從而可能降低本品的療效（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。避免本品與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用。如果不能避免合用，則應(yīng)增加本品劑量（見(jiàn)[用法用量]）。 強(qiáng)效CYP3A抑制劑 與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用可使洛拉替尼血漿濃度升高（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]），從而可能增加本品不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。避免本品與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用。如果不能避免合用，則應(yīng)降低本品劑量（見(jiàn)[用法用量]）。 氟康唑 本品與氟康唑合用可使洛拉替尼血漿濃度升高（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]），從而可能增加本品不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。避免本品與氟康唑合用。如果不能避免合用，則應(yīng)降低本品劑量（見(jiàn)[用法用量]）。 本品對(duì)其他藥物的影響 某些CYP3A底物 本品是一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑。與本品合用會(huì)降低CYP3A底物的濃度（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]），這可能會(huì)降低這些底物的療效。避免本品與某些CYP3A底物合用，因?yàn)榈孜餄舛鹊臉O小改變可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的治療失敗。如果合用無(wú)法避免，則根據(jù)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)增加CYP3A底物的劑量。 某些P-糖蛋白(P-gp)底物 本品是一種中效P-gp誘導(dǎo)劑，與本品合用會(huì)降低P-gp底物的濃度（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]），這可能會(huì)降低這些底物的療效。避免本品與某些P-gp底物合用，因?yàn)榈孜餄舛鹊臉O小改變可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的治療失敗。如果合用無(wú)法避免，則根據(jù)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)增加P-gp底物的劑量。

藥物過(guò)量

藥物過(guò)量的治療包括一般性支持措施?？紤]到對(duì)PR間期的劑量依賴性效應(yīng)，建議進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。本品沒(méi)有解毒劑。

臨床試驗(yàn)

既往未接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC（CROWN研究） 在一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照、多中心研究（研究B7461006；NCT03052608）中，確定了本品用于治療既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的系統(tǒng)性治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的療效。要求患者的ECOG 體力狀態(tài)為0至2，并且經(jīng)VENTANAALK(D5F3)CDx檢測(cè)確定為ALK陽(yáng)性NSCLC。同時(shí)納入了存在接受過(guò)或未接受過(guò)治療的無(wú)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移（包括軟腦膜轉(zhuǎn)移）、達(dá)到神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定的患者。要求患者在隨機(jī)分組前至少2周（對(duì)于立體定向放射或部分放射）或4周（對(duì)于全腦放射）完成放射治療。將患有嚴(yán)重的急性或慢性精神?。òń赱過(guò)去一年內(nèi)]或目前有自殺想法或行為）的患者排除在外。 患者按1:1的比例隨機(jī)分組，以本品100mg每日一次口服給藥或克唑替尼250mg每天兩次口服給藥。按人種（亞洲人與非亞洲人）和基線時(shí)是否存在CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)行隨機(jī)化分層。兩組的治療均持續(xù)到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要的療效結(jié)果指標(biāo)是由盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版(v1.1)確定的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。其他的療效結(jié)果指標(biāo)包括總生存期(OS)和由BICR確定的腫瘤評(píng)估相關(guān)數(shù)據(jù)，包括總體緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。在基線時(shí)存在可測(cè)量的CNS轉(zhuǎn)移的患者中，結(jié)果指標(biāo)還包括由BICR確定的顱內(nèi)總體緩解率(IC-ORR)和顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間(IC-DOR)。 共296名患者被隨機(jī)分配接受本品(n=149)或克唑替尼(n=147)治療?？傮w研究人群的基線特征為：中位年齡59歲（范圍：26至90歲），年齡≥65歲(35％)，女性59％，白人49％，亞裔44％，黑人0.3％。96％的患者基線時(shí)的ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0或1。大多數(shù)患者患有腺癌(95％)，并且從不吸煙(59％)。26％(n=78)的患者存在CNS轉(zhuǎn)移：其中30例患者具有可測(cè)量的CNS病變。表6和圖1匯總了研究B7461006中經(jīng)BICR評(píng)定的療效結(jié)果。結(jié)果表明，洛拉替尼組的PFS較克唑替尼組有顯著改善。在數(shù)據(jù)截止點(diǎn)時(shí)，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。 表6研究B7461006(CROWN)的療效結(jié)果療效指標(biāo) 表7總結(jié)了對(duì)基線時(shí)具有經(jīng)BICR評(píng)定的可測(cè)量CNS病變的30例患者的顱內(nèi)緩解率進(jìn)行的預(yù)設(shè)的探索性分析結(jié)果。 曾接受過(guò)ALK激酶抑制劑治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC 在一項(xiàng)非隨機(jī)、劑量范圍與活性評(píng)估、多隊(duì)列、多中心的研究（研究B7461001；NCT01970865）中，在曾接受一種或多種ALK激酶抑制劑治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者亞組中證實(shí)了本品的療效。按照要求，該研究中包括的患者根據(jù)RECISTv1.1確定具有至少1處可測(cè)量靶病灶的轉(zhuǎn)移性疾病，ECOG體力狀態(tài)為0至2，并且有根據(jù)熒光原位雜交(FISH)試驗(yàn)或通過(guò)免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)確定的腫瘤組織ALK重排記錄，接受本品100mg每日一次口服給藥。同時(shí)納入了存在無(wú)癥狀CNS轉(zhuǎn)移的患者（包括進(jìn)入研究前的2周內(nèi)使用穩(wěn)定或降低劑量的激素的患者）。將患有嚴(yán)重、急性或慢性精神病（包括有自殺想法或行為）的患者排除在外。此外，對(duì)于ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，規(guī)定了每個(gè)單獨(dú)隊(duì)列先前治療的程度和類型（見(jiàn)表8）。主要療效指標(biāo)為ORR和顱內(nèi)ORR，由獨(dú)立中心審查(ICR)委員會(huì)根據(jù)RECISTv1.1進(jìn)行評(píng)估。對(duì)表8列出的各亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總。其他療效指標(biāo)包括DOR和顱內(nèi)DOR。 研究中各亞組共計(jì)入組了215名患者（見(jiàn)表8）。表8提供了按既往治療的類型和程度列出的患者分布。215名患者的基線特征為：女性59％，白人51％，亞裔34％，中位年齡53歲（29至85歲），其中18％的患者≥65歲。96％的患者的基線時(shí)ECOG體力狀態(tài)為0或1。所有患者均存在轉(zhuǎn)移性疾病，95％的患者為腺癌。69％的患者通過(guò)ICR確定發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；其中60％先前曾接受過(guò)腦部放療，而有60％(n=89)的患者經(jīng)ICR判定有可測(cè)量疾病。 表8研究B7461001中曾接受治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者亞組中的既往治療情況 既往治療情況患者人數(shù) 表9研究B7461001的療效結(jié)果 在研究B7461001中，根據(jù)RECISTv1.1對(duì)基線時(shí)具有CNS可測(cè)量病變的89例患者亞組進(jìn)行 CNS轉(zhuǎn)移瘤的顱內(nèi)ORR評(píng)估和緩解持續(xù)時(shí)間評(píng)估，總結(jié)見(jiàn)表10。在這些患者中，有56位(63％) 先前曾接受過(guò)腦部放療，其中有42位患者(47％)在開(kāi)始接受本品治療至少6個(gè)月前已完成腦部放療。 表10研究B7461001中有可測(cè)量顱內(nèi)病變患者的顱內(nèi)緩解率 在對(duì)規(guī)定了先前治療方式的亞組的探究性分析中，本品的緩解率為: ?曾接受克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑且伴或不伴化療的119名患者，ORR=39％（95％CI：30，48） ?曾接受阿來(lái)替尼作為唯一一種ALK抑制劑且伴或不伴化療的13名患者，ORR=31％（95％CI：9，61） ?曾接受塞瑞替尼作為唯一一種ALK抑制劑且伴或不伴化療的13名患者，ORR=46％（95％CI：19，75）

藥理毒理

藥理作用 洛拉替尼為ALK、ROS1激酶抑制劑，對(duì)TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2、ACK激酶也具有體外抑制活性。洛拉替尼對(duì)ALK激酶的多種突變形式具有體外抑制活性，包括疾病進(jìn)展（克唑替尼和其它ALK抑制劑治療）時(shí)腫瘤中所檢測(cè)到的一些突變。 在EML4與ALK變體1或ALK突變體（包括在ALK抑制劑治療后進(jìn)展的腫瘤中檢測(cè)到的G1202R和I1171T突變）融合的小鼠皮下移植瘤模型中，可見(jiàn)洛拉替尼抗腫瘤活性。洛拉替尼在EML4-ALK顱內(nèi)移植瘤模型小鼠中也可見(jiàn)抗腫瘤活性，并可延長(zhǎng)小鼠生存期。洛拉替尼在體內(nèi)模型中的整體抗腫瘤活性呈劑量依賴性，并與抑制ALK的磷酸化相關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性： 洛拉替尼Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性，人淋巴母細(xì)胞TK6細(xì)胞的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠骨髓體內(nèi)微核 試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。 生殖毒性： 洛拉替尼未進(jìn)行專門的生育力試驗(yàn)。在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠和犬分別給予洛拉替尼15mg/kg/天和7mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為臨床推薦劑量100mg時(shí)人暴露量的8倍、2倍），雄性生殖系統(tǒng)可見(jiàn)睪丸、附睪和前列腺重量下降，睪丸小管變性/萎縮，前列腺萎縮、附睪炎癥等。上述雄性生殖器官改變可恢復(fù)。 在大鼠和兔中，開(kāi)展了洛拉替尼在器官形成期給藥的初步的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)。兔給予洛拉替尼15mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg時(shí)人暴露量的3倍）及以上劑量時(shí)，可導(dǎo)致流產(chǎn)和妊娠完全丟失；給予4mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg時(shí)人暴露量的0.6倍）劑量時(shí)，毒性包括著床后丟失率增加和畸形（包括前/后肢掌外/內(nèi)翻、腎畸形、腦膜膨出、高顎穹和腦室擴(kuò)張）。大鼠給予洛拉替尼4mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg時(shí)人暴露量的5倍）及以上劑量時(shí)，可導(dǎo)致妊娠完全丟失；給予1mg/kg（約相當(dāng)于臨床推薦劑量100mg的人暴露量）劑量時(shí)，可見(jiàn)著床后丟失率增加、胎仔體重減輕和畸形（包括腹裂、前/后肢掌外/內(nèi)翻、多指/趾和血管異常）。 致癌性： 洛拉替尼尚未開(kāi)展致癌性研究。 其它毒性： 大鼠和犬分別給予洛拉替尼15mg/kg/天和2mg/kg/天（以AUC計(jì)，分別約為臨床推薦劑量100mg時(shí)人暴露量的8倍和0.5倍），可見(jiàn)動(dòng)物腹部腫脹、皮疹、膽固醇和甘油三酯升高，伴隨肝臟中膽管增生、擴(kuò)張以及胰腺腺泡萎縮。上述毒性作用恢復(fù)期內(nèi)可恢復(fù)。

藥代動(dòng)力學(xué)

在每日一次口服給藥10mg至200mg劑量范圍內(nèi)（推薦劑量的0.1至2倍），穩(wěn)態(tài)洛拉替尼最大血漿濃度(Cmax)按比例增加并且AUC的增加略低于藥物增加比例。在推薦劑量下，癌癥患者的平均[變異系數(shù)(CV)％]Cmax為577ng/mL(42％)，AUC0-24h為5650ng?h/mL(39％)。與單次給藥相比，洛拉替尼口服清除率在穩(wěn)態(tài)下有所增加，表明存在自身誘導(dǎo)。 吸收 100mg單次口服給藥和100mg每日一次口服給藥后穩(wěn)態(tài)下洛拉替尼的Tmax中位數(shù)分別為1.2小時(shí)（0.5至4小時(shí)）和2小時(shí)（0.5至23小時(shí)）。 與靜脈給藥相比，口服給藥后平均絕對(duì)生物利用度為81％（90％CI75.7％，86.2％）。 食物的影響 隨高脂肪、高熱量餐（大約1000卡路里，其中150卡路里來(lái)自蛋白質(zhì)，250卡路里來(lái)自碳水化合物及500至600卡路里來(lái)自脂肪）給予本品對(duì)洛拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響。 分布 在體外，洛拉替尼的濃度為2.4μM時(shí)與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率為66％。血液-血漿比為0.99。在單次靜脈給藥后，平均(CV％)穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為305L(28％)。 消除 在單次口服100mg劑量本品后的平均血漿半衰期(t?)為24小時(shí)(40％)。100mg單次口服給藥后的平均口服清除率(CL/F)為11L/h(35％)，穩(wěn)態(tài)時(shí)增加到18L/h(39％)，表明存在自身誘導(dǎo)。 代謝 在體外，洛拉替尼主要通過(guò)CYP3A4和UGT1A4代謝，一小部分通過(guò)CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3代謝。 在血漿中，通過(guò)洛拉替尼的酰胺和芳香醚鍵的氧化裂解產(chǎn)生的洛拉替尼苯甲酸代謝物(M8)占循環(huán)放射性的21％。氧化裂解代謝物M8為藥理學(xué)非活性產(chǎn)物。 排泄 單次口服100mg放射性標(biāo)記的洛拉替尼后，48％的放射性在尿中回收（無(wú)變化形式<1％），41％在糞便中回收（無(wú)變化形式約9％）。 特殊人群 根據(jù)年齡（19至85歲）、性別、人種/種族、體重、輕度至中度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為30至89mL/min）、輕度肝損害（總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1-1.5×ULN和任何AST）、或CYP3A5和CYP2C19的代謝物表現(xiàn)型，未觀察到洛拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)顯著的臨床變化。中度至重度肝損害（總膽紅素≥1.5×ULN伴任何AST）對(duì)洛拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚。 重度腎損害患者 單次口服100mg劑量的本品后，相比腎功能正常（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr≥90mL/min）的受試者，重度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為15至<30mL/min）受試者的洛拉替尼AUCinf增加了42％。尚未在需要血液透析的終末期腎病患者中進(jìn)行洛拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 藥物相互作用研究 臨床研究和基于模型的方法 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)洛拉替尼的影響：接受8天利福平（一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑，還可激活PXR）600mg每日一次給藥（第1至8天）并在第8天接受本品100mg單次口服給藥，使洛拉替尼AUCinf平均值下降85％，Cmax下降76％。在3天內(nèi)出現(xiàn)ALT或AST2至4級(jí)升高。50％的受 試者出現(xiàn)4級(jí)ALT或AST升高，33％的受試者出現(xiàn)3級(jí)ALT或AST升高，8％的受試者出現(xiàn)2級(jí)ALT或AST升高。7至34天（中位數(shù)為15天）內(nèi)ALT和AST恢復(fù)至正常限度范圍內(nèi)（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 中效CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)洛拉替尼的影響：莫達(dá)非尼（一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑）使單次口服100mg劑量本品的AUCinf下降了23％，Cmax下降了22％（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 強(qiáng)效CYP3A抑制劑對(duì)洛拉替尼的影響：伊曲康唑是一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑，可使單次口服100mg 劑量本品的AUCinf升高42％，Cmax升高24％（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 氟康唑?qū)β謇婺岬挠绊懀和瑫r(shí)口服本品（每日一次100mg）與氟康唑（每日一次200mg）后，氟康唑預(yù)計(jì)可使洛拉替尼的穩(wěn)態(tài)AUCtau和Cmax分別升高59％和28％（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 中效CYP3A抑制劑對(duì)洛拉替尼的影響：與維拉帕米或紅霉素合用時(shí)，預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)穩(wěn)態(tài)洛拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著的臨床影響。 洛拉替尼對(duì)CYP3A底物的影響：本品150mg每日一次口服給藥15天，可使咪達(dá)唑侖（一種敏感的CYP3A底物）2mg單次口服給藥的AUCinf下降64％，Cmax下降50％（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 洛拉替尼對(duì)CYP2B6底物的影響：本品100mg每日一次口服給藥15天，可使安非他酮（一種敏感的CYP2B6底物）100mg單次口服給藥的AUCinf下降25％，Cmax下降27％。 洛拉替尼對(duì)CYP2C9底物的影響：本品100mg每日一次口服給藥15天，可使甲苯磺丁脲（一種敏感的CYP2C9底物）100mg單次口服給藥的AUCinf下降43％，Cmax下降15％。 洛拉替尼對(duì)UGT1A底物的影響：本品100mg每日一次口服給藥15天，可使對(duì)乙酰氨基酚（一種UGT1A底物）100mg單次口服給藥的AUCinf下降45％，Cmax下降28％。 洛拉替尼對(duì)P-gp底物的影響：本品100mg每日一次口服給藥15天，可使非索非那定（一種P-gp底物）60mg單次口服給藥的AUCinf下降67％，Cmax下降63％（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 抑酸劑對(duì)洛拉替尼的影響：合用質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑?qū)β謇婺岬乃幋鷦?dòng)力學(xué)未產(chǎn)生顯著的臨床影響。 體外研究 洛拉替尼對(duì)CYP酶的影響：洛拉替尼是CYP3A的一種時(shí)間依賴性抑制劑，也是誘導(dǎo)劑，且它可以激活PXR，體內(nèi)凈效應(yīng)是誘導(dǎo)。洛拉替尼誘導(dǎo)CYP2B6并激活人組成型雄甾烷受體(CAR)。 洛拉替尼 和主要的循環(huán)代謝物M8不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。M8不抑制CYP3A。 M8不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。 洛拉替尼對(duì)尿苷二磷酸葡糖醛酸(UGT)的影響：洛拉替尼和M8不抑制UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7或UGT2B15。 洛拉替尼對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)的影響：洛拉替尼是一種P-gp抑制劑，并且可以激活PXR（可能誘導(dǎo)P-gp），體內(nèi)凈效應(yīng)是誘導(dǎo)。洛拉替尼可抑制有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)3、多藥物和毒素?cái)D出物(MATE)1和腸乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。洛拉替尼不抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE2K或全身性BCRP。M8不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2K。 藥效動(dòng)力學(xué) 在推薦劑量下洛拉替尼達(dá)到的穩(wěn)態(tài)暴露量下，觀察到3或4級(jí)高膽固醇血癥和任何3或4級(jí)不良反應(yīng)具有暴露-反應(yīng)關(guān)系，在洛拉替尼暴露量升高時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的可能性更高。 心臟電生理學(xué) 在研究B7461001中295名接受100mg每日一次推薦劑量的洛拉替尼并進(jìn)行ECG測(cè)量的患者中，PR間期相對(duì)于基線的最大平均變化為16.4ms（雙側(cè)90％置信區(qū)間上限[CI]為19.4ms）。在284名基線PR間期<200ms的患者中，14％的患者在開(kāi)始洛拉替尼給藥后的PR間期延長(zhǎng)≥200ms。 PR間期延長(zhǎng)為濃度依賴性。1％的患者出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯。 在研究B7461001的活性評(píng)估階段接受推薦劑量的洛拉替尼的275名患者中，未檢測(cè)到QTcF間期 出現(xiàn)相對(duì)于基線的較大平均增幅（即，>20ms）。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

25mg： （1）口服固體藥用正方形塑料瓶，口服固體藥用兒童安全塑料蓋，口服固體藥用高密度聚乙烯干燥劑 罐。30片/瓶，60片/瓶。 （2）聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，藥用鋁箔。90片/盒，120片/盒。 100mg： （1）口服固體藥用正方形塑料瓶，口服固體藥用兒童安全塑料蓋，口服固體藥用高密度聚乙烯干燥劑 罐。30片/瓶。 （2）聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，藥用鋁箔。30片/盒。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20220048。

批準(zhǔn)文號(hào)

25mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220040 100mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220041

藥品上市許可持有人

名稱：PfizerEuropeMAEEIG 注冊(cè)地址：BoulevarddelaPlaine17,1050Bruxelles,Belgium

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH 生產(chǎn)地址：BetriebsstatteFreiburg,Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱：輝瑞投資有限公司 地址：北京市東城區(qū)朝陽(yáng)門北大街3-7號(hào)五礦廣場(chǎng)B座8-13層