在售 歐唐寧 5mg*7片*1板

藥品名稱

通用名稱:?利格列汀片
英文名稱:?LinagliptinTablets 商品名稱:?歐唐寧

成分

利格列汀。 化學(xué)名稱：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3，7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。 分子式：C25H28N8O2 分子量：472.54

性狀

本品為淺紅色圓形雙凸，斜邊薄膜衣片。一面凹刻BI公司標(biāo)志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療2型糖尿病。 單藥治療 本品作為飲食控制和運動的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用 當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用 當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

規(guī)格

5mg

用法用量

利格列汀片的推薦劑量是5mg每天1次。TRADJENTA可與食物或無食物服用。

不良反應(yīng)

臨床試驗經(jīng)驗 因為臨床試驗的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。? 基于十四項安慰劑對照的研究、一項活性藥物對照研究和一項重度腎功能不全患者中進行的研究評價了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。? 在持續(xù)時間為18周和24周的三項安慰劑對照試驗和五項持續(xù)時間不到18周的補充的安慰劑對照試驗中，進行了利格列汀?5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項安慰劑對照試驗中對利格列汀與其他降糖藥合用進行了研究：兩項與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時間為12周和24周）；一項與磺脲類合用（治療持續(xù)時間為18周）；一項與二甲雙胍和磺脲類合用（治療持續(xù)時間為24周）；一項與吡格列酮合用（治療持續(xù)時間為24周）；以及一項與胰島素合用（主要終點在24周）。 在14項安慰劑對照臨床試驗的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列?。╪=?3625）的患者中有≥2％的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n=?2176）更常見的不良事件見表1。利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。 表1?在安慰劑對照的利格列汀單藥或聯(lián)合治療研究中，接受利格列汀治療的患者報告的發(fā)生率≥2％且高于安慰劑的不良反應(yīng) 當(dāng)利格列汀與特定降糖藥合用時利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反應(yīng)的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類合用時的尿路感染(3.1％比0％)和高甘油三酯血癥(2.4％比0％)；利格列汀與吡格列酮合用同時的高脂血癥(2.7％比0.8％)和體重增加(2.3％比0.8％)；利格列汀與基礎(chǔ)胰島素治療合用時的便秘(2.1％比1％)。 在一項比較利格列汀與格列美脲的對照研究中，所有患者都同時接受了二甲雙胍，經(jīng)過104周的治療后，接受利格列汀治療的患者(n=776)中，報告的發(fā)生率≥5％并且高于接受磺脲類的患者(n=775)的不良事件有背痛(9.1％比8.4％)、關(guān)節(jié)痛(8.1％比6.1％)、上呼吸道感染(8.0％比7.6％)、頭痛(6.4％比5.2％)、咳嗽(6.1％比4.9％)和四肢疼痛(5.3％比3.9％)。 在接受利格列汀治療的臨床研究中報告的其他不良反應(yīng)有高敏反應(yīng)(例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng))和肌痛。在臨床試驗項目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬患者年有15.2例報告胰腺炎，相比接受對照治療(安慰劑和活性對照藥磺脲類)的患者中每暴露1萬患者年有3.7例報告。在利格列汀最后一次給藥后，另外報告了3例胰腺炎。 低血糖 在安慰劑對照的研究中，接受利格列汀5mg治療的2994名患者中，有199人(6.6％)報告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者(3.6％)報告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當(dāng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類給藥時，792名患者中有181人(22.9％)報告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類的患者中，有39人(14.8％)報告。總結(jié)的低血糖不良反應(yīng)是基于所有報告的低血糖，不需要同時獲得血糖測量值，或者說，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能確定所有這些報告的事件反映的是真正的低血糖事件。 在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長至52周的研究中(n=1261)，在研究者報告的低血糖事件方面(定義為所有有癥狀的或無癥狀的自測血糖≤70mg/dL的事件)，利格列汀組(31.4％)和安慰劑組(32.9％)之間沒有顯著的差異。在同一時期內(nèi)，重度低血糖事件(定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施)在接受利格列汀治療的患者中有11名(1.7％)報告，在接受安慰劑的患者中有7名(1.1％)報告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名(0.5％)報告，在接受安慰劑的患者中有1名(0.2％)報告。 腎功能不全患者中的使用 在133名重度腎功能不全〔經(jīng)評估的腎小球濾過率(eGFR)值＜30mL/min〕患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎(chǔ)上增加利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時期內(nèi)，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩余的時期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。 一般而言，包括重度低血糖在內(nèi)的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀試驗中報告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導(dǎo)致觀察到低血糖的發(fā)生率較高(利格列汀63％，相比安慰劑為49％)。10名接受利格列汀治療的患者(15％)和11名接受安慰劑的患者(17％)報告至少一次經(jīng)證實的癥狀性低血糖發(fā)作(伴隨手指針刺血糖檢測值≤54mg/dL)。在同一時期，重度低血糖事件(定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施)在接受利格列汀治療的患者中有3名(4.4％)報告，在接受安慰劑的患者中有3名(4.6％)報告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名(2.9％)報告，在接受安慰劑的患者中有1名(1.5％)報告。 通過平均eGFR和肌酐清除率測定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒有改變。 實驗室檢查 接受利格列汀?5mg治療的患者中，實驗室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。 尿酸水平升高：在利格列汀組更為常見，并且發(fā)生率超過安慰劑組≥1％的實驗室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3％，利格列汀組2.7％）。 脂肪酶水平升高：在存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿2型糖尿病患者中開展的利格列汀安慰劑對照臨床試驗中，利格列汀組自基線至24周時脂肪酶濃度平均升高30％，相比之下，安慰劑組平均下降2％。利格列汀組和安慰劑組脂肪酶水平高于3倍正常上限的患者比例分別為8.2％和1.7％。 生命體征 在接受利格列汀治療的患者中，沒有觀察到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化。? 上市后經(jīng)驗 歐唐寧批準(zhǔn)后的應(yīng)用過程中，曾發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來自一個大小不確定的人群的自發(fā)報告，通常不能可靠地估計它們的頻率或建立它們與藥物暴露的因果關(guān)系。 急性胰腺炎，包括致命的胰腺炎 超敏反應(yīng)，包括速發(fā)型過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮炎 大皰性類天皰瘡 皮疹 口腔潰瘍、口腔炎

禁忌

禁用于對利格列汀有過敏史，諸如速發(fā)型過敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎、蕁麻疹或支氣管高敏反應(yīng)的患者。

注意事項

一般信息 本品不能用于治療1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒。 胰腺炎 告知患者歐唐寧上市后，已收到急性胰腺炎的上市后報告，包括致命的胰腺炎。告知患者認(rèn)真觀察發(fā)生胰腺炎的潛在癥狀和體征，如發(fā)生腹部持續(xù)性劇烈疼痛，?有時會放射到背部，可伴有或不伴有嘔吐，這是急性胰腺炎的標(biāo)志性癥狀。如果懷疑是胰腺炎，應(yīng)立即停止服用歐唐寧，并聯(lián)系醫(yī)生采取適當(dāng)?shù)拇胧?。?dāng)有胰腺炎病史的患者服用歐唐寧，不能確定是否會增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險。 與已知會引起低血糖的藥物合用 已知促胰島素分泌藥和胰島素會引起低血糖。在一項臨床試驗中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風(fēng)險。? 高敏反應(yīng) 利格列汀上市后，用藥患者報告了嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括：速發(fā)型過敏反應(yīng)、血管性水腫、以及剝脫性皮炎。超敏反應(yīng)通常發(fā)生在開始利格列汀治療后最初3個月內(nèi)，部分報告出現(xiàn)在首次給藥后。如果疑似出現(xiàn)了嚴(yán)重超敏反應(yīng)，中止利格列汀治療，評估事件的其他潛在病因，并選擇糖尿病其他替代治療方案。 接受其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑治療的患者也報告過血管性水腫事件。存在其他DPP-4抑制劑治療相關(guān)血管性水腫病史的患者應(yīng)慎用利格列汀，因為尚不清楚該類患者接受利格列汀給藥是否易出現(xiàn)血管性水腫。 大皰性類天皰瘡 已報告DPP-4抑制劑用藥相關(guān)且需要住院治療的大皰性類天皰瘡上市后病例。報告的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治療并停用DPP-4抑制劑后即可恢復(fù)。告知患者如果在利格列汀治療期間出現(xiàn)水皰或糜爛，應(yīng)進行報告。如果疑似出現(xiàn)大皰性類天皰瘡，應(yīng)停用利格列汀，并考慮轉(zhuǎn)診皮膚科醫(yī)生進行診斷和適當(dāng)治療。 ? 大血管的結(jié)果 尚無臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥能夠降低大血管風(fēng)險的確切證據(jù)。? 對駕駛和操作機器能力的影響 未進行過對駕駛和機械操作能力影響的研究。但是，應(yīng)提醒患者發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險，尤其是在和磺脲類聯(lián)合使用的情況下。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 在大鼠和家兔中，進行了生殖研究。但是，并沒有在妊娠婦女中進行充分的、對照良好的研究。因為動物的生殖研究并不是總能預(yù)測人類的反應(yīng)，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。 利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達30mg/kg，給予孕家兔，劑量達150mg/kg，并無致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中(臨床劑量的1000倍)，引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增加；在家兔中(臨床劑量的1943倍)，會引起胚胎吸收增加以及內(nèi)臟和骨骼變化。 利格列汀從妊娠第6天開始，給予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母體毒性劑量下(暴露水平＞臨床劑量1000倍)，會引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達臨床劑量的49倍，在后代中未觀察到功能、行為或生殖毒性。 利格列汀口服給藥，在雌性大鼠和家兔中，能夠透過胎盤到達胎兒。 哺乳期 現(xiàn)有的動物數(shù)據(jù)表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會分泌到人乳汁中。因為許多藥物都會在人乳汁中分泌，故當(dāng)哺乳的婦女接受利格列汀給藥時必須非常小心。

兒童用藥

尚未建立本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

老年患者無需調(diào)整劑量。 在15項利格列汀的臨床試驗中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治療：1085名患者(27％)為65歲或以上，而131名患者(3％)為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參加了12項雙盲安慰劑對照研究：591名(23％)為65歲或以上，82名(3％)為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對老年人群并無劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個體會更為敏感的可能性。

藥物相互作用

藥代動力學(xué)相互作用： 藥物相互作用的體外評估 利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對其他CYP同功酶并無抑制，也不是CYP同功酶的誘導(dǎo)劑，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。 利格列汀是一種P-糖蛋白(P-gp)底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物相互作用研究，認(rèn)為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp底物發(fā)生相互作用。 藥物相互作用的體內(nèi)評估 CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑(例如，利福平)會使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會降至無效的濃度。對于需要使用這類藥物的患者，強烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機陽離子轉(zhuǎn)運體(OCT)發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動力學(xué)研究的結(jié)果，沒有利格列汀的劑量調(diào)整建議。 表2??合并給藥對利格列汀系統(tǒng)暴露量的影響 *?除非另有注明，多次給藥(穩(wěn)態(tài)) #單次給藥 ?對于單次給藥，AUC=AUC(0-24小時)；對于多次給藥AUC=AUC(TAU) QD=每天一次 BID=每天兩次 TID=每天三次 表3??利格列汀對合并給藥的藥物系統(tǒng)暴露量的影響 *?除非另有注明，多次給藥(穩(wěn)態(tài)) #單次給藥 ?對于單次給藥，AUC=AUC(INF)；對于多次給藥AUC=AUC(TAU) **AUC=AUC(0-168)，對于藥效動力學(xué)終點Cmax=Emax INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化率 PT=凝血酶原時間 QD=每天一次 TID=每天三次

藥物過量

如果發(fā)生利格列汀過量，即刻至醫(yī)院就診。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采取常用的支持措施(例如，清除胃腸道中未吸收的藥物，進行臨床監(jiān)測，以及支持性治療)。利格列汀不太可能可以通過血液透析或腹膜透析清除。 在健康受試者中開展的對照試驗中，利格列汀單次給藥劑量達600mg(相當(dāng)于推薦日劑量的120倍)，沒有與藥物劑量相關(guān)的臨床不良藥物反應(yīng)。在人類中沒有600mg以上劑量的使用經(jīng)驗。

臨床試驗

進行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。 在10項評價利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對照的臨床有效性研究中，總計有3648名2型糖尿病患者被隨機化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研究中，總的民族/種族分布約為白人69％，亞洲人29％，黑人2.5％，其中包括西班牙裔/拉丁裔16％。52％的患者為男性?；颊叩目傮w平均年齡為57歲(范圍為20-91歲)。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進行了一項為期104周的活性藥物(格列美脲)對照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全(eGFR＜30mL/min)的2型糖尿病患者中進行了一項為期52周的安慰劑對照的研究。 在2型糖尿病患者中，利格列汀治療能使糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)，以及餐后2小時血糖(PPG)較安慰劑產(chǎn)生臨床顯著性的改善。 單藥治療 總共有730名2型糖尿病患者參加了兩項(一項持續(xù)時間為18周，一項的持續(xù)時間為24周)雙盲、安慰劑對照的研究，旨在評價利格列汀單藥治療的有效性和安全性。在這兩項單藥治療研究中，正在接受降糖藥治療的患者停止用藥，進行大約6周的飲食、運動和藥物洗脫期，包括在最后2周內(nèi)進行的開放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期，血糖控制不佳(A1C?7％-10％)的患者在洗脫期后被隨機化；沒有接受降糖藥治療(停止治療至少8周)并且血糖控制不佳(A1C?7％-10％)的患者，在完成2周開放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期后被隨機化。在為期18周的研究中，隨機選擇76名二甲雙胍控制不佳的患者接受安慰劑治療，隨機選擇151患者接受5mg利格列汀治療；在為期24周的研究中，167名患者進行安慰劑治療，336患者進行5mg利格列汀治療。在18周研究中，未能達到特定的血糖目標(biāo)的患者，接受吡格列酮和/或胰島素的補救治療；而在24周試驗中，使用的是二甲雙胍補救治療。 與安慰劑相比，使用利格列汀5mg/天治療的患者，能使A1C、FPG和2小時PPG產(chǎn)生有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善(表4)。在18周研究中，12％的患者接受5mg利格列汀治療，18％接受安慰劑治療的患者需要補救治療。在24周研究中，10.2％的患者接受5mg利格列汀治療，20.9％接受安慰劑治療的患者需要補救治療。與安慰劑相比，A1C的改善不受性別、年齡、種族、以往降糖治療、基線BMI或胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的影響。與典型的藥物治療2型糖尿病研究相同，利格列汀治療后表現(xiàn)的A1C平均降幅與基線A1C升高程度有關(guān)。在這18周和24周的研究中，服用利格列汀的患者，A1C基線的變化分別為-0.4％和-0.4％，服用安慰劑的患者變化分別為0.1％和0.3％。兩個組間體重相對于基線的變化沒有顯著差異。 表4??安慰劑對照的利格列汀單藥治療研究中的血糖參數(shù)* *??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 **?18周研究：安慰劑，n=68；利格列汀，n=136 24周研究：安慰劑，n=147；利格列汀，n=306 ***18周研究。HbA1c：ANCOVA模型包含治療、二甲雙胍不耐受的原因和既往口服降糖藥（OAD）的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療、二甲雙胍不耐受的原因和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。 24周研究。HbA1c；ANCOVA模型包含治療和既往OAD數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。PPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線餐后2小時血糖作為協(xié)變量。 聯(lián)合治療 與二甲雙胍聯(lián)合治療 總共有701名2型糖尿病患者參加了一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀聯(lián)合二甲雙胍的有效性。已經(jīng)接受至少1500mg/天二甲雙胍的患者(n=491)，在完成2周開放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期后被隨機分組。正在接受二甲雙胍和其他降糖藥的患者(n=207)，經(jīng)過約6周的二甲雙胍(劑量至少為1500mg/天)單藥治療導(dǎo)入期后隨機分組，接受5mg利格列汀或安慰劑添加治療，每天給藥一次，在研究期間未能達到特定血糖控制目標(biāo)的患者將接受格列美脲補救。 與安慰劑相比，利格列汀與二甲雙胍合用，能使A1C、FPG和2小時PPG產(chǎn)生有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善(表5)。接受利格列汀5mg治療的患者有7.8％、接受安慰劑治療的患者有18.9％需要補救治療。兩個組間體重均有相似程度的降低。 表5??利格列汀與二甲雙胍合用的安慰劑對照研究中的血糖參數(shù)* *??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 **?利格列汀5mg+二甲雙胍，n=485；安慰劑XxX二甲雙胍，n=163。 ***HbA1c：ANCOVA模型包含治療和既往OAD數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。PPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線餐后2小時血糖作為協(xié)變量。 與格列美脲相比的與二甲雙胍合用的對照研究 在一項104周的雙盲、格列美脲對照的非劣效性研究中，旨在評價了利格列汀在經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性。接受二甲雙胍治療的患者只進入持續(xù)時間2周的導(dǎo)入期，接受二甲雙胍和另一種降糖藥治療的患者則進入持續(xù)時間為6周的二甲雙胍單藥治療導(dǎo)入期(劑量≥1500mg/天)，洗脫另一種藥物。再經(jīng)過2周安慰劑導(dǎo)入期后，將血糖控制不佳(A1C?6.5％-10％)的患者按1：1的比例隨機分組，接受5mg利格列汀每天一次或格列美脲添加治療。根據(jù)基線HbA1c值(＜8.5％或≥8.5％)以及既往降糖藥物的使用(二甲雙胍單獨治療或二甲雙胍加另一種降糖藥治療)進行分層隨機。接受格列美脲的患者起始劑量為1mg/天，隨后12周中，選擇性地逐漸調(diào)整劑量到最大劑量4mg/天，以達到優(yōu)化血糖控制的需要。此后，除非需要降低劑量以防止低血糖，否則格列美脲的劑量保持不變。 52周后，利格列汀和格列美脲的A1C自基線平均值7.7％均有所降低(52周：利格列汀為-0.4％，格列美脲為-0.6％；104周：利格列汀為-0.2％，格列美脲為-0.4％)(表7)。采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)插補缺失值，基于意向治療人群的A1C相對于基線變化的治療組間平均差異為0.2％，雙側(cè)97.5％置信區(qū)間為(0.1％，0.3％)。這些結(jié)果與基于完成52周治療的患者集的分析結(jié)果是一致的。 表6??在二甲雙胍控制不佳的患者中進行的比較利格列汀和格列美脲作為聯(lián)合治療的研究在52周和104周時的血糖參數(shù)** *???p＜0.0001，與格列美脲相比；?p=0.0012，與格列美脲相比 **??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 ***?低血糖發(fā)生率包括無癥狀的事件(不伴隨典型癥狀和血糖濃度≤70mg/dL)以及具有典型低血糖癥狀和血糖濃度≤70mg/dL的有癥狀的事件。 ****HbA1c：ANCOVA模型包含治療和既往OAD數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。低血糖發(fā)生率(％)：對包含在治療集中的患者人群進行Cochran-Mantel-Haenszel檢驗，比較接受利格列汀的患者和接受格列美脲的患者之間發(fā)生低血糖事件的患者比例。 接受利格列汀治療的患者的平均基線體重為86kg，在第52周觀察到經(jīng)校正的平均體重降低1.1kg，在104周降低1.4kg。接受格列美脲治療的患者的平均基線體重為87kg，在第52周觀察到經(jīng)調(diào)整的平均體重升高1.4kg，在104周升高1.3kg(兩個時間點的治療差異p＜0.0001)。 與二甲雙胍和一種磺脲類進行聯(lián)合治療(二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加用利格列汀) 總共有1058名2型糖尿病患者參加了一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀聯(lián)合一種磺脲類和二甲雙胍的有效性。在這項研究中，患者最常用的磺脲類藥物為：格列美脲(31％)，格列本脲(31％)和格列齊特(26％)。接受磺脲類和二甲雙胍治療的患者被隨機分組，接受利格列汀5mg或安慰劑添加治療，均為每天給藥一次。在研究期間未能達到特定血糖控制目標(biāo)的患者將接受吡格列酮補救治療。測定的血糖終點包括HbA1c和FPG。 與安慰劑相比，利格列汀與一種磺脲類和二甲雙胍合用，能使HbA1c和FPG產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)顯著性的改善(表7)。在整個研究人群中(接受利格列汀合并磺脲類和二甲雙胍的患者)，HbA1c相對于安慰劑較基線的平均降低0.6％，F(xiàn)PG降低為13mg/dL。接受利格列汀5mg治療的患者有5.4％、接受安慰劑治療的患者有13％需要補救治療。兩個組間體重相對于基線的變化沒有顯著差異。 表7??利格列汀與二甲雙胍和磺脲類合用的安慰劑對照研究中的血糖參數(shù)* SU=磺脲類 *??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 **?利格列汀5mgXxX二甲雙胍XxXSU，n=742；安慰劑XxX二甲雙胍XxXSU，n=247 ***HbA1c：ANCOVA模型包含治療作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。 腎功能不全 總共有133名2型糖尿病患者參加了一項為期52周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀在同時患有2型糖尿病和重度慢性腎功能不全患者中的有效性和安全性。估計的[基于MDRD公式]GFR值＜30mL/min的患者有資格參加研究。根據(jù)基線HbA1c值(≤8％或＞8％)和背景抗糖尿病治療(胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類或格列奈類作為單藥治療和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制劑的藥物)進行分層隨機。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩下的時期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。在試驗的基線時，62.5％的患者接受胰島素單獨治療作為背景糖尿病治療，12.5％的患者接受磺脲類單獨治療。 治療12周后，根據(jù)使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有統(tǒng)計學(xué)顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6％(95％置信區(qū)間為-0.9，-0.3)。在最初12周之后，允許對抗糖尿病背景治療進行調(diào)整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對基線的平均改變?yōu)?0.7％(95％置信區(qū)間為-1.0，-0.4)。

藥理毒理

藥理作用 利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平。這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎(chǔ)水平，進餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。 藥效學(xué) 利格列汀能與DPP-4進行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。 心臟電生理 在一項隨機、安慰劑對照、陽性對照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg(推薦劑量的20倍)，莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。 毒理研究 遺傳毒性 利格列汀Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg(暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍)，未見對早期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。 致癌性 大鼠2年致癌性試驗中，利格列汀劑量為6、18和60mg/kg(高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍)，未見腫瘤發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗中，利格列汀劑量為8、25、80mg/kg，雄性動物與雌性動物在劑量分別高達80mg/kg或25mg/kg時(暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍)未見腫瘤發(fā)生率增加，但雌性小鼠在劑量為80mg/kg(暴露量約為臨床劑量的215倍)時可見淋巴瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

在健康受試者和2型糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動力學(xué)的特點。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時(Tmax)發(fā)生；平均血漿曲線下面積(AUC)為139nmol·h/L，最大血漿濃度(Cmax)為8.9nmol/L。 利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長(＞100小時)，這與利格列汀與DPP-4進行可飽和的結(jié)合有關(guān)。半衰期較長并不會引起藥物的蓄積。經(jīng)過5mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個小時。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時達到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較小(分別為12.6％和28.5％)。在1-10mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動力學(xué)通常與2型糖尿病患者相似。 吸收 利格列汀的絕對生物利用度約為30％。高脂餐能使Cmax降低15％，使AUC增加4％；這一效應(yīng)并無臨床相關(guān)性。利格列汀可以在進食或空腹條件下服用。 分布 健康受試者單次靜脈注射5mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表明利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴性，血漿蛋白結(jié)合率從1nmol/L時的99％左右降至≥30nmol/L時的75％～89％，這表明結(jié)合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增加而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時，仍有70％～80％的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30％～20％的利格列汀處于非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。 代謝 口服給藥后，大部分(約90％)的利格列汀以原型排泄，表明代謝是次要的消除途徑。吸收的利格列汀有一小部分代謝為無藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為利格列汀的13.3％。 排泄 健康受試者口服[14C]利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85％的放射性通過腸肝系統(tǒng)(80％)或尿液(5％)消除。穩(wěn)態(tài)時的腎清除約為70mL/min。 特殊人群藥代動力學(xué) 腎功能不全 進行了一項開放標(biāo)簽的藥代動力學(xué)研究，評價利格列汀5mg劑量在患有不同程度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動力學(xué)。此項研究納入6名腎功能正常(肌酐清除率[CrCl]≥80mL/min)的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者(CrCl：50至＜80mL/min)，6名中度腎功能不全患者(30至＜50mL/min)，10名重度腎功能不全(＜30mL/min)的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過測量24小時尿肌酐清除率測量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault公式用血清肌酐進行估算。 在穩(wěn)態(tài)時，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性。 在中度腎功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時利格列汀的暴露量高于健康受試者(AUCτ,ss增加了71％，Cmax增加46％)。暴露水平的增高并未伴隨著蓄積半衰期、終末半衰期的延長或蓄積系數(shù)的增加。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的5％，不受腎功能降低的影響。 重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40％(AUCτ,ss增加42％，Cmax增加35％)。對于兩個2型糖尿病組，腎排泄均低于給藥劑量的7％。 群體藥代動力學(xué)分析的結(jié)果進一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。 肝功能不全 在輕度肝功能不全(Child-Pugh分類A)的患者中，利格列汀的穩(wěn)態(tài)暴露水平(AUCτ,ss)比健康受試者低大約25％，Cmax低大約36％。在中度肝功能不全(Child-Pugh分類B)的患者中，利格列汀的AUCτ,ss比健康受試者低大約14％，Cmax低大約8％。在重度肝功能不全(Child-Pugh分類C)的患者中，利格列汀的AUC0-24與健康受試者具有可比性，Cmax低大約23％。在肝功能不全的患者中，藥代動力學(xué)參數(shù)的降低并未導(dǎo)致對DPP-4抑制的降低。 體重指數(shù)(BMI)/體重 無需根據(jù)BMI/體重進行劑量調(diào)整。根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析，BMI/體重對利格列汀的藥代動力學(xué)沒有臨床意義上的影響。 性別 無需根據(jù)性別進行劑量調(diào)整。根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析，性別對利格列汀的藥代動力學(xué)沒有臨床意義上的影響。 老年人 根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析，年齡對利格列汀的藥代動力學(xué)沒有臨床意義上的影響。 兒童 尚未對利格列汀在兒童患者中的藥代動力學(xué)特征進行研究。 種族 無需根據(jù)種族進行劑量調(diào)整。根據(jù)現(xiàn)有的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，種族對利格列汀的藥代動力學(xué)沒有臨床意義上的影響，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亞裔患者。

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密閉，不超過25℃保存。

包裝

7片/盒(1板×7片/板)

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

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批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20171169

生產(chǎn)企業(yè)

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