華堂寧75mg*14片/板*2板/盒

藥品名稱

通用名稱:多格列艾汀片商品名稱:華堂寧
英文名稱:DorzagidnTablets

成份

活性成份:多格列艾汀化學(xué)名稱:(2S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯1-基)-N-{1-([(2R)--2,3-二羥基丙基]-1H-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺分子量:462.93輔料:甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，硬脂酸鎂，薄膜包衣預(yù)混劑。

性狀

本品為淺綠至綠色、雙凸面圓形薄膜衣片，一面刻字"H"，另一面刻"75",除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥:本品單藥可配合飲食控制和運(yùn)動(dòng),改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用:在單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制:本品不適用于治療1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)。

規(guī)格

75mg

用法用量

推薦劑本品推薦劑量為75mg,每日兩次，早餐前和晚餐前1小時(shí)內(nèi)任何時(shí)間服用。治療期間注意遵守用藥時(shí)間。如漏藥，無(wú)需補(bǔ)服。特珠人群用藥:腎功能不全患者，腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。肝功能損害患者，輕度肝功能損害(Child-PughA級(jí))患者無(wú)需調(diào)整劑量。中度肝功能損害(Child-PughB級(jí))患者本品的暴露量增加，尚未在重度肝功能損害(Child-PughC級(jí))患者中開(kāi)展臨床研究。中度和重度肝功能損害(Child-PughB和C級(jí)，如:中度及以上肝硬化)患者中不推薦使用本品(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。CYP3A4誘導(dǎo)劑本品與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)合用應(yīng)謹(jǐn)慎。CYP3A4抑制劑本品與強(qiáng)效或中效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋，泰利霉素和葡萄柚汁)合用應(yīng)謹(jǐn)慎。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)因臨床試驗(yàn)的實(shí)施條件存在差異,不同臨床試驗(yàn)中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法進(jìn)行直接比較，并且可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。本品共完成了16項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總共1656例受試者至少服用了一次本品。以下安全性數(shù)據(jù)來(lái)源于1項(xiàng)II期和2項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總分析。匯尚3項(xiàng)安感制對(duì)解研究中本品75mg的數(shù)據(jù)匯總的數(shù)據(jù)來(lái)自于1項(xiàng)為期12周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)及2項(xiàng)包括了24周的安慰劑對(duì)照雙盲治療期及28周的開(kāi)放治療期，總治療時(shí)間為52圈的臨床試驗(yàn),包含本品單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療,反映了1206例2型糖尿病受試者使用本品75mg每日兩次，總體暴露880.35人年的情況，包含安慰對(duì)照期的本品治療人數(shù)743例，安慰劑組人數(shù)590例。使用本品人群的平均年齡為54.0歲，年齡范圍為19.0~74.0歲，11.5％的受試者超過(guò)65歲，63.0％為男性，96.6％為漢族。基線時(shí)2型糖尿病的平均病程為48.7個(gè)月，糖化血紅蛋白(HbA1c)平均為8.13％，病史符合典型的2型糖尿病患者特征，即常伴發(fā)高血壓(39.9％}、高脂血癥(37.8％).肝脂肪變性(30.8％)等。多格列艾汀組3例(0.4％)受試者發(fā)生與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:天]冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心電圖T波異常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血尿酸升高、低HDL膽固醇血癥、高尿酸血癥、高脂血癥、上呼吸道感染:2例(0.3％)受試者發(fā)生與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、高膽固醇血癥、便秘、心肌缺血、貧血;1例(0.1％)受試者發(fā)生與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:心肌快血的心電圖、血小板計(jì)數(shù)降低、血堿性磷酸酶升高、低鉀血癥、脂肪代謝疾病、酮癥、十二指腸演瘍、嘔吐、消化不良、牙疼、胃腸動(dòng)力障礙、胃食管反流病、腹脹、肝脂肪變性、支氣管炎、一度房室阻滯、冠狀動(dòng)脈疾病、背痛、腰肋疼痛、眼瞼水腫、眼瞼浮腫、面部水腫、困倦、勃起功能障礙、皮疹、失眠。低血糖本品完成的臨床研究中，未報(bào)告任何嚴(yán)重低血糖事件。本品75mg單藥治療:安慰劑組和本品組血糖水平<3.0mmol/L的低血糖事件發(fā)生率分別為0和0.6％(2例)。本品與二甲雙胍聯(lián)合治療，安慰劑組和本品組血糖水平<3.0mmol/L的低血糖事件發(fā)生率分別為0和0.8％(3例)。實(shí)驗(yàn)富檢血甘油三面升高在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組第24周相對(duì)于基線血甘油三酯的平均變化為--0.004mmol/L.本品第24周和第52周時(shí)，相對(duì)于基線血甘油三酯的平均變化分別為0.415mmot/L和0.365mmol/L。肝酶升高在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組第24周相對(duì)于基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化為-0.08U/L，本品第24周和第52周時(shí)，相對(duì)于基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化分別為3.94U/L和3.69U/L.均值均在正常值范圍之內(nèi)。安慰劑組第24周相對(duì)于基線天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化為-0.12U/L,本品第24周和第52周時(shí)，相對(duì)于基線天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化分別為4.22U/L和3.68U/L，均值均在正常值范圍之內(nèi)。尿酸升高在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組第24周相對(duì)于基線血尿酸的平均變化為--3.59umol/L(變化百分比為-1.1％),本品第24周和第52周時(shí)，相對(duì)于基線血尿酸的平均變化分別為25.53μmol/L(變化百分比為8.3％)和22.18umolL(變化百分比為7.2％),均值均在正常值范圍之內(nèi)。

禁忌

對(duì)本品中任何成份有過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

對(duì)肝功能的影響本品是一種作用于胰腺、腸道和肝臟的葡萄糖激酶(GK}雙重激活劑，對(duì)肝臟葡葡糖激酶功能改善帶來(lái)的藥物安全性影響未知，本品臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)藥物引發(fā)肝損傷件發(fā)生。部分患者使用本品后可能會(huì)出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和或天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的輕度上升,但多數(shù)為-過(guò)性。如出現(xiàn)肝酶上升相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時(shí)尋求醫(yī)生的指導(dǎo)并進(jìn)行檢測(cè)和治療。對(duì)血脂的影響本品在臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的變化，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)甘油三酯輕度上升，但不隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)一步升高。如出現(xiàn)甘油三酯上升相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下，合理控制飲食并關(guān)注血甘油三酯的變化，必要時(shí)選擇降脂藥物治療。高血壓本品在臨床試驗(yàn)中發(fā)生與治療相關(guān)的高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率低,(安慰劑0.3％，本品0.1％)。部分受試者使用本品有報(bào)告高血壓不良事件，多為輕度，均不影響繼續(xù)服用本品。鑒于高血壓是糖尿病患者的常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病，建議在接受本品治療前已患有高血壓的患者，繼續(xù)根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)進(jìn)行高血壓治療和血壓監(jiān)測(cè)。如出現(xiàn)高血壓相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時(shí)尋求醫(yī)生的指導(dǎo)和必要的降壓治療。尿酸升高本品在臨床試驗(yàn)中發(fā)生與治療相關(guān)的尿酸升高的不良反應(yīng)發(fā)生率低(安慰劑0.2％，本品0.7％)。部分患者使用本品后可能會(huì)出現(xiàn)尿酸輕度升高,但不隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)一步升高。如出現(xiàn)尿酸上升相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時(shí)導(dǎo)求醫(yī)生的指導(dǎo)并進(jìn)行檢測(cè)和治療。心血管影響尚未開(kāi)展長(zhǎng)期服用本品對(duì)心血管安全性影響的臨床研究和評(píng)估。已完成的研究未見(jiàn)使用本品增加對(duì)心血管有臨床意義的影響的風(fēng)險(xiǎn)。酮癥酸中毒酮癥酸中毒是一-種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病,其體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品臨床試驗(yàn)中未報(bào)告酮癥酸中毒的不良反應(yīng)，但在使用本品過(guò)程中，也需要關(guān)注酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素,包括任何原因引起的胰腺胰島素分泌不足(如胰腺炎或胰腺手術(shù)史等)、胰島素劑量降低、熱量限制(如急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱攝入減少等)和酗酒。如接受本品治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者,無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡撬降陀?3.9mmol/L,也應(yīng)評(píng)估是否酮癥酸中毒可能存在，是否存在同時(shí)接受可引起酮癥酸中毒的其他降糖藥物治療的情況。在接受本品治療的患者中，若發(fā)生已知易導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床情況(如因急性疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食),應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒情況，并暫時(shí)停用本品。如懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。井應(yīng)及時(shí)開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島表、輸液和碳水化合物的補(bǔ)充。本品不得用于治療1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)。.

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠:本品目前尚未在孕婦中進(jìn)行臨床研究，在孕婦中使用的安全性末知。不建議孕婦使用本品。哺乳期婦女:尚不清楚本品是否會(huì)分泌至人乳汁中，不建議哺乳期使用本品。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下兒童及青少年患者中的安全性和有效性。

老年用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。在1項(xiàng)II期和2項(xiàng)川期臨床試驗(yàn)中，共有1206例受試者接受了多格列艾汀75mg每日兩次治療.其中65歲以上的受試者共139例(11.5％)。在老年受試者(>65歲)和較年輕受試者(≤65歲)之間，未發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。雖然臨床研究中未發(fā)現(xiàn)者年和較年輕受試者之間的差異，但是不能排除某些老年個(gè)體會(huì)更為敏感的可能性。

藥物相互作用

體外藥物相互作用多格列艾汀在人體的代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)。在體外研究中，多格列艾汀對(duì)CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4/5不具有抑制作用，對(duì)CYP1A2、2B6、2C9或3A4也無(wú)具有臨床意義的誘導(dǎo)作用。多格列艾汀是P-糖蛋白(P-gp.}的底物，對(duì)P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3,轉(zhuǎn)運(yùn)體無(wú)具有臨床意義的抑制作用。體內(nèi)藥物相互作用CYP3A4酶誘導(dǎo)劑強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平顯著降低多格列艾汀暴露t。與中效CYP3A4誘導(dǎo)劑(依法韋侖)聯(lián)合用藥可使本品的血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)及血漿峰濃度(Cmax)分別降低51％和23％。因此，本品與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)臺(tái)用應(yīng)謹(jǐn)慎。CYP3A4酶抑制劑強(qiáng)效CYP3A4抑制劑伊曲康唑顯提高多格列艾汀暴露量。與中效CYP3A4抑制劑(維拉帕米、氟康唑和紅霉素)聯(lián)合用藥可使本品的AUC和Cmar分別升高至2.4和1.2倍。因此，本品與強(qiáng)效或中效CYP3A4抑制劑《如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利毒素和葡萄柚汁)合用應(yīng)謹(jǐn)慎。糖尿病治療藥物本品分別與二甲雙胍、西格列汀和恩格列凈合用時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未受到明顯影響，合用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未產(chǎn)生具有臨床意義的改變。因此本品與以上藥物合用時(shí)，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。質(zhì)子泵抑制劑與艾司奧美拉唑合用時(shí)，本品的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未受到明顯影響。因此本品與該藥合用時(shí)，不建議進(jìn)行劑量t調(diào)整。

藥物過(guò)量

抗糖尿病藥物過(guò)量會(huì)增加低血糖事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本品的推薦劑量為75mg每日兩次，在臨床研究考察的最高劑量為200mg每日兩次時(shí)，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖。在川期研究中，雖然有藥物過(guò)量事件報(bào)告(劑量均未超過(guò)150mg每日兩次)，但無(wú)相關(guān)的不良事件和低血糖事件發(fā)生。過(guò)需給藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床情況，采取適當(dāng)?shù)闹С织煼?。尚未研究通過(guò)血液透析清除多格列艾汀。

臨床藥理

作用機(jī)制多格列艾汀是異位變構(gòu)葡萄糖激酶(GK)全激活劑，作用于胰島腸道內(nèi)分泌細(xì)胞以及肝勝等葡萄糖儲(chǔ)存與輸出器官中的葡萄糖激酶靶點(diǎn)，改善2型糖尿病患者受損的葡萄糖刺激的胰島素和GLP-1分泌，進(jìn)而改善B細(xì)胞功能，減低胰島素抵抗從而改善2型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)，具有重塑血糖平衡生理調(diào)節(jié)的作用機(jī)制。藥效學(xué)本品可改善2型糖尿病患者葡萄糖刺激的胰島素分泌時(shí)相，提高胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，胰島素早相分泌指數(shù)和葡萄糖處置指數(shù)，降低胰島素抵抗指數(shù)，降低血糖(餐后血糖和空腹血糖)，控制患者的24小時(shí)血糖水平。多格列艾汀與二甲雙胍西格列汀或恩格列凈聯(lián)合治療時(shí)可獲得較好的降糖效果聯(lián)合治療后葡萄糖刺激胰島索分泌水平均高于各單藥治療，表明聯(lián)合治療能夠改善患者的且細(xì)胞功能心臟電生理采用本品多次給藥劑量遞增研究中的血漿藥物濃度和ECG數(shù)據(jù)建立了C-QTc模型，結(jié)果顯示多格列艾汀給藥劑量達(dá)200mg,.每日兩次時(shí)，QTc預(yù)測(cè)值的90％置信區(qū)間上限也在5ms以內(nèi)，表明多格列艾汀不存在明顯的QT間期延長(zhǎng)潛在風(fēng)險(xiǎn)。藥代動(dòng)力學(xué)健康受試者和2型糖尿病患者中，多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。在25~200mg劑量間，多格列艾汀的血裝AUC和Cmax與口服劑量成比例增加。健康受試者單次口服50mg后、多格列艾汀的平均血漿AUC為3.97ugh/mL(變異系數(shù)為33％)，G為582ng/ml(變異系數(shù)為35％)。每日兩次口服給藥4日店多格列艾汀的血漿藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，與單次給藥相比，蓄積比在1-1.8之間。吸收:單次口服給藥后，多格列女療的中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)在2小時(shí)左右。2型糖尿病患者餐前0.5小時(shí)服藥，與空腹相比，多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)具有臨床意義的變化。分布:健康受試者單次口服50mg后，多格列艾汀平均表觀分布容積為115L。健康受試者口服[“C]標(biāo)記的多格列艾汀后，全血和血漿中總放射性物質(zhì)濃度比值約為0.6。多格列艾汀人血漿蛋白結(jié)合率為93.3％，并且不依賴于多格列艾汀血漿藥物濃度。代謝:多格列艾汀在人體的代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)。健康受試者口服["C]標(biāo)記的多格列艾汀后，藥物(占總放射性劑量的約76.6％)經(jīng)廣泛代謝清除，主要代謝途徑包括氧化、酰胺水解、氧化脫羧、氧化脫烷基化、N-脫烷基化、脫氫和葡萄糖醛酸化。體循環(huán)中多格列艾汀相關(guān)放射性劑量的72.72％為原形藥物。各代謝產(chǎn)物暴露I均不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的10％。排泄:健康受試者口服[C標(biāo)記的多格列艾汀后--周內(nèi)，由糞便(59.20％)和尿液(35.07％)檢測(cè)出的放射性劑約為94.27％,約9.52％劑量以原形藥物經(jīng)糞便排出，約8.15％劑量以原形藥物經(jīng)尿液排出。2型糖尿病患者單次口服多格列艾汀后的表觀終末半衰期(tin)為6.6-8.6小時(shí)，表觀穩(wěn)態(tài)口服清除率為14.1L/h。特殊人群腎功能不全患者與匹配的對(duì)照健康受試者相比，在終末期腎臟疾病受試者(未進(jìn)行透析，eGFR<15m/min/1.73m2)單劑量服用本品25mg后，多格列艾汀的AUC升高約10％，Crmex降低約19％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。不同程度腎功能不全患者(未進(jìn)行透析)服用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)用法用最}。肝功能受損思者:單劑量口服多格列艾汀25mg后，輕度肝功能損害受試者(Child-PughA級(jí))的多格列艾汀平均AUC和Crm相對(duì)于匹配的對(duì)照健康受試者分別升高約18％和20％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對(duì)于中度肝功能損害受試者(Child-PughB級(jí))，多格列艾汀的平均AUC和Cm相對(duì)于匹配的對(duì)照健康受試者分別升高約83％和18％。中度和重度肝功能損害患者中不推薦使用本品(參見(jiàn)用法用量)。老年患者:基于1項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，年齡末對(duì)多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。與較年輕受試者(≤65歲)相比，老年受試者(>65歲)的多格列艾汀暴露量升高不超過(guò)12..3％。兒童及青少年:尚未在兒及青少年《18歲以下)2型糖尿病患者中進(jìn)行多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究。性別依據(jù)對(duì)期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和1項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果，性別未對(duì)多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。種族依據(jù)對(duì)中國(guó)和美國(guó)(主要白種人)受試者的1期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)在兩個(gè)人群間無(wú)明顯差異。體望依據(jù)1項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果，體重(40~110kg)未對(duì)多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。

臨床試驗(yàn)

本品開(kāi)展了單藥治療以及與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。與安慰劑相比，使用本品治療的2型糖尿病受試者的HbA1c得到了具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。單藥治療本品單藥治療2型糖尿病受試者的川期臨床試驗(yàn)包括24周安慰劑對(duì)照期及28周開(kāi)放治療期。該試驗(yàn)共隨機(jī)入組單純飲食運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳的受試者463例。在24周安慰劑對(duì)照期分別接受本品75mg或安慰劑每日兩次口服治療，完成安慰劑對(duì)照期后進(jìn)入開(kāi)放治療期，原本品75mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者接受本品75mg每日兩次口服治療。第24周安慰劑對(duì)照期結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比本品75mg組的HbA1c相對(duì)于基線降低0.57％(P值<0.001,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖降低的點(diǎn)值較對(duì)照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對(duì)照高(參見(jiàn)表2)。在開(kāi)放治療期，本品75mg組降低HbA1c、餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖的療效延續(xù)至第52周;安慰劑對(duì)照期使用安慰劑的受試者改用本品75mg治療28周后，HbA1C、餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖明顯下降。本品單藥治療可改善初治或既往僅使用過(guò)一線藥物單藥治療的2型糖尿病受試者的胰島B細(xì)胞功能和胰島素抵抗，前者可適過(guò)若干指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，包括胰島素早相分泌指數(shù)(口服葡萄糖后30分鐘與口服葡萄糖前相比，胰島素變化與血糖變化的比值，O130/△G30)葡萄糖處置指數(shù)(DI)及新HOMA穩(wěn)態(tài)模型(HOMA2-β),后者可通過(guò)新HOMA穩(wěn)態(tài)模型(HOMA2-IR)進(jìn)行評(píng)估。與二甲雙聯(lián)合治療本品與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病受試者的1期臨床試驗(yàn)包括24周安慰劑對(duì)照期及28周開(kāi)放治療期。該試驗(yàn)共隨機(jī)入組二甲雙胍(劑量穩(wěn)定在≥1500mg/日超過(guò)12周)單藥治療血糖控制不佳的受試者767例，在24周安慰劑對(duì)照期分別接受本品75mg或安慰劑每日兩次聯(lián)合二甲雙膩口服治療，完成安慰劑對(duì)照期后進(jìn)入開(kāi)放治療期，原本品75mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者接受本品75mg每日兩次口服治療。第24周安慰劑對(duì)照期結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，本品75mg組的HbA1c相對(duì)于基線降低0.67％(P值<0.0001,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖降低的點(diǎn)值較對(duì)照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對(duì)照高(參見(jiàn)表3)。在開(kāi)放治療期，本品75mg組降低HbA1c、餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖的療效延續(xù)至第52周;安慰劑對(duì)照期使用安慰劑的受試者改用本品75mg治療28周后，HbA1C.餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖明顯下降。在這項(xiàng)研究中，本品75mg每日兩次治療能夠改善受試者的胰島β細(xì)胞功能(新HOMA穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島β細(xì)胞功能HOMA2-β)和胰島素抵抗(新HOMA穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗HOMA2-IR)。

藥理毒理

藥理作用多格列艾汀是葡萄糖激酶(GK)激活劑，可提高GK對(duì)葡萄糖代謝的催化效率，增加肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素釋放。毒理研究遺傳毒性多格列艾汀Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨悅微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性雄性大鼠自交配前4周至交配期(與未給藥雌鼠交配入交配后2周連續(xù)8周經(jīng)口給予多格列艾汀50、120和240mg/kg/天，≥120mg/kg/天睪丸可見(jiàn)輕微-嚴(yán)重的生精管菱縮退化、附睪內(nèi)可見(jiàn)輕微-中度的細(xì)胞碎片以及附睪管中精子減少;240mg/kg/天可見(jiàn)精子計(jì)數(shù)、精子活力、生育指數(shù)及交配成功率降低:240mg/kg/天組交配成功孕鼠可見(jiàn)著床數(shù)降低及著床前丟失率增加的趨勢(shì)。雄性生育力的未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)劑盤(pán)(NOAEL)為50mg/kg/天(按AUG計(jì)約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴震量的1.6倍)。雌性大鼠自交配前2周、交配期(與未給藥的雄鼠交配)至妊娠第7天經(jīng)口給予多格列艾汀25、60和120mg/kg/天，120mg/kg/天可見(jiàn)著床后丟失率升高和胎仔體重降低，雌性生商力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為60mg/kg/天(按體表面積折算，約為成人每日推薦劑量的3.9倍)。大鼠于妊娠第6至17天經(jīng)口給予多格列艾汀30、60和120mg/kg/天，≥60mg/kg/天可導(dǎo)致胎仔體重和體長(zhǎng)下降以及骨骼變異率增加，主要表現(xiàn)為胸骨節(jié)骨化不全發(fā)生率增加，多肋發(fā)生率增加:120mg/kg/天可導(dǎo)致胎仔骨骼畸形和內(nèi)臟畸形，主要表現(xiàn)為第5-6胸骨節(jié)缺失率增加和小眼發(fā)生率增加，大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL為30mg/kg/天(按AUC計(jì)，約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴屬量的1.2倍)。兔于妊娠第6至18天經(jīng)口給予多格列艾汀20、40和80mg/kg/天，≥40mg/kg/天可導(dǎo)致母體流產(chǎn)率或陰道出血率增加，體重增重減少，子宮和胎盤(pán)重量降低;可導(dǎo)致胚胎著床后丟失率增加、活胎數(shù)降低:可導(dǎo)致胎仔骨骼變異和/或時(shí)形發(fā)生率升高，骨骼變異主要表現(xiàn)為椎體骨化不全，骨骼畸形主要表現(xiàn)為助骨融合、肋骨缺失、肋骨分叉及胸椎體分離。兔胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL為20mg/kg/天(按AUC計(jì)，約為成人推薦劑量75mg每，白兩次暴露量的0.6倍)。大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天經(jīng)口給予多格列艾汀10、25、50mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)FO代母鼠生殖功能和哺乳行為的影響，未見(jiàn)對(duì)F1代仔鼠體重及體重增長(zhǎng)、離乳前功能發(fā)育(平面和空中翻正，聽(tīng)覺(jué)及暗孔反射)、離乳后功能發(fā)育(自發(fā)活性及學(xué)習(xí)記憶)性成熟、生育力的影響，未見(jiàn)對(duì)F2代生存力、體重及體重增長(zhǎng)的影響。對(duì)F0代母鼠妊娠及哺乳以及F1代出生前/后發(fā)育及生殖能力的NOAEL為50mg/kg/天(按體表面積折算，約為成人每日推薦劑量的3.2倍)。多格列艾汀可通過(guò)大鼠乳汁分泌。致癌性rasH2-Tg.小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予多格列艾汀10、25和50mg/kg/天，未見(jiàn)與多格列艾汀相關(guān)的致癌性證據(jù)。按AUC計(jì)。50mg/kg/天暴露量約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴雪的2.1倍。WistarHan大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予多格列艾汀，雌性劑量為10、25、50mg/kg/天，雄性劑量為25、50、100mgkg/天，未見(jiàn)與多格列艾汀相關(guān)的致癌性證據(jù)。所有劑t下均可見(jiàn)藥理作用相關(guān)的血糖降低及繼發(fā)的坐骨神經(jīng)變性。按AUC計(jì)，雄、雄性高劑的暴震量分別約為成人推薦劑盤(pán)75mg每日兩次暴露量的3.7倍、2.1倍。

貯藏

遮光，密封，不超過(guò)25℃保存。

包裝

聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔包裝，每板14片。14片/盒，28片/盒，56片/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH10922022

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20220024

上市許可持有人

企業(yè)名稱:華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司注冊(cè)地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)愛(ài)迪生路275號(hào)郵政編碼:201203聯(lián)系方式:86-21-38101800產(chǎn)品咨詢熱線:400-820-5552傳真:86--21-38101808網(wǎng)址:www.huamedicine.com

生產(chǎn)企業(yè)

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