昕暢110mg*10粒*3板

警告

（A）提前停用達比加群酯會增加血栓形成事件的風(fēng)險：提前停用包括達比加群酯在內(nèi)的任何口服抗凝血藥均會增加血栓形成事件的風(fēng)險。為降低該風(fēng)險，如果由于病理性出血或者完成一個治療療程之外的原因而停用達比加群酯，則應(yīng)考慮使用另一種抗凝血藥。 （B）脊椎/硬膜外血腫：接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的達比加群酯治療患者可能會出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導(dǎo)致長期或者永久性癱瘓。應(yīng)頻繁監(jiān)測患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險。

藥品名稱

通用名稱:達比加群酯膠囊
英文名稱:DabigatranEtexilateCapsules
漢語拼音:DabijiaqunzhiJiaonang

成分

甲磺酸達比加群酯 化學(xué)名稱：β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-乙酯，甲磺酸鹽

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

適應(yīng)癥

預(yù)防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)： 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞 左心室射血分數(shù)＜40％ 伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥2級 年齡≥75歲 年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡。 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。

規(guī)格

(1)110mg(以達比加群酯計)、(2)150mg(以達比加群酯計)

用法用量

口服，應(yīng)用水整粒吞服，餐時或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。 預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）： 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡： 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡： 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、預(yù)防相關(guān)死亡、預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時間應(yīng)在仔細評估治療獲益與出血風(fēng)險后根據(jù)個體情況確定?；诙虝盒燥L(fēng)險因素（例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）應(yīng)進行短期治療（至少3個月），基于永久性風(fēng)險因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進行長期治療。 SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整： 對于下列患者，本品的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次： ?80歲及以上年齡的患者 ?同時接受維拉帕米治療的患者 對于下列患者群體，應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險的個體評估來選擇本品的每日300mg或220mg的劑量。 ?年齡在75-80歲之間的患者 ?中度腎功能受損的患者 ?胃炎、食管炎或胃食管反流的患者 ?其他出血風(fēng)險增加的患者 對于DVT/PE，本品推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動力學(xué)和藥效學(xué)分析，并未在臨床環(huán)境中進行研究。 詳見下文。 老年人（SPAF，DVT/PE） 對于年齡為75-80歲之間的患者應(yīng)采用每日300mg的劑量，即每次一粒150mg的膠囊，每日兩次。當血栓栓塞風(fēng)險較低而出血風(fēng)險較高時，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。 對于年齡為80歲及以上的患者，由于其出血風(fēng)險增加，因此應(yīng)采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 由于腎功能受損在老年人（＞75歲）中較為常見，因此在開始本品治療前應(yīng)通過計算肌酐清除率（CrCL）對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能受損（即CrCL＜30mL/min）的患者。對于采用本品治療的患者，在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當每年至少進行一次腎功能評估。 具有出血風(fēng)險的患者（SPAF，DVT/PE） 對于出血風(fēng)險增加的患者，應(yīng)進行密切的臨床監(jiān)測（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征）。在對個體患者的潛在受益和風(fēng)險進行評估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗可能有助于確定患者的出血風(fēng)險增加是否為達比加群暴露量過大而導(dǎo)致。當具有高出血風(fēng)險的患者確定為達比加群暴露量過大時，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 腎功能受損（SPAF，DVT/PE） 在開始本品治療前，應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即CrCL＜30mL/min）。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL＜30mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見[禁忌]）。 在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當對腎功能進行評估。 達比加群可經(jīng)透析清除，臨床試驗中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗有限。 對于輕度腎功能受損（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要進行劑量調(diào)整。對于中度腎功能受損（CrCL30~50mL/min）的患者，推薦的本品劑量為300mg，即每次一粒150mg的膠囊，每日兩次。然而，對于高出血風(fēng)險的患者，應(yīng)考慮將本品劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對腎功能受損患者進行密切的臨床監(jiān)測。 體重（SPAF，DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進行劑量調(diào)整，但是對于體重＜50kg的患者建議進行密切的臨床監(jiān)測。 性別（SPAF，DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進行劑量調(diào)整。 其他藥物的轉(zhuǎn)換治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時之后進行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)在下一次治療時間前2小時內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）＜2.0時，可立即給予本品治療。 從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療 應(yīng)當根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑（VKA）治療： ?當CrCL≥50ml/min時，在本品停藥前3天開始給予VKA治療； ?當30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在本品停藥前2天給予VKA治療。 其他 心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。 用于治療房顫的導(dǎo)管消融 在接受每日兩次本品150mg治療的房顫患者中，可進行導(dǎo)管消融。無需暫停本品的治療。 遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。 使用/操作說明： 從泡罩中取出硬膠囊時，請注意以下說明： ?沿著穿孔線從泡罩卡上撕下一個泡罩 ?撕開背襯箔，并取出膠囊 ?不應(yīng)該通過泡罩箔外

不良反應(yīng)

安全性總結(jié) 已經(jīng)通過11項臨床試驗共38,141例患者對本品的安全性進行了總體評估：對其中的23,393例本品患者進行了調(diào)查。 在觀察本品在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計12,042例患者接受本品治療。其中6,059例患者接受本品每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 在治療急性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗（RE-COVER，RE-COVERⅡ）中，共計2,553例患者被納入本品的安全性分析中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日兩次的治療。 在預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗（RE-MEDY，RE-SONATE）中，共計2,114例患者接受本品治療；其中552例患者從RE-COVER試驗（急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療）轉(zhuǎn)換至RE-MEDY試驗，并且計入急性和復(fù)發(fā)性患者的總數(shù)中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日兩次的治療。 共有22％接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（最長治療時間為3年）；14％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者（最長治療時間為6個月）；以及15％接受復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞預(yù)防的患者（最長治療時間為36個月）出現(xiàn)不良反應(yīng)。 最常報告的不良反應(yīng)是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者以及14.4％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發(fā)生不同程度的出血。在復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞試驗RE-MEDY和RE-SONATE試驗中，分別有19.4％和10.5％的患者發(fā)現(xiàn)了出血。 雖然臨床試驗中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血都有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。 不良反應(yīng) 表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓（DVT）形成/肺栓塞（PE）和預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT/PE中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)：偶見(≥1/1000，＜1/100)：罕見(≥1/10000，＜1/1000)；十分罕見(＜1/10000)；不明確（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計）。 滿足以下一項或一項以上標準可稱為大出血： 出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓毎辽龠_2個單位的出血。 在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。 滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血： 致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。 與接受華法林治療者相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg.每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險呈顯著下降(p＜0.05)。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次110mg，每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險顯著降低（危險比0.81，[p=0.0027]）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險顯著增加（危險比1.47，[p=0.0008]），這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。 各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處，以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風(fēng)險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風(fēng)險是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達比加群酯治療開始后的前3～6個月。 大出血事件（MBE）定義遵循國際血栓形成和止血協(xié)會的建議。如果出血事件滿足以下一項或一項以上標準，則被歸類為MBE： ?致命性出血 ?在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)、心包或肌肉（伴有骨筋膜室綜合征）的出血。關(guān)鍵部位或器官的出血必須具有癥狀性臨床表現(xiàn)，才能被歸類為MBE。 ?導(dǎo)致血紅蛋白水平下降超過20g/L（1.24mmol/L），或?qū)е?個單位或以上的全血或紅細胞輸血的出血。 心肌梗死 在RE-LY研究中，本品組的心肌梗死年化事件率為0.82％（本品110mg、每日兩次）和0.81％（本品150mg、每日兩次），華法林組為0.64％（參見[臨床試驗]）。

禁忌

?已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。 ?重度腎功能不全(CrCl＜30ml/min)患者（參見[用法用量]）。 ?臨床上顯著的活動性出血。 ?有大出血顯著風(fēng)險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 ?聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素（依諾肝素、達肝素等），肝素衍生物（磺達肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之（參見[用法用量]），以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量（參見[藥物相互作用]）的這些情況下。 ?有預(yù)期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。 ?聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達?。▍⒁奫藥物相互作用]）。 ?需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見[注意事項]）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女/男性和女性的避孕 在接受本品治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。 妊娠 尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分數(shù)據(jù)。 動物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風(fēng)險未知。 除非確實必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳 尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生殖 尚無人體試驗數(shù)據(jù)。 在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

兒童用藥

預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）：由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡，預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：目前尚未確定兒童用藥的安全性和有效性，所以不推薦本品用于18歲以下患者。

老年用藥

治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡，預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡： 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 參見用法用量項下的特殊人群。

藥物過量

本品超出推薦劑量會使患者的出血風(fēng)險增加。 在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風(fēng)險（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。校準定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測達到特定達比加群水平的時間（參見[藥理毒理]），即使已經(jīng)開始進行其他措施（如透析）。 如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量。 當需要快速逆轉(zhuǎn)時，可使用泰畢全?的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達賽珠單抗注射液）。參見[注意事項]，“手術(shù)和操作”，“手術(shù)前”。 可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIla因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實驗證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝檢測可能不可靠，因此進行這些檢測時應(yīng)謹慎。對于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。 如有條件，大出血發(fā)生時，應(yīng)考慮請抗凝專家會診。 因其蛋白結(jié)合率較低，達比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗有限（參見[藥代動力學(xué)]）。

藥理毒理

藥理作用 達比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競爭性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成，其活性基團還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 毒理研究 遺傳毒性： Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗，以及大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠經(jīng)口給予達比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時間給藥29天，雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥，結(jié)果顯示，200mg/kg組（或基于AUC對比，為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍），未見對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg（基于AUC對比為MRHD暴露量的3倍）時著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動物毒性劑量（比患者血漿暴露水平高5~10倍），可見大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，在母體毒性劑量（比患者血漿暴露水平高4倍），可見胎仔死亡率增加。 致癌性： 小鼠和大鼠經(jīng)口給予達比加群2年，未見明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥劑量為200mg/kg/天，分別約為MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍（基于AUC）。

貯藏

密封，在25℃以下干燥保存

有效期

24個月

受托生產(chǎn)企業(yè)

成都碩德藥業(yè)有限公司

上市許可持有人

成都苑東生物制藥股份有限公司