在售 開浦蘭 0.5g*30片（薄膜包衣）

藥品名稱

通用名稱：左乙拉西坦片
英文名稱:LevetiracetamTablets 商品名稱：開浦蘭
漢語拼音：ZuoyilaxitanPian

成分

本品的活性成份為左乙拉西坦，其化學(xué)名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C8H14N2O2 分子量：170.21

性狀

本品為藍(lán)色（0.25g）或黃色（0.5g）或白色（1.0g）橢圓形薄膜包衣片，片劑的單面有刻痕，除去包衣后均顯白色。

適應(yīng)癥

用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）的治療。 用于成人及16歲以上青少您癲癇患者全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的加用治療。

規(guī)格

0.5g

用法用量

(1)給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進(jìn)食影響。 (2)給藥方法和劑量 成人（≥18歲）和青少年（12歲~17歲）體重≥50kg 起始治療劑量為每次500mg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日兩次。劑量的變化應(yīng)每2-4周增加或減少500mg，每日2次。 老年人(≥65歲) 根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量(詳見下文有關(guān)腎功能受損病人描述)。 4~11歲的兒童和青少年（12-17歲）體重≤50kg 起始治療劑量是10mg/kg，每日兩次。根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日兩次。劑量變化應(yīng)以每兩周增加或減少10mg/kg，每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。 醫(yī)生根據(jù)患者體重、年齡和所需劑量，可推薦患者使用相應(yīng)合適的劑型和規(guī)格。 青少年和兒童推薦劑量 體重 起始劑量：10mg/kg， 每日兩次 最大劑量：30mg/kg， 每日兩次 15kg 每次150mg，每日兩次 每次450mg，每日兩次 20kg 每次200mg，每日兩次 每次600mg，每日兩次 25kg 每次250mg，每日兩次 每次750mg，每日兩次 50kg起 每次500mg，每日兩次 每次1500mg，每日兩次 *25kg以下的兒童，為精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。 嬰兒和小于4歲的兒童患者 目前尚無相關(guān)的充足的資料。 腎功能受損的病人 成人腎功能受損病人，根據(jù)腎功能狀況，按表中不同肌苷清除率(CLcr)ml/min(測出血清肌苷值按下述計(jì)算方法)調(diào)整日劑量。 CLcr根據(jù)人體體表面積BSA進(jìn)行調(diào)整： CLcr（ml/min/1.73m2）=CLcr(ml/min)/患者BSA（m2）×1.73 腎功能受損病人的劑量 病人組 肌苷清除率 (ml/min/1.73m2) 劑量和服用次數(shù) 正常病人 ＞80 每次500-1500mg，每日兩次 輕度異常 50～79 每次500-1000mg，每日兩次 中度異常 30～49 每次250-750mg，每日兩次 嚴(yán)重異常 ＜30 每次250-500mg，每日兩次 正在進(jìn)行透析晚期腎病病人(1) — 500-1000mg，每日1次(2) （1）服用第一天推薦負(fù)荷劑量為左乙拉西坦750mg。 （2）透析后，推薦給予250-500mg附加劑量。 兒童腎功能損害病人應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，因?yàn)樽笠依魈沟那宄c腎功能有關(guān)。這基于成人腎功能損害患者的一項(xiàng)研究。 肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m2）通過檢測血清中肌酐（mg/dl）值估計(jì)，青少年和兒童患者的肌酐清除率可由下述公式獲得 ks=0.45(足月嬰兒至1歲)；ks=0.55(13歲以下兒童和女性青少年)；ks=0.7(男性青少年) 針對兒童和體重＜50kg的青少年患者的腎功能損害狀況進(jìn)行劑量調(diào)整。 患者組 肌酐清除率（ml/min/1.73m2） 劑置和服用次數(shù)(1) 兒童和體重<50kg的青少年 正?；颊?>80 10-30mg/kg,每日2次 輕度異常 50-79 10-20mg/kg,每日2次 中度異常 30-49 5-15mg/kg,每日2次 嚴(yán)重異常 <30 5-l0mg/kg,每日2次 正在進(jìn)行透析 的晚期腎病患者 10-20mg/kg，每日2次⑵⑶ （1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片劑的患者和使用劑量在250mg下的患者。 （2）服用第一天推薦負(fù)荷劑量為左乙拉西坦15mg/kg（0.15ml/kg） （3）在透析后，推薦給予5-10mg/kg（0.05-0.1ml/kg）的追加劑量。 肝病患者 對于輕度和中度腎功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴(yán)重肝損的病人，肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日劑量應(yīng)減半。

不良反應(yīng)

部分性發(fā)作的加用治療 成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，左乙拉西坦組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4％和42.2％，其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為2.4％和2.0％。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡。乏力和頭暈，沒有證據(jù)表明劑量-反應(yīng)的關(guān)系。隨時(shí)間的推移，中樞種經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重度會隨之降低。 部分性發(fā)作的癲癇兒童患者（4-16歲）臨床研究表明，左乙拉西坦組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率，分別為55.4％和40.2％，左乙拉西坦組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0％)。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發(fā)現(xiàn)，總的安全性兒童和成人一致，只是行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高（兒童38.6％，成人18.6％）。但是兒童發(fā)生不良反應(yīng)的相對風(fēng)險(xiǎn)與成人相似。 1項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的兒童安全性研究，通過非劣性設(shè)計(jì)評估左乙拉西坦對兒童癲癇部分性發(fā)作患者（4-16歲）的認(rèn)知和神經(jīng)心理學(xué)的影響。參考符合方案人群Leiter-R注意和記憶里、記憶篩查綜合評分較基線的變化情況，未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異（非劣性分析）。應(yīng)用CBCL-Achenbach兒童行為評定量表對行為情感功能的評估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而，開放性長期隨訪研究結(jié)果顯示，服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現(xiàn)行為和情感功能的惡化，尤其是攻擊行為與基線比較無惡化。 全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的加用治療 在中國-日本安慰劑對照研究（16歲及以上）和日本長期隨訪研究中，安全性分析集的218例成人受試者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者有46例（21.1％）。總體上，最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡（4.6％）和上呼吸道感染（1.8％）。除此之外，與一場實(shí)驗(yàn)室變化相關(guān)的不良反應(yīng)包括蛋白尿（4.1％）、血小板計(jì)數(shù)下降（2.3％）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（1.8％）。 安全性特征總結(jié) 總結(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗(yàn)，評估了每個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見：（≥1/1000，<1/100）；罕見（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見（<1/10000） 不良反應(yīng)描述: 與托吡酯合用時(shí)，厭食的風(fēng)險(xiǎn)較高。 一些發(fā)生脫發(fā)癥的患者。觀察到停用左乙拉西坦后有自行恢復(fù)的案例。 在某些全血組胞減少病例中，觀察到骨髓抑制。 腦病的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在治療初期(幾天或者幾個(gè)月內(nèi))。是可逆的。停藥后可消除。

禁忌

對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。

注意事項(xiàng)

停藥 根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。 （例如：成人和體重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次減少500mg，每日2次；體重<50kg的兒童和青少年應(yīng)每隔2周,每次減少10mg/kg,每日2次) 血細(xì)胞計(jì)數(shù) 左乙拉西坦給藥后，曾被描述過與之有關(guān)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少和全血細(xì)胞減少）。建議出現(xiàn)明顯無力、發(fā)熱、反復(fù)感染或凝血障礙的患者接受全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測。 腎功能不全 對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調(diào)整，對于嚴(yán)重肝功能損害，在選擇服用劑置之前，需進(jìn)行腎功能檢測，患者的服用劑置需參照[用法與用量]。 自殺 曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報(bào)道。基于隨機(jī)安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進(jìn)行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風(fēng)險(xiǎn)的輕度增加。關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚屬未知。 因此，應(yīng)該監(jiān)測患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時(shí)，患者（及患者的護(hù)理人）應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。 異常和攻擊行為 左乙拉西坦可能引起精神癥狀和行為異常，包括易怒和攻擊性。對接受左乙拉西坦治療的患者，應(yīng)監(jiān)測其是否出現(xiàn)提示重要情緒和/或性格變化的精神癥狀。如果注意到這些行為，應(yīng)考慮治療的適應(yīng)性或考慮逐漸停止用藥。如考慮停止用藥，請參見[注意事項(xiàng)]。 癲癇發(fā)作加重 與其他類型的抗癲癇藥物一樣，左乙拉西坦可能罕見會加重癲癇發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度。據(jù)報(bào)告，這種矛盾的效應(yīng)主要發(fā)生在左乙拉西坦開始使用或增加劑量后的一個(gè)月內(nèi)，并且在停藥或減量時(shí)是可逆的。如果癲癇病情加重，應(yīng)建議患者立即就醫(yī)。 心電圖QT間期延長 在上市后的監(jiān)測中觀察到心電圖QT間期延長的罕見病例。左乙拉西坦應(yīng)謹(jǐn)慎用于QTc間期延長的患者、合并使用影響QTc間期藥物的患者、或有相關(guān)既往心臟病或電解質(zhì)紊亂的患者。 兒科人群 在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而，在認(rèn)知、智力、成長、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。 對駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響 左乙拉西坦對駕駛和操作機(jī)器的能力有輕度或中度的影響。 由于個(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會出現(xiàn)嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些患者，如果進(jìn)行技巧性操作時(shí)，如駕駛汽車，操作機(jī)械，建議給子警示。在確定患者從事這些活動的能力不受影響之前，不建議患孕婦及哺乳期婦女用藥： 有生育能力的女性 對于有生育能力的女性，應(yīng)給予專家意見。當(dāng)一名婦女計(jì)劃懷孕時(shí)，應(yīng)評估左乙拉西坦治療。與所有抗癲癇藥一樣，應(yīng)避免突然停用左乙拉西坦，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致突發(fā)性癲癇發(fā)作，可能對孕婦和未出生的胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。在可能的情況下，應(yīng)首選單藥治療，因?yàn)槎喾N抗癲癇藥（AED）治療的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)可能高于單藥治療，這取決于相關(guān)抗癲癇藥。 孕婦 天量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數(shù)據(jù)（超過1800名，其中超過1500名暴露于妊娠早期）未提示嚴(yán)重先天畸形風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。關(guān)于宮內(nèi)暴露于開浦蘭單藥治療的兒童出生后其神經(jīng)發(fā)育狀況只有有限的證據(jù)。然而，目前的流行病學(xué)研究（針對大約100名兒童）并未提示神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲風(fēng)險(xiǎn)的增加。必須經(jīng)過仔細(xì)評估認(rèn)為是臨床需要后，左乙拉西坦可在懷孕期間使用。在這種情況下，建議使用最低有效劑量。妊娠期間的生理變化會影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦?jié)舛冉档鸵延袌?bào)道。在妊娠晚期，左乙拉西組濃度的降低更明顯（最高降幅為妊娠前基線濃度的60％）。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)。 哺乳 左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議病人在服藥同時(shí)哺乳。若在哺乳期間左乙拉西坦治療是必須的，則需權(quán)衡該治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)與哺乳的重要性。 生育能力 動物研究表明本品對生育能力無影響。但尚無臨床研究資料，對人類生育能力的潛在風(fēng)險(xiǎn)不詳。 兒童用藥： 見[用法用量]項(xiàng)。 老年用藥： 見[用法用量]項(xiàng)。 藥物相互作用： 體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時(shí)左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動力學(xué)相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。 左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（<10％），不易產(chǎn)生因與其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。 臨床藥代動力學(xué)研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗(yàn)中通過藥代動力學(xué)篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學(xué)相互作用。 左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用 苯妥英 左乙拉西坦（每日3000mg）對難治性的癲癇病人苯妥英藥代動力學(xué)特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響本品的藥代動力學(xué)特性。 丙戊酸鈉 左乙拉西坦（1500mg每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學(xué)特性。丙戊酸鈉500mg每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物ucbL057的暴露水平和排泄。 對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進(jìn)行了評估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動力學(xué)特性。 兒童病人抗癲癇藥物的作用 同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥，本品體內(nèi)表觀總清除率增加約22％。但無需進(jìn)行劑量調(diào)整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。 其他藥物相互作用 口服避孕藥 服用左乙拉西坦（500mg每日2次）不影響含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動力學(xué)特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明本品不影響避孕藥功效。應(yīng)用口服避孕藥，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 地高辛 服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響每日劑量0.25mg地高辛的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（ECG）特性。應(yīng)用地高辛，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 華法令 服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動力學(xué)特性。凝血時(shí)間不受左乙拉西坦影響。應(yīng)用華法令，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 丙磺舒 丙磺舒（500mg每日4次），為腎小管分泌阻滯劑，會抑制左乙拉西坦的主要代謝產(chǎn)物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學(xué)特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應(yīng)用其他主動分泌藥物對藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。 藥物過量： 癥狀： 據(jù)觀察有嗜睡、激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。 藥物過量急救措施 在急性藥物過量后，應(yīng)采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。治療需對癥治療，也可包括血液透析。透析排除的效果：左乙拉西坦60％，主代謝產(chǎn)物74％。者駕駛汽車或操作機(jī)械。

臨床試驗(yàn)

臨床研究 部分性發(fā)作的加用治療 對難治性癲癇部分性發(fā)作病人（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行的3個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了成年人左乙拉西坦作為加用治療（加至其他抗癲癇藥物）的有效性數(shù)據(jù)。進(jìn)入研究1或研究2的病人患有至少2年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用2種以上傳統(tǒng)抗癲癇藥。進(jìn)入研究3的病人患有至少1年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用1種傳統(tǒng)抗癲癇藥。在試驗(yàn)時(shí)，病人正服用至少1個(gè)最多2個(gè)抗癲癇藥的穩(wěn)定的給藥方案。在基線階段，每個(gè)4周的階段病人必須至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。 臨床研究1 臨床研究1是在美國41個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的平行試驗(yàn)，在一個(gè)12周基線階段后，病人隨機(jī)分配入左乙拉西坦劑量1000mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000mg/天(N=101)和安慰劑(N=95)組每日分2次給藥。進(jìn)行18周的治療周期內(nèi)（6周的逐量加藥期+12周的固定劑量評價(jià)期）的療效評估，試驗(yàn)期間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段XxX評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效率（部分性發(fā)作頻度相比基線下降≥50％的發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。 臨床研究2 臨床研究2是在歐洲62個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)，設(shè)計(jì)試驗(yàn)的第一階段（階段A）作為平行組試驗(yàn)來分析，在12周的基線階段后，病人隨機(jī)分配入左乙拉西坦1000mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000mg/天(N=105)和安慰劑(N=111)組，每日分2次給藥。進(jìn)行了16周的治療周期（含4周的逐量加藥期和12周的穩(wěn)定劑量評價(jià)階段）的療效評估，在試驗(yàn)期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期XxX評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥50％的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。左乙拉西坦2000mg/天對左乙拉西坦1000mg/天有效應(yīng)答率的比較具統(tǒng)計(jì)顯著性（P=0.02），和交叉試驗(yàn)的分析產(chǎn)生了相似的結(jié)果。 臨床研究3 臨床研究3是在歐洲47個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的平行組試驗(yàn)，該研究比較了對伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的難治性癲癇部分性發(fā)作病人，僅同服一種抗癲癇藥治療，12周的基線階段后，病人隨機(jī)分配入的上述2個(gè)治療組中的一個(gè)。16周的治療周期由一個(gè)4周的逐量加藥階段，在12周的穩(wěn)定劑量階段進(jìn)行了療效的評估。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)治療階段（逐量加藥期XxX評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度相比基線下降≥50％的發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。 兒童癲癇病人部分性發(fā)作的有效性研究 北美60個(gè)試驗(yàn)中心對4至16歲難治性癲癇部分性發(fā)作的兒童進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了在兒童患者中左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)?；純涸诤Y選前4周內(nèi)至少有4次發(fā)作，在8周基線期內(nèi)（每個(gè)4周的基線期內(nèi)都至少有4次發(fā)作），同時(shí)服用1～2種穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥。共有198名患兒隨機(jī)分配入（左乙拉西坦組N=101和安慰劑組N=97）。左乙拉西坦起始劑量為20mg/kg/天，分兩次給藥，在治療期間，以每2周20mg/kg/天的增量進(jìn)行調(diào)整，增至目標(biāo)劑量60mg/kg/天。本臨床研究含8周的基線期、4周逐量加藥期，以及10周的評價(jià)期。主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段XxX評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效率（部分性癲癇發(fā)作頻度相比基線下降≥50％的發(fā)生率）結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效率明顯高于安慰劑組。 中國的臨床研究 在中國六個(gè)中心（上海、北京、重慶、成都）對左乙拉西坦口服16周作為添加治療對于成人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作的療效與安全性進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲平行、安慰劑對照的臨床研究，兩個(gè)治療組分別為安慰劑組和左乙拉西坦組日劑量為3000mg。16周的臨床試驗(yàn)共篩選了224例患者，最終189例完成了試驗(yàn)（左乙拉西坦組98例，安慰劑組91例）。所有受試者均為中國人，男女比例分別52％和48％。兩治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和其他基線特征具有可比性，基線期的每周癲癇發(fā)作頻率也相似，（左乙拉西坦組為1.81次/周，安慰劑組1.75次/周）。 主要療效指標(biāo)為16周治療期間（4周增量期XxX12周維持治療期）每周癲癇部分性發(fā)作（I型）頻率。16周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)研究者采用整體臨床療效評估表對受試者整體療效進(jìn)行了評價(jià)。 意向治療人群分析結(jié)果表明，16周治療期內(nèi)左乙拉西坦組每周癲癇部分性發(fā)作頻率較安慰劑組顯著下降（p<0.001），療效明顯優(yōu)于安慰劑，其相對安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)為26.8％（95％可信區(qū)間：14.0％～37.7％）。方案治療人群結(jié)果類似。 16周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的癲癇部分性發(fā)作50％有效率的比例為57/102（55.9％），明顯高于安慰劑組的26/100（26.0％）。相對安慰劑的OR值為3.6（95％置信區(qū)間：2.0～6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦組中有11例（10.8％）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組（2例，2.0％）（p<0.001）。 本研究安全性評估結(jié)果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報(bào)導(dǎo)的不良事件是嗜睡（18個(gè)受試者，17.5％），其次是血小板降低。 療效/藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果 意向治療（ITT）人群癲癇部分性發(fā)作次數(shù)頻率分析image.png (a)將每周癲瘸邵分性發(fā)作的頻率經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換[Ln(1XxXX)后，采用協(xié)方差模型進(jìn)行分析，以基線值為協(xié)變量。以研究中心和治療組為固定變量進(jìn)行估計(jì)。 (b)相對安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)采用以下公式進(jìn)行計(jì)算:100*[1-Exp(LSM左乙拉西坦-LSM安慰劑)。 (C)與安慰劑進(jìn)行比較。 ()采用WILCOXON秩和檢驗(yàn) (@)采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)。 (采用Logistic回歸分析。 (g)采用CMH以中心分層分析。 總的來說，左乙拉西租作為加藥療法治療成年人及16歲以上青少年癲癇病部分性發(fā)作，16周治療期內(nèi)可以顯著減少癲病每周發(fā)作頻率，安全耐受性較好。 全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的加用治療 III期中國和日本國際性研究 一項(xiàng)III期中國-日本國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究入選了全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的成人癲癇患者（≥16歲）?；颊唠S機(jī)接受左乙拉西坦（成人的目標(biāo)日劑量為1000mg和3000mg）或安慰劑治療。 共有251例控制不良的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的16歲及以上癲癇受試者口服左乙拉西坦1000或3000mg／天或安慰劑治療，與其他抗癲癇藥物聯(lián)用，持續(xù)28周。如果受試者在服用左乙拉西坦1000mg／天時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，劑量將上調(diào)至3000mg／天。主要終點(diǎn)為每周全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線相比的下降百分比，結(jié)果如下表所示。與安慰劑組患者相比，LEV治療組的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線相比的下降幅度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001，協(xié)方差分析，以治療組合國家作為效應(yīng)因素，基線時(shí)每周的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率作為協(xié)變量）。此外，各組的50％應(yīng)答者比例（每周的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線相比下降50％或以上的受試者百分比）分別為：安慰劑組為28.4％（31/109例受試者），LEV組為77.8％（91/117例受試者）。 在中國受試者中，與安慰劑組患者相比，LEV治療組患者的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線相比的下降幅度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。各組的50％應(yīng)答者比例：安慰劑組為27.8％（27/97例受試者），LEV組為76.7％（79/103例受試者）。 中國受試者的有效性結(jié)果與總?cè)巳旱挠行越Y(jié)果相似。 治療期間的每周GTC發(fā)作頻率下降百分比（FAS） image.png image.png ANCOVA=協(xié)方差分析:CI=置信區(qū)間:FAS=個(gè)分析集:LS=最小二乘: max=最大值:min=最小值:PBO=安慰劑:SD=標(biāo)準(zhǔn)差:SE=標(biāo)準(zhǔn)誤

藥理毒理

藥理作用 左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價(jià)值尚不明確。 體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。 左乙拉西坦在濃度高至10μM時(shí)，對多種已知受體（如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA），再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)無親和力。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦可對抗GABA激活電流和甘氨酸門控電流的負(fù)向調(diào)節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細(xì)胞的N-型鈣電流。 在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)顯示該特異性結(jié)合位點(diǎn)是突觸囊泡蛋白SV2A，該蛋白被認(rèn)為參與囊泡遞質(zhì)外排（出胞）。雖然左乙拉西坦結(jié)合SV2A的分子學(xué)意義尚不清楚，但是在聽源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關(guān)類似物與SV2A的親和力存在強(qiáng)弱次序，該親和力強(qiáng)弱與抗發(fā)作活性相關(guān)。這提示左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機(jī)制有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性 左乙拉西坦Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT基因座哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物（ucbL057）Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在劑量高達(dá)1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露量（AUC）推算相當(dāng)于人最高推薦劑量（MRHD）3000mg的6倍]時(shí)，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。 在動物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時(shí)可產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予左乙拉西坦，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥600mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的4倍）時(shí)，可見胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼異常發(fā)生率增加；劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見胎仔體重降低和胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。發(fā)育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。 雌性大鼠在妊娠和哺乳期間經(jīng)口給予左乙拉西坦，在劑量≥350mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD）時(shí)，可見胎仔輕微骨骼畸形、出生前和/或出生后生長遲滯；在劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的6倍）時(shí)，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的0.2倍），未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個(gè)哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達(dá)1800mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。 致癌性 大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（以mg/m2或暴露量（AUC）計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的2倍），小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦2年，劑量為1000、2000、4000mg／kg／天（45周后因無法耐受而降至3000mg/kg/天，該劑量以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的5倍），未見致癌性。 幼齡動物毒性 幼齡大鼠（4-52日齡給藥）和幼齡犬（3-7周齡給藥）給藥劑量達(dá)到1800mg/kg／日（以mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于4-11歲兒童和12-17歲青少年（體重≤50kg）最大推薦劑量60mg/kg/天的7倍和24倍），未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。

藥代動力學(xué)

左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異。本品的藥代動力學(xué)研究顯示健康志愿者和病人的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。 由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測，因而沒有必要對左乙拉西坦的進(jìn)行血藥濃度監(jiān)控。 成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關(guān)性（服用本品片劑或本品液體制劑4小時(shí)后，唾液/血液藥物濃度比是1到1.7）。 成人和青少年 吸收 左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100％。給藥1.3小時(shí)后，血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥2次，2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)坪濃度，如果單劑量為1000mg及1000mg每日兩次，典型的峰濃度為31和43μg/ml。吸收時(shí)間與劑量無關(guān)，攝取食物不影響吸收速度。 分布 目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(<10％)。分布容積為0.5-0.7L/kg，接近人體水容積。 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化(給藥劑量的24％)。主要代謝產(chǎn)物UCBL057，并不由肝色素P450轉(zhuǎn)運(yùn)體系轉(zhuǎn)化而來。體內(nèi)大部分組織包括血細(xì)胞均可測定乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物UCBL057無藥理活性。 2個(gè)少量代謝的途徑也已經(jīng)確定，一個(gè)是羥化吡咯烷途徑(給藥劑量的1.6％)，另外是吡咯烷基團(tuán)開環(huán)，大約占劑量的0.9％。 其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6％。 目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉(zhuǎn)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P450異構(gòu)(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶(UGT1*6，UGT1*1，和UGT[pI6.2]和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。 在人體肝細(xì)胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。因而，本品和其他物質(zhì)共同應(yīng)用，通常不會產(chǎn)生相互作用，反之亦然。 消除 成人血漿半衰期：7±1小時(shí)，并不因給藥劑量不同，給藥途徑不同或者重復(fù)給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為0.96ml/min/kg.藥物主要從尿液中排泄約為劑量的95％(大約93％在48小時(shí)內(nèi)排泄)。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占0.3％。 在開始給藥的48小時(shí)內(nèi)，累計(jì)左乙拉西坦和其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的66％和24％。 左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg，這表明左乙拉西坦通過腎小球?yàn)V過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球?yàn)V過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關(guān)。 老年病人 老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40％(10-11小時(shí))。這與腎臟功能下降有關(guān)。 兒童(4到12歲) 單劑量給藥(20mg/kg)，兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為6.0小時(shí)(6-12歲)。其表觀清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高30％。 兒童（4-12歲）重復(fù)口服（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時(shí)達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時(shí)，表觀體內(nèi)清除率的約為1.1ml/min/kg。 嬰兒和幼兒(1個(gè)月到4歲) 單劑量給予10％口服溶液量(20mg/kg)后，兒童患者（1個(gè)月到4歲）吸收迅速。給藥1小時(shí)后，血藥達(dá)峰。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時(shí)）短于成人（7.2小時(shí)），嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率(1.5ml/min/kg)快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代謝產(chǎn)物UCBL057量，兒童低于成人。 腎功能損害患者 腎功能損害患者，其左拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐的清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。 在腎病晚期無尿癥病人中，由于進(jìn)行透析間期和透析期內(nèi)，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時(shí)。在4小時(shí)的透析過程中，51％左乙拉西坦被分級去除。 肝功能損害 在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應(yīng)的變化。大部分嚴(yán)重肝功損患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50％，其主要原因是合并腎功能受損。

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