在售 家庭藥師 1.0mg*10片(戒煙維持裝)

藥品名稱

通用名稱：酒石酸伐尼克蘭片
英文名稱:VareniclineTartrateTablets
漢語拼音：JiushisuanfanikelanPian

成分

本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭 化學(xué)名稱：7,8,9,10-四氫-6,10-亞甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮雜卓-(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:1) 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C13H13N3·C4H6O6 分子量：361.36

性狀

本品為白色至類白色薄膜衣片(0.5mg規(guī)格)或淡藍(lán)色薄膜衣片(1.0mg規(guī)格)，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品適用于成人戒煙。

規(guī)格

1.0mg*10片（戒煙維持裝）

用法用量

劑量 本品用于口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg； 第1～3日： 0.5mg，每日1次（白色片） 第4～7日： 0.5mg，每日2次（白色片） 第8日～治療結(jié)束： 1mg，每日2次（淡藍(lán)色片） 患者應(yīng)設(shè)定戒煙日期并在此日期前1～2周開始服用本品。 患者應(yīng)服用本品治療12周。 對于經(jīng)12周治療戒煙成功的患者，可考慮續(xù)加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg。以維持戒煙狀態(tài)。 對于不能或不愿突然戒煙的患者，應(yīng)考慮循序漸進的方法服用本品戒煙。患者應(yīng)在治療前12周減少吸煙，并在治療期間結(jié)束時戒煙，然后患者應(yīng)繼續(xù)再服用本品12周，以完成總共24周的治療（見[臨床試驗]）。 對于非常希望戒煙和經(jīng)先前的本品治療未成功戒煙的患者，或者治療后復(fù)吸的患者，再次嘗試使用本品戒煙可能獲益(見[臨床試驗])。 在戒煙治療中，復(fù)吸的風(fēng)險在緊隨治療結(jié)束的期間內(nèi)升高。在存在復(fù)吸高風(fēng)險的患者中，可以考慮藥物逐漸減量。有戒煙意愿的患者和獲得更多建議和支持的患者，戒煙治療更易成功。 腎功能損傷患者 輕(估測肌酐清除率＞50ml/min且≤80ml/min)至中度(估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)腎功能損傷患者，不需調(diào)整劑量。 中度腎功能損傷且無法耐受不良反應(yīng)的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。 重度腎功能損傷患者(估測肌酐清除率＜30ml/min)，推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應(yīng)從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品對于終末期腎病患者的臨床經(jīng)驗有限，因此不推薦在該人群中應(yīng)用本品(見[藥代動力學(xué)])。 肝功能損傷患者 肝功能損傷患者不需調(diào)整劑量(見[藥代動力學(xué)])。 老年患者 老年患者不需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)])。因老年患者更易發(fā)生腎功能減退，處方醫(yī)生應(yīng)考慮老年患者的腎功能狀況。 夢游癥患者 如果患者出現(xiàn)夢游癥，應(yīng)指示其停用本品并通知其醫(yī)生（見[注意事項]）。 兒童患者 本品在兒科人群中的安全性及有效性尚未確定。尚不推薦本品應(yīng)用于該人群（見[藥代動力學(xué)]）。 服用方法 本品應(yīng)用水整片吞服，餐前餐后均可服用。

不良反應(yīng)

無論是否接受戒煙治療，戒煙本身即伴隨多種癥狀。例如曾有報道試圖戒煙的患者出現(xiàn)煩躁不安、抑郁情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或體重增加等。本品臨床研究的設(shè)計及結(jié)果分析中未對所出現(xiàn)的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關(guān)性進行區(qū)分。 不良藥物反應(yīng)是根據(jù)上市前臨床II期以及臨床II期研究數(shù)據(jù)的評估而確定，并根據(jù)18項安慰劑對照的上市前和上市后研究(其中有大約5,000名患者接受了伐尼克蘭治療）的匯總數(shù)據(jù)進行更新。完成初始劑量遞增后，患者服用推薦劑量每日2次，每次lmg。報告最多的不良事件為惡心(28.6％）惡心多數(shù)發(fā)生在治療的早期，嚴(yán)重程度為輕至中度，很少導(dǎo)致治療的中斷。 不良反應(yīng)表 下表中所列為治療組發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)，均按照系統(tǒng)器官種類及發(fā)生頻率排列：十分常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），偶見(>1/1.000至<1/100）罕見(≥10.000至<1/,000)在每個頻率群中，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重性由高到低的順序列出。 系統(tǒng)器官分類 藥物不良反應(yīng) 感染與侵染 很常見 鼻咽炎 常見 支氣管炎、鼻竇炎 少見 真菌感染、病毒感染 血液和淋巴系統(tǒng)異常 罕見 血小板計數(shù)減少 代謝與營養(yǎng)異常 常見 體重增加、食欲減退、食欲增加 罕見 煩渴 未知 糖尿病、高血糖癥 精神異常 很常見 夢境異常、失眠 少見 驚恐反應(yīng)、思維異常、坐立不安、情緒波動、抑郁*、焦慮*、幻覺*、性欲增強、性欲減退 罕見 煩躁、思維遲鈍 未知 自殺意念、精神異常、攻擊性、行為異常、夢游癥 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見 頭痛 常見 嗜睡、頭暈、味覺障礙 少見 癲癇發(fā)作、震顫、昏睡、感覺減退 罕見 腦血管意外、肌張力亢進、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)、味覺減退、晝夜睡眠節(jié)律紊亂 眼部異常 少見 結(jié)膜炎、眼痛 罕見 暗點、鞏膜脫色、瞳孔散大、畏光、近視、多淚 耳及迷路異常 少見 耳鳴 心臟異常 少見 心絞痛、心動過速、心悸、心率加快 罕見 房顫、心電圖ST段壓低、心電圖T波波幅減低 未知 心肌梗死 血管異常 少見 血壓升高、潮熱 呼吸系統(tǒng)、胸部及縱隔異常 常見 呼吸困難、咳嗽 少見 上呼吸道炎癥、呼吸道充血、發(fā)聲困難、過敏性鼻炎、咽喉刺激、鼻竇充血、上氣道咳嗽綜合征、鼻漏 罕見 喉痛、打鼾 胃腸道異常 很常見 惡心 常見 胃食管返流性疾病、嘔吐、便秘、腹瀉、腹脹、腹痛、牙痛、消化不良、胃腸脹氣、口干 少見 便血、胃炎、排便習(xí)慣改變、噯氣、潰瘍性口炎、牙齦疼痛 罕見 嘔血、大便異常、舌苔厚膩 皮膚及皮下組織異常 常見 皮疹、瘙癢 少見 紅斑、痤瘡、多汗、盜汗 未知 嚴(yán)重皮膚反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑、血管神經(jīng)性水腫 肌肉骨骼與結(jié)締組織異常 常見 關(guān)節(jié)痛、肌痛、背痛 少見 肌肉痙攣、胸部肌肉骨骼疼痛 罕見 關(guān)節(jié)僵硬、肋軟骨炎 腎臟與泌尿異常 少見 頻尿、夜尿癥 罕見 尿糖、多尿 生殖系統(tǒng)及乳房異常 少見 月經(jīng)過多 罕見 陰道分泌物、性功能障礙 全身異常及給藥部位異常 常見 胸痛、疲勞感 少見 胸部不適、流感樣疾病、發(fā)熱、乏力、不適 罕見 寒冷感、囊腫 檢查 常見 肝功能檢查異常 少見 精液分析異常、C-反應(yīng)蛋白升高、血鈣降低、 *依據(jù)上市后觀測隊列研究估計發(fā)生頻率 上市后經(jīng)驗： 在本品上市后使用期間，有下述不良事件上報。由于這些事件是由規(guī)模不確定的人群自發(fā)上報，因此無法估計事件的發(fā)生率或建立其與藥物之間的因果關(guān)系。 在服用本品進行戒煙的患者中，上報事件包括抑郁、躁狂、精神異常、幻覺、偏執(zhí)狂、妄想、殺人意念、攻擊性、敵意、焦慮和驚恐，以及自殺意念、自殺企圖與完成自殺(見[注意事項])。不管是否采用藥物治療進行戒煙，患者都可能出現(xiàn)尼古丁戒斷癥狀，及原有精神疾病的加重。并非所有患者都了解其是否患有精神疾病，也并不是所有患者都不再吸煙。 服用本品進行治療的患者中有新發(fā)癲癇或原有癲癇惡化的上市后報告(見警示語和[注意事項])。 患者在服用伐尼克蘭期間有酒精興奮作用增強的上市后報告。一些患者報告了神經(jīng)精神癥狀，包括異常行為和有時發(fā)生攻擊性行為(見警示語和[注意事項])。 有服用伐尼克蘭治療的患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)的上市后報告，包括血管神經(jīng)性水腫(見[注意事項])。 有服用伐尼克蘭的患者出現(xiàn)罕見但嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)的上市后報告，包括Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑(見[注意事項])。 有服用伐尼克蘭治療的患者出現(xiàn)包括缺血性和出血性事件在內(nèi)的心肌梗死(MI)和腦血管意外(CVA)的上市后報告。在大多數(shù)此類報告事件中，患者都有既往的心血管系統(tǒng)疾病和/或其他危險因素。雖然吸煙是引起心肌梗死和腦血管意外的危險因素，但是基于伐尼克蘭的使用和事件之間存在時間相關(guān)性，還不能排除伐尼克蘭的可能性。 有服用伐尼克蘭的患者出現(xiàn)高血糖癥的報告。 有服用伐尼克蘭治療的患者出現(xiàn)夢游癥的報告，在一些病例中導(dǎo)致了對自身，他人或財產(chǎn)有害的行為（見[注意事項]）。

禁忌

對本品活性成份或任何輔料成份過敏者。

注意事項

1.戒煙效應(yīng) 無論是否接受本品治療，戒煙本身引起的生理變化即可改變一些藥物的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)，因此可能需要調(diào)整這些藥物的應(yīng)用劑量（例如氨茶堿、華法林及胰島素）。吸煙誘導(dǎo)CYPIA2的活性，因此戒煙可能導(dǎo)致CYP1A2底物血漿水平升高。 2.神經(jīng)精神癥狀和自殺 在本品上市后經(jīng)驗中，出現(xiàn)了行為或思維改變、焦慮、精神病、情緒變動、攻擊行為、抑郁、自殺意念和行為以及自殺企圖的報告。 一項大型的隨機、雙盲、活性和安慰劑對照研究，比較了在具有和不具有精神疾病史的患者中，使用伐尼克蘭、安非他酮、尼古丁替代療法貼片(NRT)或安慰劑進行戒煙治療時出現(xiàn)嚴(yán)重精神神經(jīng)事件的風(fēng)險。主要安全性終點為上市后經(jīng)驗中所報告的一系列復(fù)合精神神經(jīng)不良事件。 與安慰劑組的主要復(fù)合終點相比較，在具有和不具有精神疾病史的患者中使用伐尼克蘭并未增加嚴(yán)重精神神經(jīng)不良事件出現(xiàn)的風(fēng)險（見[臨床試驗]針對具有和不具有精神疾病史的受試者的精神神經(jīng)安全性研究）。 抑郁情緒可能是一個尼古丁戒斷癥狀。抑郁，包括罕見的自殺意念和自殺企圖。 臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到，在嘗試通過治療或不通過治療來戒煙的患者中，均有出現(xiàn)嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀急癥的可能性。如果患者在接受伐尼克蘭治療時出現(xiàn)嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀，則應(yīng)立即停用伐尼克蘭并聯(lián)系醫(yī)護人員,對治療進行重新評估。 精神疾病史 無論是否接受藥物治療，戒煙本身即與潛在精神疾?。ㄈ缫钟舭Y）的惡化相關(guān)。 伐尼克蘭戒煙研究提供了與具有精神疾病史患者相關(guān)的數(shù)據(jù)（見[臨床試驗])。 在戒煙臨床試驗中，在不考慮治療的情況下，與沒有精神疾病史的患者相比，有精神疾病史患者報告出現(xiàn)精神神經(jīng)不良事件的頻率更高（見[臨床試驗])。 對于有精神疾病史的患者應(yīng)特別關(guān)注，并告知患者相關(guān)信息。 臨床研究分析 對包含1907位患者（伐尼克蘭組1130位,安慰劑組777位）的5項隨機、雙盲、安慰劑對照研究進行了薈萃分析,采用哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評分量表（C-SSRS)評估自殺意念和行為。該薈萃分析包含一項針對具有精神分裂癥或分裂情感障礙史患者（N=127）的研究和另一項針對具有抑郁史患者（N=525）的研究。結(jié)果表明,使用伐尼克蘭治療的患者自殺意念和/或行為的發(fā)生率與使用安慰劑的患者相比未增加,風(fēng)險比（RR）為0.79（95％可信區(qū)間[C]:0.46,1.36）,如表1所示。報告有自殺意念或行為的55位患者中,有48位（伐尼克蘭組24位,安慰劑組24位)來自包含具有精神分裂癥、分裂情感障礙或抑郁病史患者的兩項試驗。其他三項試驗中觀察到的事件較少（伐尼克蘭組4位,安慰劑組3位). 表1.5項比較伐尼克蘭和安慰劑的臨床研究的薈萃分析中,經(jīng)C-SSRS評估得出直殺意念和或行為的患者人數(shù)和風(fēng)險比 伐尼克蘭（N=1130） a安慰劑（N=777） 具有自殺意念和/或行為的患者*[n（％）]** 28（2.5） 27（3.5） 暴露量（患者年） 325 217 風(fēng)險比#（RR:95％Cl） 0.79（0.46，1.36） *在這些事件中，每個治療組有一位患者報告了自殺行為 **治療后30天內(nèi)出現(xiàn)事件的患者；％未根據(jù)研究進行加權(quán) #每100患者年發(fā)生率的RR 對18項雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究（包括表1中所述的收集了C-SSRS的5項研究）進行了薈萃分析，以評估伐尼克蘭的精神神經(jīng)安全性。該匯總分析包括8521位患者（伐尼克蘭組5072位，安慰劑組3449位），其中一些患者基線時患有精神疾病。結(jié)果表明，伐尼克蘭和安慰劑治療組患者的總精神神經(jīng)不良事件（不包括失眠）發(fā)生率相似，風(fēng)險比(RR)為1.01(95％CI:0.89-1.15），來自這18項試驗的匯總數(shù)據(jù)表明，伐尼克蘭組患者的各類不良精神事件發(fā)生率與安慰劑組患者相近。表2描述了最常報告(≥1％）的與精神科安全性有關(guān)的不良事件類別（不包括失眠和睡眠紊亂）。 表2.在18項臨床研究的匯總分析中，發(fā)生≥1％患者中的精神科不良事件 伐尼克蘭（N=5072）安慰劑（N=3449） 焦慮障礙和癥狀 253（5.0） 206（6.0） 抑郁情緒障礙和紊亂 179（3.5） 108（3.1） 情緒障礙和紊亂NEC* 116（2.3） 53（1.5） *NEC=不另分類 計數(shù)（百分比）相當(dāng)于報告事件的患者人數(shù) 觀察性研究 四項觀察性研究,每項研究包含經(jīng)調(diào)整分析的10，000至30，000位伐尼克蘭使用者,比較了伐尼克蘭使用者與處方NRT或安非他酮使用者之間的嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀（包括因神經(jīng)精神疾病住院治療、致命和非致命的自我傷害）風(fēng)險。所有研究都是回顧性隊列研究,納入了具有和不具精神病史的患者。所有研究均使用統(tǒng)計方法來控制混雜因素（包括對較健康的患者優(yōu)先開處伐尼克蘭),但仍可能存在殘余混雜。 其中兩項研究發(fā)現(xiàn),伐尼克蘭使用者與尼古丁貼片使用者之間因神經(jīng)精神性疾病住院治療的風(fēng)險無差異（第一項研究的危險比[HR]為1.14;95％可信區(qū)間[C]:0.56-2.34;第二項研究的危險比為0.76;95％Cl:0.401.46）。但是,兩項研究均未驗證用于根據(jù)病歷確定結(jié)果的診斷代碼。檢出這兩項研究的差異所需的檢驗效能不足。第三項研究報告,在急診就診或住院期間診斷出精神科不良事件的風(fēng)險方面,伐尼克蘭使用者和安非他酮使用者之間無差異（HR0.85;95％CI:0.55-1.30）。安非他酮也與神經(jīng)精神性不良事件有關(guān)。第四項研究顯示,與使用NRT的患者相比,使用伐尼克蘭的患者未見致命性和非致命性自殘風(fēng)險較高的證據(jù)（HR為0.88;95％CI:0.52-1.49）。雖然在患者開始住何藥物治療后三個月期間發(fā)生的可發(fā)現(xiàn)的自殺較罕見（31.260位伐尼克蘭使用者中有兩例,81L345位NRT使用者中有六例）,該研究也存在嚴(yán)重局限性。最重要的是，這些數(shù)據(jù)是在公眾知曉伐尼克蘭使用者的神經(jīng)精神性不良事件報告后收集的。伐尼克蘭使用者出現(xiàn)可能使其處于神經(jīng)精神不良事件風(fēng)險中的合并情況較少，這表明具有神經(jīng)精神病史的患者優(yōu)先處方NRT,更健康的患者優(yōu)先處方伐尼克蘭。 這些研究中檢查的結(jié)果不包括已報告的全部神經(jīng)精神不良事件。 3、癲癇 在臨床研究和上市后經(jīng)驗中，已有使用伐尼克蘭治療的患者發(fā)生癲癇的報告。一些患者沒有癲癇病史，而另一些患者的癲癇病史則具有遠(yuǎn)期性或得到良好控制。在大多數(shù)病例中，癲癇發(fā)生在治療的第一月內(nèi)。在對有癲癇病史或存在其他可能降低癲癇發(fā)作閾值因素的患者處方伐尼克蘭之前，應(yīng)權(quán)衡該潛在風(fēng)險及收益。如果治療期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作，建議患者停用伐尼克蘭并立即聯(lián)系醫(yī)護人員（見[不良反應(yīng)]）。 4、與酒精的相互作用 已有患者在服用伐尼克蘭期間酒精興奮作用增強的上市后報告。尚未證實這些事件與服用伐尼克蘭之間的因果關(guān)系。一些病例描述了異常行為和有時攻擊性行為，且事件常伴隨失憶。在服用伐尼克蘭期間，建議患者在不知曉伐尼克蘭是否會對他們的酒精耐受性產(chǎn)生影響的情況下減少酒精飲用量（見[不良反應(yīng)]）。 5、意外傷害 在服用本品的患者中，有關(guān)于交通事故、未遂交通事故或其他意外傷害的上市后報告。在有些病例中患者報告在駕駛或操作機器期間出現(xiàn)嗜睡、頭暈、意識喪失或注意力難以集中，從而導(dǎo)致?lián)p傷或引起可能造成損傷的擔(dān)心。應(yīng)建議患者，在未了解服用本品可能會對他們產(chǎn)生什么樣的影響的情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎從事駕駛、操作機器或其它具有潛在危險的活動。 6.心血管事件 一項關(guān)于伐尼克蘭治療的心血管（CV）風(fēng)險綜合評價表明，患者發(fā)生潛在心血管疾病的風(fēng)險可能增加。但是，必須權(quán)衡這些擔(dān)心與戒煙的健康獲益。在隨機對照試驗（CRT）和其薈萃分析中，CV事件整體上較罕見；然而，與安慰劑組相比，伐尼克蘭組的非致死性心肌梗死（MI）和非致死性卒中發(fā)生率較高。伐尼克蘭組的全因死亡率和CV死亡率較低。本研究被收錄于一項在多種臨床人群中開展的15項伐尼克蘭藥效試驗的薈萃分析中，該分析顯示主要心血管不良事件(MACE)風(fēng)險比增加至1.95;然而，結(jié)果并無統(tǒng)計學(xué)意義(95％CI:0.79，4.82)。在大規(guī)模上市后神經(jīng)精神安全性結(jié)果試驗中，對試驗中和在28周非治療延伸期間的患者進行一項裁定MACE事件分析。在試驗中，MACE事件很少發(fā)生，因此，這些結(jié)果并未在實質(zhì)上有助于理解 伐尼克蘭的CV風(fēng)險。告知患者在出現(xiàn)新的或惡化的心血管疾病癥狀時應(yīng)聯(lián)系其醫(yī)護人員，如出現(xiàn)MI或卒中的體征或癥狀應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。 7.夢游癥 使用伐尼克蘭的患者曾有夢游癥的報告。一些病例描述了對自身、他人或財產(chǎn)的有害行為。如果患者出現(xiàn)夢游癥，應(yīng)告知其停用伐尼克蘭并通知其醫(yī)生（見[不良反應(yīng)]）。 8.血管神經(jīng)性水腫和超敏反應(yīng) 有服用本品治療的患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)的上市后報告，包括血管神經(jīng)性水地（見[不良反應(yīng)]）臨床癥狀包括面部、口部（舌頭、嘴唇、牙齦）、四肢以及頸部（咽和喉部）腫脹。此外，還有少見的危及生命的血管神經(jīng)性水腫的報告，由于導(dǎo)致呼吸功能障礙需要緊急醫(yī)療處理。應(yīng)告知患者，在出現(xiàn)這些癥狀的情況下停止服用本品并立即尋求醫(yī)療救助。 10.惡心 在本品的治療中，惡心是最常見的不良反應(yīng)。惡心通常是輕至中度，且是一過性的，但是對于有些患者而言，惡心會持續(xù)數(shù)月。惡心的發(fā)生率與給藥劑量有關(guān)。起始階段劑量滴定對于減少惡心的發(fā)生是有利的。在劑量逐步增加后給予患者每次1mg、每日兩次的最大推薦劑量時，惡心的發(fā)生率為30％,安慰劑對照組惡心的發(fā)生率為10％。在起始階段劑量逐步增加后，給予患者每次0.5mg,每日兩次伐尼克蘭，惡心的發(fā)生率為16％,安慰劑組為11％。在12周給予患者每次1mg、每日兩次伐尼克蘭的研究中，大約有3％的患者由于惡心中止治療。如病人無法耐受，建議減小劑量。 11.藥物濫用和依賴 低于1/1000的患者在本品臨床研究中報告欣快感。更高劑量（大于2mg)的本品較易引起胃腸道不適，如惡心和嘔吐。臨床研究中未發(fā)現(xiàn)需不斷增加劑量以維持治療效果的證據(jù)，這提示本品不會產(chǎn)生耐受。突然停服，不超過3％的患者會出現(xiàn)易激惹和睡眠紊亂。這提示在某些患者中，伐尼克蘭可能產(chǎn)生輕度軀體依賴，但與成癮無關(guān)。 在一項實驗室的人類濫用傾向研究中，單劑口服1mg的伐尼克蘭未在吸煙者中產(chǎn)生明顯的積極或消極的主觀反應(yīng)。在非吸煙者中,Img伐尼克蘭會產(chǎn)生某些積極主觀反應(yīng)的增加，但同時伴隨消極的不良反應(yīng)，特別是惡心的增加。單劑口服3mg伐尼克蘭，無論對吸煙者還是非吸煙者均會產(chǎn)生不適的主觀反應(yīng)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 風(fēng)險總結(jié) 有中等量的孕婦數(shù)據(jù)：顯示伐尼克蘭沒有致畸或胎兒/新生兒毒性。動物研究 顯示本品具有生殖毒性。以防萬一，懷孕期間盡量避免使用伐尼克蘭（見[臨床試驗]）。妊娠期間吸煙對母體、胎兒和新生兒都存在風(fēng)險（見[臨床注意事項]）。在動物研究中，在器官形成期以相當(dāng)于人體最大推薦劑量(MRHD)時暴露量50倍的暴露量給藥時，伐尼克蘭未導(dǎo)致嚴(yán)重畸形，但導(dǎo)致胎兔體重降低。此外，器官形成期到哺乳期，按相當(dāng)于MRHD時人體暴露量的36倍的母體暴露量向妊娠大鼠給予伐尼克蘭對子代產(chǎn)生了發(fā)育毒性。與不吸煙的孕婦相比，妊娠期間吸煙的孕婦所產(chǎn)嬰兒患唇腭裂的預(yù)計背景風(fēng)險增加了大約30％。對于所指人群，其他重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險未知。在美國普通人群中，臨床確認(rèn)妊娠中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計背景風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。 臨床注意事項 與疾病相關(guān)的母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險妊娠期間吸煙導(dǎo)致出現(xiàn)唇腭裂、胎膜早破、前置胎盤、胎盤早剝、宮外孕、胎兒生長受限和低體重、死產(chǎn)、早產(chǎn)和妊娠期縮短、新生兒死亡、嬰兒猝死綜合征以及嬰兒肺功能減退的風(fēng)險增加。尚不清楚妊娠期間使用伐尼克蘭戒煙是否會降低這些風(fēng)險。 哺乳期 風(fēng)險總結(jié) 尚無關(guān)于母乳中是否存在伐尼克蘭、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響及對乳汁生成的影響的信息。在動物研究中，伐尼克蘭存在于哺乳大鼠的乳汁中（見數(shù)據(jù)）。不過，由于種屬之間存在泌乳生理差異，動物數(shù)據(jù)不能可靠地預(yù)測母乳中的藥物水平。缺乏哺乳期間的臨床數(shù)據(jù)使得無法明確確定伐尼克蘭對哺乳期間嬰兒的風(fēng)險；不過，應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康益處、母體對伐尼克蘭的臨床需求以及伐尼克蘭或潛在的母體狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。 臨床注意事項 由于尚無關(guān)于母乳中是否存在伐尼克蘭和對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響的數(shù)據(jù)，哺乳期婦女應(yīng)監(jiān)測其嬰兒是否出現(xiàn)癲癇發(fā)作和過度嘔吐，這些是成人中曾出現(xiàn)的可能在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中具有臨床相關(guān)性的不良反應(yīng)。生育尚無伐尼克蘭影響生育能力的臨床數(shù)據(jù)。 根據(jù)在大鼠上進行的雄性和雌性生殖力研究，非臨床數(shù)據(jù)提示伐尼克蘭對人 類生殖力無害（見[藥理毒理]）。

兒童用藥

參見[用法用量]

老年用藥

參見[用法用量]

藥物相互作用

基于伐尼克蘭的特性及目前的臨床經(jīng)驗，本品與其它藥物間未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。無需調(diào)整本品及以下合并用藥的劑量。 體外研究顯示對于主要由細(xì)胞色素P450代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學(xué)參數(shù)的可能性不大，由于不到10％的伐尼克蘭經(jīng)代謝清除，已知影響細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的活性物質(zhì)，不大可能影響伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)（見[藥代動力學(xué)]),因此不需調(diào)整本品的劑量。 體外研究顯示，治療濃度的伐尼克蘭對人腎臟轉(zhuǎn)運蛋白無抑制作用。因此伐尼克蘭不太可能影響通過腎臟分泌清除的活性物質(zhì)（如二甲雙胍一如下所示） 二甲雙胍：伐尼克蘭不影響二甲雙肌的藥代動力學(xué)參數(shù)。二甲雙胍亦不影響伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)。 西咪替?。和瑫r應(yīng)用伐尼克蘭及西咪替丁，伐尼克蘭的腎臟清除率降低，其全身暴露量提高29％。腎功能正常的受試者或輕、中度腎功能損傷患者同時應(yīng)用兩藥不需調(diào)整劑量。對于重度腎功能損傷患者，應(yīng)避免兩藥同時應(yīng)用。 地高辛：伐尼克蘭不改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。 華法林：伐尼克蘭不改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)參數(shù)。凝血酶原時間(以INR計)不受伐尼克蘭影響。戒煙本身可能改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)參數(shù)。 酒精：酒精與伐尼克蘭潛在相互作用的臨床資料有限。 與其它戒煙治療同時應(yīng)用： 安非他酮：伐尼克蘭不改變安非他酮的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。 尼古丁替代療法（NRT）：將伐尼克蘭與透皮NRT同時給予吸煙者12天，研究最后一日檢測的平均收縮壓明顯降低(平均2.6mmHg),該變化具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。該研究中，聯(lián)合治療組惡心、頭痛、嘔吐、頭暈、消化不良及疲勞的發(fā)生率高于單獨應(yīng)用NRT治療組。 尚未研究本品與其它戒煙療法聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性。

藥物過量

上市前臨床研究中未見藥物過量的報告。 一旦發(fā)生過量，應(yīng)按要求給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療。 研究顯示對于終末期腎病患者，伐尼克蘭可經(jīng)透析清除（見[藥代動力學(xué)]）但尚無透析治療藥物過量的經(jīng)驗。

臨床試驗

臨床有效性和安全性 3項針對長期吸煙者(≥10支卷煙/日)的臨床研究表明，本品戒煙治療有效。2619名受試者接受本品每日2次，每次1mg的治療(第一周進行劑量遞增)，669名受試者接受安非他酮每日2次，每次150mg治療(同樣進行劑量遞增)，684名受試者接受安慰劑治療。 對照臨床研究 兩項設(shè)計相同的前瞻性雙盲臨床研究比較了本品(每日2次，每次1mg)、安非他酮緩釋劑(每日2次，每次150mg)及安慰劑的戒煙效果。在為期52周的研究中，患者先接受12周治療，隨后為40周的無治療階段。這兩項研究的主要終點是經(jīng)一氧化碳(CO)檢測證實的第9～12周的4周持續(xù)戒煙率(4W-CQR)。主要終點的結(jié)果顯示本品優(yōu)于安非他酮和安慰劑，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。 兩項研究的一個關(guān)鍵次要終點是40周的無治療階段后，第52周的持續(xù)戒斷率(CA)。持續(xù)戒斷率定義為9至52周間未吸煙(一口煙未吸)且呼出氣一氧化碳測量值不大于10ppm的受試者占所有受試者的比例。研究1及研究2的4周持續(xù)戒煙率(9～12周)及持續(xù)戒斷率(9～52周)見下表： 研究1(n=1022) 研究2(n=1023) 4WCQR CAWk9～52 4WCQR CAWk9～52 酒石酸伐尼克蘭片 44.4％ 22.1％ 44.0％ 23.0％ 安非他酮 29.5％ 16.4％ 30.0％ 15.0％ 安慰劑 17.7％ 8.4％ 17.7％ 10.3％ 比值比 酒石酸伐尼克蘭片與安慰劑 3.91 p＜0.0001 3.13 p＜0.0001 3.85 p＜0.0001 2.66 p＜0.0001 比值比 酒石酸伐尼克蘭片與安非他酮 1.96 p＜0.0001 1.45 p=0.0640 1.89 p＜0.0001 1.72 p=0.0062 患者報告的吸煙渴求程度、戒斷癥狀及吸煙的強化作用 研究1及研究2的藥物治療階段，隨機至治療組的受試者對吸煙的渴求程度及戒斷癥狀均較安慰劑組顯著減少。強化作用可使治療過程中患者的吸煙行為持續(xù)存在，與安慰劑比較，本品亦顯著降低了吸煙的強化作用。在無治療的長期隨訪階段，未評價伐尼克蘭對吸煙的渴求程度、戒斷癥狀及吸煙強化作用的影響。 戒煙狀態(tài)維持研究 第三項研究評價了后續(xù)的12周治療對維持戒煙狀態(tài)的益處?；颊?n=1,927)首先接受為期12周的開放治療，每日2次，每次1mg。第12周結(jié)束時，停止吸煙的患者再經(jīng)隨機分組，或者繼續(xù)服用本品每日2次，每次1mg，或者服用安慰劑治療12周，總研究期為52周。 研究的主要終點為雙盲治療階段第13～24周經(jīng)一氧化碳檢測證實的持續(xù)戒斷率(CA)。關(guān)鍵次要終點為第13～52周的持續(xù)戒斷率(CA)。 該研究顯示，后續(xù)12周的伐尼克蘭治療(每次1mg，每日2次)有利于維持戒煙狀態(tài)，與服用安慰劑相比有顯著差異。本品較安慰劑的持續(xù)戒煙優(yōu)勢一直保持至第52周。主要結(jié)果匯總于下表： 服用伐尼克蘭和安慰劑治療的患者持續(xù)戒斷率 酒石酸伐尼克蘭片 n=602 安慰劑 n=604 差異 (95％可信區(qū)間) 比值比 (95％可信區(qū)間) CA*wk 13-24 70.6％ 49.8％ 20.8％ (15.4％，26.2％) 2.47 (1.95，3.15) CA*wk 13-52 44.0％ 37.1％ 6.9％ (1.4％，12.5％) 1.35 (1.07，1.70) *CA:持續(xù)戒斷率 目前黑人服用本品的臨床經(jīng)驗有限，尚未確定本品在該人群中的療效。 在第1周至第5周之間靈活設(shè)定戒煙日 伐尼克蘭的療效和安全性在第1周至第5周之間靈活設(shè)定戒煙日的吸煙者中進行了評價。在這項為期24周的研究中，患者接受12周的治療，隨后進行12周的無治療隨訪。第9周到第12周的4周持續(xù)戒煙率(4WCQR)伐尼克蘭組和安慰劑組分別為53.9％和19.4％(差異=34.5％，95％可信區(qū)間：27.0％～42.0％)和從第9周到第24周的持續(xù)戒斷(CA)伐尼克蘭組和安慰劑組分別為35.2％和12.7％(差異=22.5％，95％可信區(qū)間：15.8％～29.1％)?；颊呷缭?～2周內(nèi)自己不愿或不能設(shè)定戒煙日，可先接受治療并在5周內(nèi)設(shè)定戒煙日。 在本品復(fù)治患者中的研究 在一項雙盲安慰劑對照試驗中，研究對象為494名曾經(jīng)嘗試使用本品戒煙但或戒煙失敗、或治療后復(fù)吸的患者，在這些患者中對本品進行了評價。該試驗排除那些在之前治療中有不良事件疑慮的患者參與。按1:1的比例將患者隨機分配到本品組(1mg，每天兩次)(n=249)或安慰劑組(n=245)接受12周的治療，并在治療后接受長達(dá)40周隨訪。本研究招募的患者在進入本研究的至少三個月之前曾嘗試服用本品戒煙(總治療持續(xù)時間至少為兩周)，且之后已吸煙至少四周。 經(jīng)一氧化碳檢測證實，本品治療組與安慰劑組相比，第9周到第12周戒斷率和第9周到第52周的戒斷率較高。主要結(jié)果匯總于下表： 服用伐尼克蘭和安慰劑治療的患者持續(xù)戒斷率 本品 n=249 安慰劑 N=245 比值比(95％可信區(qū)間)p值 CA*wk9-12 45.0％ 11.8％ 7.08(4.34，11.55)p＜0.0001 CA*wk9-52 20.1％ 3.3％ 9.00(3.97，20.41)p＜0.0001 *CA：持續(xù)戒斷率 循序漸進的戒煙方法 在一個52周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中,在不能或不愿意在四周內(nèi)戒煙、但愿意在戒斷前12周內(nèi)逐漸減少吸煙量的1510例患者中對伐尼克蘭進行了評價。患者被隨機分配到伐尼克蘭組(lmg,每日兩次)（n=760）或安慰劑（n=750）進行為期24周的治療,并隨訪至52周。至前四周治療結(jié)束,患者被指導(dǎo)至少減少50％的吸煙量,從第四周治療到第八周再減少50％,在12周達(dá)到完全戒斷的目標(biāo)。 最初的12周減量階段后,患者繼續(xù)治療12周。與安慰劑相比,本品治療的患者有顯著較高的持續(xù)戒斷率。主要結(jié)果匯總?cè)缦卤? 本品n=760 安慰劑N=750 比值比（95％可信區(qū)間）p值 CA*WK15-24 32.1％ 6.9％ 8.74(6.09，12.53)P＜0.0001 CA*WK21-52 27.0％ 9.9％ 4.02（2.94，5.50)p＜0.001 *CA：持續(xù)戒斷率 此項研究中本品的安全性與上市前研究一致。 合并心血管疾病的患者 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，在患有穩(wěn)定型心血管疾病(除高血壓外)的患者中對伐尼克蘭進行了評價，這些患者已于2個月前被確診患有心血管疾病?；颊弑浑S機分配到伐尼克蘭組(1mg，每天兩次)(n=353)或安慰劑組(n=350)進行為期12周的治療，隨后是40周的無治療隨訪期。4周持續(xù)戒煙率(CQR)分別為伐尼克蘭組47.3％，安慰劑組14.3％；9-52周的持續(xù)戒斷率(CA)分別為伐尼克蘭組19.8％，安慰劑組7.4％。 死亡和嚴(yán)重心血管事件由獨立的盲態(tài)委員會進行裁定。在治療期間(或治療后30天內(nèi))每組頻率≥1％的裁定事件有：非致死性心肌梗死(伐尼克蘭組1.1％，安慰劑組0.3％)和因心絞痛住院治療(伐尼克蘭組0.6％，安慰劑組1.1％)。在持續(xù)到52周的無治療隨訪期，裁定的事件包括：需要冠狀動脈血運重建(伐尼克蘭組2.0％，安慰劑組0.6％)，因心絞痛住院治療(伐尼克蘭組1.7％，安慰劑組1.1％)，新確診的周圍血管疾病(PVD)或因周圍血管疾病住院治療(伐尼克蘭組1.1％，安慰劑組0.6％)。一些需要冠狀動脈血運重建的患者接受了非致死性心肌梗死的處理和心絞痛住院治療。超過52周的研究中，伐尼克蘭組0.3％的患者發(fā)生了心血管死亡，而安慰劑組為0.6％。 針對具有和不具有精神疾病史的受試者的心血管安全性評估 一項在有和無精神疾病史的受試者中進行的研究（親本研究；見

臨床試驗

）評估了伐尼克蘭的心血管安全性，其非治療擴展研究（心血管安全性評估研究）也進行了此評估，該擴展研究納入了6293名完成親本研究（N=8058）受試者中的4595人，并隨訪這些受試者至第52周。在親本研究中接受治療的所有受試者中，根據(jù)弗雷明漢評估（FraminghamScore）有1749（21.7％）人具有中度心血管風(fēng)險，644（8.0％）人具有高度心血管風(fēng)險。 主要心血管終點是達(dá)到主要不良心血管事件（MACE）的時間。MACE定義為治療期間的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。死亡和心血管事件由獨立的盲態(tài)委員會進行判定。 下表顯示治療期間、治療期加30天以及至研究結(jié)束時所有治療組的MACE發(fā)生率以及相比安慰劑的風(fēng)險比。 在接受12周以內(nèi)治療及接受1年以內(nèi)隨訪的吸煙者中，和安慰劑相比，伐尼克蘭、安非他酮和NRT沒有導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)事件風(fēng)險升高，但由于總體事件數(shù)量相對較少，無法完全排除導(dǎo)致此風(fēng)險升高的可能性。 合并輕中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，酒石酸伐尼克蘭（1mg，每天兩次）對輕、中度慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性已經(jīng)得到證實。在52周的研究周期中，患者接受12周的治療，隨后是一段40周的無治療隨訪期。該研究的主要研究終點是經(jīng)CO檢測證實的第9周到第12周的4周持續(xù)戒煙率（4WCQR），另一個關(guān)鍵的次要研究終點是從第9周到第52周的持續(xù)戒斷（CA）。酒石酸伐尼克蘭的安全性（包括肺部的安全性）與已有的正常人群中進行的臨床研究的安全性是一致的。4周持續(xù)戒煙率（第9周到第12周）和持續(xù)戒斷（第9周到第52周）的結(jié)果見下表： 有重度抑郁史受試者中進行的研究 伐尼克蘭的療效在一項安慰劑對照的隨機試驗中得到了確證，該項試驗研究對象共納入525名過去兩年曾患重度抑郁癥的患者或者當(dāng)前正在接受穩(wěn)定的抑郁癥治療的受試者。該群體的戒煙率與已報道的一般群體的戒煙率接近。在第9-12周，伐尼克蘭治療組的持續(xù)戒煙率為35.9％，而安慰劑組則為15.6％（比值比3.35(95％CI2.16-5.21)）。在第9-52周，兩組的持續(xù)戒煙率分別為20.3％和10.4％（比值比2.36(95％CI1.40-3.98)）。伐尼克蘭組受試者十分常見（≥10％）的不良事件為惡心（27.0％，安慰劑組為10.4％）、頭痛(16.8％，11.2％)、夢境異常(11.3％，8.2％)、失眠(10.9％，4.8％)和易激惹(10.9％，8.2％)。精神病量表結(jié)果顯示伐尼克蘭組和安慰劑組之間無差異，而且在研究期間兩組均沒有出現(xiàn)抑郁癥整體惡化或其他精神病癥狀。 合并穩(wěn)定的精神分裂癥或情感分裂型精神障礙疾病患者的研究 在128名患有穩(wěn)定的精神分裂癥或情感分裂型精神障礙疾病并接受安定藥物治療的患者中進行了一項評價伐尼克蘭安全性和耐受性的雙盲臨床研究?；颊咭?：1的比例隨機分配到伐尼克蘭組（每次1mg，每日2次）或安慰劑組接受為期12周的治療，隨后是12周的無治療隨訪期。伐尼克蘭組中患者十分常見的不良事件為：惡心（23.8％，安慰劑組14.0％）、頭痛（10.7％，安慰劑組18.6％）和嘔吐（10.7％，安慰劑組9.3％）。在報告的神經(jīng)不良事件中，在兩組報告均≥5％的唯一的事件是失眠，伐尼克蘭組的比率高于安慰劑組（伐尼克蘭組9.5％，安慰劑組4.7％）。 總體而言，兩組經(jīng)精神量表測量后，沒有出現(xiàn)精神分裂癥的惡化，也沒有出現(xiàn)外錐體束征的整體變化。與安慰劑組比較，在入組之前（病史）和藥物治療結(jié)束之后（在最后一次給藥后的第33天至85天），伐尼克蘭組報告的自殺意念或行為的患者比例較高。在藥物治療階段，伐尼克蘭組和安慰劑組的患者自殺相關(guān)事件的發(fā)生率相似（伐尼克蘭組11％，安慰劑組9.3％）。在伐尼克蘭組，藥物治療期間和治療后無治療期發(fā)生自殺相關(guān)事件的患者比例沒有變化；在安慰劑組，發(fā)生自殺相關(guān)事件的患者比例在治療后的無治療期出現(xiàn)降低。雖然沒有出現(xiàn)自殺，但是伐尼克蘭組治療的一名患者企圖自殺，該患者的病史中出現(xiàn)過數(shù)次類似的行為。該單一的戒煙臨床研究數(shù)據(jù)有限，不足以證實精神分裂癥或情感分裂型精神障礙疾病患者的安全性。 針對具有和不具有精神疾病史的受試者的精神神經(jīng)安全性研究 在一項針對有精神疾病史的受試者（精神疾病組，N=4074）和沒有精神疾病史的受試者（非精神疾病組，N=3984）的隨機、雙盲、活性和安慰劑對照研究中評估伐尼克蘭。受試者年齡介于18-75歲，每天吸煙10支或以上，按1:1:1:1的比例隨機分配到伐尼克蘭1mg，每日2次組、安非他酮緩釋片150mg，每日2次組，采用劑量遞減方式的尼古丁替代療法貼片(NRT)21mg/天組或安慰劑組治療12周，之后是12周的治療后隨訪。 主要安全性終點為以下一系列復(fù)合精神神經(jīng)(NPS)不良事件：嚴(yán)重的焦慮、抑郁、感覺異?；驍骋馐录?，和/或中度或重度的激越、攻擊性、妄想、幻覺、殺人意念、躁狂、驚恐、偏執(zhí)、精神病、自殺意念、自殺行為或完成自殺事件。 下表顯示了非精神疾病組中，按治療組分類的復(fù)合NPS不良事件主要終點比率和相比安慰劑組的風(fēng)險差(RD)(95％CI)。 此外，此表顯示了嚴(yán)重復(fù)合NPS不良事件終點的子集： AE：不良事件；NRT=尼古丁替代療法貼片 所有治療組中復(fù)合終點的事件率都很低，且相比安慰劑組，各個活性治療組的復(fù)合終點的事件率均類似或更低。相比安慰劑組，在非精神疾病組中使用伐尼克蘭、安非他酮和NRT并未引起復(fù)合主要終點中NPS不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著升高（95％CI低于或包括零）。 治療期間和非治療的隨訪期間，基于哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度量表(C-SSRS)，在伐尼克蘭組和安慰劑組出現(xiàn)自殺意念和/或行為的受試者百分比相似，如下表所示： NRT=尼古丁替代療法貼片 有一例完成自殺病例，出現(xiàn)在非精神疾病組采用安慰劑治療的受試者接受治療期間。 下表顯示了精神疾病組中，按治療組分類的復(fù)合NPS不良事件主要終點比率和相比安慰劑組的風(fēng)險差(RD)(95％CI)。同時還顯示該終點的個別事件。 此外，此表顯示了嚴(yán)重復(fù)合NPSAE終點的子集 AE：不良事件；a級=重度不良事件；b級=中度和重度不良事件；NRT=尼古丁替代療法貼片 與非精神疾病組相比，精神疾病組中各個治療組患者報告的事件更多，且相較于安慰劑組，各個活性治療組在復(fù)合終點的事件發(fā)生率均較高。但是，相比安慰劑組，在精神疾病組中使用伐尼克蘭、安非他酮和NRT并未引起復(fù)合主要終點中NPS不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著升高（95％CI包括零）。 治療期間和非治療的隨訪期間，基于哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度量表(C-SSRS)，在精神疾病組的伐尼克蘭組和安慰劑組中出現(xiàn)自殺意念和/或行為的受試者百分比相似，如下表所示： NRT=尼古丁替代療法貼片 在精神疾病組中沒有自殺完成的報告。 本研究中使用伐尼克蘭治療的受試者最常報告的不良事件與在上市前研究中觀察到的相似。 在這兩組中，使用伐尼克蘭治療的受試者相較使用安非他酮、NRT貼片和安慰劑治療的受試者，經(jīng)一氧化碳檢測證實的第9周至第12周戒斷率和第9周至第24周戒斷率顯示出統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢（見下表所示）。 主要療效結(jié)果匯總于下表： CA=持續(xù)戒斷率；CI=置信區(qū)間；NRT=尼古丁替代療法貼片 精神神經(jīng)安全性薈萃分析和觀察性研究 通過臨床試驗數(shù)據(jù)分析，沒有證據(jù)顯示與安慰劑相比伐尼克蘭可增加嚴(yán)重精神神經(jīng)事件的風(fēng)險。此外，與使用NRT或安非他酮的患者相比，獨立的觀察性研究也不支持使用伐尼克蘭的患者的嚴(yán)重精神神經(jīng)事件風(fēng)險的增加。 中止治療 因不良事件中止治療患者的比例，伐尼克蘭組為11.4％，安慰劑組為9.7％。在這些患者中，伐尼克蘭組常見不良事件的治療中止比例為：惡心(2.7％，安慰劑組0.6％)、頭痛(0.6％，安慰劑組1.0％)、失眠(1.3％，安慰劑組1.2％)及夢境異常(0.2％，安慰劑組0.2％)。 妊娠隊列研究 一項基于人群的隊列研究將子宮內(nèi)暴露于伐尼克蘭的嬰兒（N=335）與妊娠期吸煙的母親所生嬰兒（N=78,412）及不吸煙的母親所生嬰兒（N=806,438）進行比較。該研究中，相比妊娠期吸煙的母親所生嬰兒，子宮內(nèi)暴露于伐尼克蘭的嬰兒具有較低的先天畸形（3.6％對比4.3％）、死產(chǎn)（0.3％對比0.5％）、早產(chǎn)（7.5％對比7.9％）、小于胎齡（12.5％對比17.1％）和胎膜早破（3.6％對比5.4％）的發(fā)生率。 亞洲人的臨床研究 在一項由中國、新加坡和泰國共15個中心參加的臨床試驗中，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計比較了本品與安慰劑的戒煙效果及安全性。研究周期共24周，包括12周的治療階段和12周的無治療隨訪階段。大約有330例受試者按1:1的比例隨機接受伐尼克蘭或安慰劑治療（1周的劑量遞增后，每次1mg，每日2次，服用11周）。在第12周訪視時，停止服藥，進入無治療隨訪階段至第24周。 研究的主要終點：經(jīng)CO檢測證實的第9～12周（包括第12周）的4周持續(xù)戒煙率（CQR）。兩個關(guān)鍵的次要療效終點：從第9周到第24周的持續(xù)戒斷率（CA）；從第9周到第24周的長期戒煙率（LTQR）。其它次要療效終點：第12周和第24周的7天時點戒煙率，第24周的4周時點戒煙率。 療效結(jié)果：主要療效終點經(jīng)CO測量證實的4周持續(xù)戒煙率，伐尼克蘭治療組(50.3％)顯著高于安慰劑組(31.6％)(p=0.0003)。關(guān)鍵次要療效指標(biāo)第9～24周持續(xù)戒斷（CA）和第24周長期戒煙率（LTQR）以及其它次要療效指標(biāo)在伐尼克蘭組和安慰劑組之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見下表： 注釋：7天時點戒煙率的定義為：訪視前1周內(nèi)保持戒煙狀態(tài)的患者比例。 4周時點戒煙率的定義為：訪視前4周內(nèi)保持戒煙狀態(tài)的患者比例。

藥理毒理

藥理作用 伐尼克蘭是煙堿型乙酰膽堿受體α4β2亞型的選擇性部分激動劑，對神經(jīng)中該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與α4β2受體結(jié)合產(chǎn)生激動作用，同時阻斷尼古丁與該受體結(jié)合，這是伐尼克蘭發(fā)揮戒煙作用的機制。 體外電生理學(xué)研究及體內(nèi)神經(jīng)化學(xué)研究顯示，伐尼克蘭與神經(jīng)α4β2煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合并激發(fā)受體介導(dǎo)的活動，但該作用顯著弱于尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁對α4β2受體的活化作用，從而激活中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，而這正是吸煙強化-獎賞作用的潛在神經(jīng)機制。伐尼克蘭對α4β2受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結(jié)合力強于與其它常見煙堿型受體(α3β4>500倍，α7>3500倍，α1βγδ>20,000倍)、非煙堿型受體及轉(zhuǎn)運蛋白（>2000倍）的結(jié)合力。此外，伐尼克蘭與5-HT3受體具有中等親和力（Ki=350nM)。 毒理研究 遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：在生育力和早期胚胎發(fā)育試驗中，雄性大鼠與雌性大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)15mg/kg/天（根據(jù)AUC，雄性大鼠與雌性大鼠分別相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg每日2次日暴露量的67倍與36倍）時未見生育力損害。在胚胎—胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠與家兔于器官形成期經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量分別達(dá)15與30mg/kg/天（根據(jù)AUC，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg每日2次日暴露量的36倍與50倍）未見致畸作用。妊娠家兔經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)30mg/kg/天可見胎仔重量減輕；劑量為10mg/kg/天（根據(jù)AUC相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg每日2次日暴露量的23倍）時未見該現(xiàn)象。 在圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠從器官形成期至哺乳期經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)15mg/kg/天可見子代生育力降低，聽覺驚嚇反應(yīng)增強。劑量為3mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg每日2次日暴露量的9倍）時未見改變。 致癌性：CD-1小鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭劑量達(dá)20mg/kg/天（根據(jù)AUC約為人最大推薦日暴露量的47倍）連續(xù)2年，未見腫瘤發(fā)生率增加。 SD大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭劑量為1、5、15mg/kg/天連續(xù)2年。在雄性大鼠（n=65只/性別/劑量組）中，可見中、高劑量組冬眠瘤發(fā)生率增加（中劑量5mg/kg/天根據(jù)AUC約為人最大推薦日暴露量的23倍，1例；高劑量15mg/kg/天根據(jù)AUC約為人最大推薦日暴露量的67倍，2例）。尚未確立該發(fā)現(xiàn)與人體的臨床相關(guān)性。雌性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

吸收：伐尼克蘭一般在口服給藥后3～4小時達(dá)到血漿峰濃度。健康志愿者多次口服給藥后，血藥濃度可在4天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜o藥吸收完全，系統(tǒng)生物利用度高。 食物影響：伐尼克蘭口服生物利用度不受食物和給藥時間的影響。 分布：伐尼克蘭分布于包括腦組織的各種組織中。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積平均為415升(％CV=50)。伐尼克蘭血漿蛋白結(jié)合率低(≤20％)，且與年齡及腎功能無關(guān)。在嚙齒動物，伐尼克蘭能通過胎盤并在乳汁中分泌。 生物轉(zhuǎn)化：伐尼克蘭代謝率很低，92％以原型藥物經(jīng)尿排出，不足10％以代謝產(chǎn)物排出。尿中的少量代謝產(chǎn)物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羥基伐尼克蘭。體循環(huán)中與伐尼克蘭相關(guān)的物質(zhì)91％為原型藥物。體循環(huán)中的少量代謝產(chǎn)物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-轉(zhuǎn)葡糖基伐尼克蘭。 體外研究顯示伐尼克蘭不抑制細(xì)胞色素P450酶(IC50>6,400ng/ml)。經(jīng)抑制實驗檢測的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦顯示，在人類離體肝細(xì)胞中，伐尼克蘭未誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，對于主要由細(xì)胞色素P450酶所代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學(xué)參數(shù)的可能性不大。 排泄：伐尼克蘭的清除半衰期約為24小時，其腎臟排泄主要通過腎小球濾過及腎小管借助于有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白OCT2的主動分泌。 線性/非線性：單次給藥(0.1-3mg)或重復(fù)給藥(1-3mg/日)時，伐尼克蘭具有線性動力學(xué)特征。 特殊人群的藥代動力學(xué)：特定藥代動力學(xué)研究及群體藥代動力學(xué)分析所顯示，伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)不因年齡、種族、性別、吸煙狀況或合并用藥的不同而發(fā)生有顯著臨床意義的變化。 肝功能損傷：因伐尼克蘭基本不經(jīng)肝臟代謝，肝功能損傷患者應(yīng)用該藥時其藥代動力學(xué)參數(shù)不受影響(見[用法用量])。 腎功能損傷：對于輕度腎功能損傷的受試者(估測肌酐清除率>50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克蘭藥代動力學(xué)參數(shù)無變化。與腎功能正常受試者(估測肌酐清除率>80ml/min)比較，對于中度腎功能損傷(估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)的患者，伐尼克蘭全身暴露量增加1.5倍。對于重度腎功能損傷(預(yù)期肌酐清除率<30ml/min)的受試者，伐尼克蘭的全身暴露量增加2.1倍。對于患有終末期腎病(ESRD)的受試者，伐尼克蘭可經(jīng)血液透析有效清除(見[用法用量])。 老年患者：腎功能正常的老年患者(65～75歲)，伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)與年輕成年受試者類似(見[用法用量])。腎功能減退的老年患者請參考[用法用量]。 兒科患者： 青少年：已在12-17歲（含）進行了單劑量和多劑量的藥代動力學(xué)研究，在日劑量0.5mg到2mg的研究范圍內(nèi)，藥代動力學(xué)參數(shù)基本與劑量成比例。體重>55kg的青少年患者中，采用藥時曲線下面積(AUC0-24)評價穩(wěn)定的伐尼克蘭全身暴露量，其結(jié)果與相同劑量的成人人群相當(dāng)。若劑量為每日兩次0.5mg，體重≤55kg的青少年患者的穩(wěn)定伐尼克蘭日暴露量平均高于成人(高約40％)。本品在兒科患者人群中的療效及安全性尚未確證，尚不推薦本品應(yīng)用于該人群（見[用法用量]）。

貯藏

密封，25℃以下保存。

包裝

戒煙啟動裝（鋁塑包裝） ■0.5mgx11片和1mgx6片/盒 ■0.5mgx11片和1mgx14片/盒 ■0.5mgx11片和1mgx42片/盒 戒煙維持裝（鋁塑包裝） 0.5mg:7片/盒、11片/盒、14片/盒、28片/盒、56片/盒 1.0mg:7片/盒、10片/盒、14片/盒、20片/盒、28片/盒、56片/盒、112片/盒

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00382023

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20233180

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司 生產(chǎn)地址：南通經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)通旺路29號

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