歐必達(dá)10mg*4片*1板

藥品名稱

通用名稱:阿普米司特片
英文名稱:AprenilastTablets
漢語拼音:ApumisitePian

成份

本品主要成份為阿普米司特。化學(xué)名稱為V-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1/-異吲哚-4-基]乙酰胺。分子式:C22H24N2O7S分子量:460.5輔料:微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑。

性狀

10mg:本品為粉紅色菱形薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。20mg;本品為棕色菱形薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。30mg:本品為淺褐色菱形薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品用于治療符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者。

規(guī)格

(1)10mg(2)20mg(3)30mg

用法用量

銀屑病治療劑量阿普米司特從第1天到第5天的建議的初始劑量滴定參見表1，經(jīng)過5天劑量滴定后，推薦維持劑量為從第6天開始口服30mg每日兩次，劑量滴定目的是減少與起始治療有關(guān)的胃腸重癥狀。本品給藥時可不考慮用餐情況，請勿碾碎、掰開或咀嚼片劑重度腎功能不全患者的劑量調(diào)整在重度腎功能不全(根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算，肌酐清除率[CLcr]低于30mL/分鐘)患者中，應(yīng)將本品劑量減少至30mg每日一次，參見(藥代動力學(xué))和(藥理毒理)。對于該人群的初始劑量滴定，建議僅使用表1中列出的早上方案服用阿普米司特，不需要服用晚上劑量。

不良反應(yīng)

在說明書的其他部分描述了下列不良反應(yīng):●腹瀉、惡心和嘔吐，參見(注意事項)●抑郁，參見(注意事項)●體重下降，參見(注意事項)●藥物相互作用，參見(注意事項)臨床試驗經(jīng)驗由于臨床試驗是在多種不同條件下進(jìn)行的，因此某藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床試驗的結(jié)果進(jìn)行比較，并且存在未能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率的可能。銀屑病臨床試驗在3項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，評估了阿普米司特在1426例患有中度至重度斑塊狀銀屑病，并符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的成人受試者中的安全性。受試者隨機接受本品30mg每日兩次或安慰劑每日兩次。在前5天內(nèi)進(jìn)行劑量滴定，參見(用法用量)。受試者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為46歲。腹瀉、惡心和上呼吸道感染是最常報告的不良反應(yīng)。導(dǎo)致受試者中止阿普米司特的最常見不良反應(yīng)為惡心(1.6％)、腹瀉(1.0％)和頭痛(0.8％)。因任何不良反應(yīng)而中止治療的銀屑病受試者比例在接受本品30mg每日兩次的受試者中為6.1％，在接受安慰劑治療的受試者中為4.1％。在中止本品治療后，0.3％(4/1184)重度的受試者發(fā)生了銀屑病重度惡化(反跳)。在包括擴展期研究在內(nèi)的臨床研究中，接受本品治療的患者還報告了其他不良反應(yīng):免疫系統(tǒng)疾病:超敏反應(yīng)檢查:體重下降胃腸系統(tǒng)疾病:胃食管反流病呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病:咳嗽疾病皮膚及皮下組織疾病:皮疹在一項II期、多中心、隨機、安慰劑對照研究(STYLE,NCT03123471)中，在中度至重度頭皮銀屑病成人患者中對阿普米司特進(jìn)行了評估，參見(臨床試驗)。共有302例受試者隨機接受阿普米司特30mg每日兩次或安慰劑每日兩次治療。在阿普米司特組中最常報告且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)為:腹瀉(31％vs11％)、惡心(22％vs6％)、頭痛(12％vs5％)和嘔吐(6％vs2％)。在為期16周的安慰劑對照階段，阿普米司特30mg每日兩次治療組和安慰劑組中因任何不良反應(yīng)而中止治療的受試者比例分別為6％和3％。阿普米司特組和安慰劑組導(dǎo)致中止治療的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉(3％vs0％)、惡心(1.5％vs1％)和嘔吐(1.5％vs0％)。

禁忌

本品禁用于已知對阿普米司特或制劑中任何輔料過敏的患者，參見(不良反應(yīng))。

注意事項

腹瀉、惡心和嘔吐上市后報告了與阿普米司特使用相關(guān)的重度腹瀉、惡心和嘔吐。大多數(shù)事件發(fā)生在治療的最初幾周內(nèi)。部分患者需接受住院治療。65歲或以上的患者以及服用可導(dǎo)致血容量減少或低血壓藥物的患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐并發(fā)癥的風(fēng)險更高。應(yīng)對更易發(fā)生腹瀉或嘔吐并發(fā)癥的患者進(jìn)行監(jiān)測。減少劑量或停用阿普米司特后，患者通?？煽焖俸棉D(zhuǎn)。如患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐，請考慮減少本品劑量或暫時停藥。抑郁阿普米司特治療與抑郁不良反應(yīng)增加有關(guān)。在有抑郁和/或自殺想法或行為病史的患者使用本品之前，建議醫(yī)師仔細(xì)權(quán)衡此類患者接受阿普米司特治療的風(fēng)險和獲益。告知患者、其護(hù)理者和家人需要警惕抑郁、自殺想法的出現(xiàn)或惡化或其他情緒變化，如發(fā)生這種變化，需聯(lián)系其醫(yī)療保健人員。醫(yī)師應(yīng)在發(fā)生這些情況時仔細(xì)評估繼續(xù)本品治療的風(fēng)險和獲益。在3項對照臨床研究0至16周安慰劑對照階段中，1.3％(12/920)接受阿普米司特治療的受試者報告了抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.4％(2/506)。在臨床試驗期間，0.1％(1/1308)接受阿普米司特治療的受試者因抑郁而中止治療，在接受安慰劑治療的受試者中無人發(fā)生(0/506)。0.1％(1/1308)暴露于阿普米司特的受試者報告了嚴(yán)重抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中未有報告(0/506)。觀察到0.1％(1/1308)的受試者在接受阿普米司特時有過自殺行為，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.2％(1/506)。在臨床試驗中，接受阿普米司特治療的受試者中有1例企圖自殺，而接受安慰劑治療的受試者中有1例自殺。體重下降在銀屑病研究的對照階段，有12％(96/784)接受阿普米司特治療的受試者體重下降5％-10％，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為5％(19/382)。2％(16/784)接受阿普米司特30mg每日兩次治療的受試者體重下降≥10％，接受安慰劑治療的受試者中該比例為1％(3/382)。接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測體重。如發(fā)生無法解釋的或具有臨床意義的體重下降，應(yīng)對體重下降進(jìn)行評估，并應(yīng)考慮中止本品，參見[不良反應(yīng)]。藥物相互作用聯(lián)合使用強效細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑利福平可導(dǎo)致本品的全身暴露濃度降低，從而可導(dǎo)致本品的療效喪失。因此，不建議細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉)與本品聯(lián)合使用，參見[藥物相互作用]和[藥理毒理]。對駕駛車輛和操作機器能力的影響尚未研究本品對駕駛車輛和操作機器能力的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥風(fēng)險總結(jié)已有的藥物警戒數(shù)據(jù)中妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)尚未明確重大出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局與本品相關(guān)風(fēng)險，但這些數(shù)據(jù)極其有限?；趧游锷逞芯康慕Y(jié)果，本品可增加妊娠終止的風(fēng)險。在動物胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在妊娠食蟹猴器官形成期間給予阿普米司特，暴露劑量為人最大推薦劑量(MRHD)的2.1倍時，流產(chǎn)/胚胎-胎仔死亡呈劑量相關(guān)性增加;暴露劑量為MRHD的1.4倍時，無不良作用。在器官形成期間進(jìn)行妊娠小鼠的給藥，暴露劑量高達(dá)MRHD的4.0倍時也未發(fā)生阿普米司特誘導(dǎo)的畸形(參見“數(shù)據(jù)”章節(jié))。應(yīng)告知妊娠女性關(guān)于妊娠終止的潛在風(fēng)險?？紤]對有生育能力的女性實行計劃和預(yù)防妊娠。尚不清楚適應(yīng)癥人群的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估背景風(fēng)險。所有妊娠都存在發(fā)生出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。在美國普通人群臨床確診的妊娠中，重大出生缺陷和流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期(妊娠第20-50天)給予阿普米司特20、50、200或1000mg/kg/日，≥50mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的2.1倍)可見劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時:20mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的1.4倍)，未見流產(chǎn)。在第100天檢查時，≥20mg/kg/日劑量下未見致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。在一項小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，母鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天)給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或80mg/kg/日。兩項試驗中均未見阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果;但在≥20mg/kg/日(全身暴露量約為MRHD的2.3倍)劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可見骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全:在10mg/kg/日劑量下(約為MRHD的1.3倍)，未見影響。在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。在一項小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天(第21天斷奶)給予阿普米司特10、80或300mg/kg/日?！?0mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的4.0倍)可見難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低;10mg/kg/日(MRHD的1.3倍)未見不良反應(yīng);劑量高達(dá)300mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的7.5倍)，子代的身體發(fā)育、自主活動、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見功能損害證據(jù)。哺乳期用藥風(fēng)險總結(jié)尚無關(guān)于人類乳汁中是否會出現(xiàn)阿普米司特以及阿普米司特對哺乳嬰兒的影響或?qū)θ橹捎绊懙臄?shù)據(jù)。但是，在哺乳期小鼠的乳汁中檢測到了阿普米司特。當(dāng)某種藥物存在于動物乳汁時，其可能也存在于人類乳汁中。應(yīng)同時考量哺乳對發(fā)育和健康的獲益、孕婦對本品的臨床需求以及本品或孕婦基礎(chǔ)狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。數(shù)據(jù)在小鼠中，在產(chǎn)后第13天時進(jìn)行母體動物的單次口服10mg/kg后，乳汁中的阿普米司特濃度約為同時采集的血樣的1.5倍。

兒童用藥

目前尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

老年用藥

兩項安慰劑對照銀屑病研究(ESTEEM1,NCT01194219和ESTEEM2,NCT01232283)的1257例受試者中，共有108例年齡在65歲及以上的銀屑病受試者，其中9例受試者的年齡在75歲及以上。在臨床研究中，未觀察到年齡≥65歲的老年受試者和年齡<65歲的較年輕成人受試者之間的療效和安全性存在總體差異。

藥物相互作用

強效CYP450誘導(dǎo)劑當(dāng)本品與強效CYP450誘導(dǎo)劑(如利福平)聯(lián)合用藥時，阿普米司特的暴露濃度降低，并可導(dǎo)致療效喪失，參見[注意事項]和[藥理毒理]。

藥物過量

如發(fā)生用藥過量，患者應(yīng)立即就醫(yī)。如發(fā)生過量情況應(yīng)對用藥過量的患者進(jìn)行對癥支持治療。腎功能損害已在輕度、中度和重度腎功能不全(定義為根據(jù)Cockcroft-Gault公式，肌酐清除率分別為60-89mL/分鐘、30-59mL/分鐘和小于30mL/分鐘)的受試者研究阿普米司特的藥代動力學(xué)特征。輕度或中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量，但對于重度腎功能損害的患者，其阿普米司特劑量應(yīng)降低至30mg每日一次，參見[用法用量]和[藥理毒理]。肝功能損害已在中度(ChildPughB級)和重度(ChildPughC級)肝功能不全的受試者中研究阿普米司特的藥代動力學(xué)特征。這些患者無需劑量調(diào)整。

藥理毒理

阿普米司特是一種口服小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，對環(huán)磷酸 腺苷(CAMP)有特異性。PDE4的抑制作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加。阿普米司特在銀屑病關(guān)節(jié)類和銀屑病患者中發(fā)揮其治療作用的具體機理尚未明確。 毒理研究 遺傳毒性阿普米司特Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性在一項雄性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)50mg/kg/日(按AUC計，約為人體最大推薦劑量[MRHD]的3倍])，未見對雄性生育力的影響。在一項雌性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特10、20、40或者80mg/kg/日，≥20mg/kg/日(MRHD的1.8倍)劑量下，小鼠發(fā)情周期延長，進(jìn)而導(dǎo)致交配期延長。≥20mg/kg/日劑量組妊娠小鼠可見早期胚胎著床后丟失率增加，在10mg/kg/日(約為MRHD的1.0倍)劑量下，未見阿普米司特的影響。在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期(妊娠第20-50天)給予阿普米司特20、50、200或1000mg/kg/日，≥50mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的2.1倍)可見劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時:20mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的1.4倍)，未見流產(chǎn)。在第100天檢查時，≥20mg/kg/日劑量下未見致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。在一項小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，母鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天)給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或80mg/kg/日。兩項試驗中均未見阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果;但在≥20mg/kg/日(全身暴露量約為MRHD的2.3倍)劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可見骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全;在10mg/kg/日劑量下(約為MRHD的1.3倍)，未見影響。在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。在一項小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天(第21天斷奶)給予阿普米司特10、80或300mg/kg/日。≥80mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的4.0倍)可見難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低:10mg/kg/日(MRHD的1.3倍)未見不良反應(yīng);劑量高達(dá)300mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的7.5倍)，子代的身體發(fā)育、自主活動、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見功能損害證據(jù)。致癌性在小鼠和大鼠中開展了長期試驗以評估其潛在致癌性。小鼠經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)1000mg/kg/日(按AUC計，為人體最大推薦劑量[MRHD]8.8倍)，雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)20和3mg/kg/日(分別約為MRHD的0.08和1.1倍)，均未見阿普米司特的致癌性證據(jù)。

藥代動力學(xué)

口服阿普米司特吸收的絕對生物利用度約為73％，在約2.5小時的中位時間(tmax)出現(xiàn)峰濃度(Cmax)。食物不影響阿普米司特的吸收。分布吸收阿普米司特的人血漿蛋白結(jié)合率約為68％。平均表觀分布容積(Vd)為87代謝口服給藥后，阿普米司特(45％)為體內(nèi)循環(huán)主要成份，其次為非活性代謝物M12(39％)，一種O-去甲基化阿普米司特的葡糖苷酸結(jié)合物?？稍谌梭w內(nèi)廣泛代謝，在血漿、尿液和糞便中已發(fā)現(xiàn)多達(dá)23種代謝產(chǎn)物。阿普米司特通過細(xì)胞色素(CYP)氧化代謝、隨后通過葡糖苷酸化和非CYP介導(dǎo)的水解作用進(jìn)行代謝。在體外，阿普米司特的CYP代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，CYP1A2和CYP2A6的作用較小。清除在健康受試者中，阿普米司特的血漿清除率約為10L/hr，末端相消除半衰期約為6-9小時。放射性標(biāo)記的阿普米司特經(jīng)口給藥后，分別從尿液和糞便中回收了約58％和39％的放射性，其中以阿普米司特形式存在的放射性劑量在尿液和糞便中分別占約3％和7％。特殊人群肝功能不全:中度或重度肝功能不全不影響阿普米司特的藥代動力學(xué)。腎功能不全:輕度或中度腎功能不全不影響阿普米司特的藥代動力學(xué)。在8例重度腎功能不全受試者中進(jìn)行30mg阿普米司特單次給藥后，阿普米司特的AUC和Cmax分別增加了約88％和42％，參見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]。年齡:在年輕成人和老年健康受試者中研究了30mg阿普米司特的單次口服給藥。老年受試者(65至85歲)的阿普米司特AUC暴露量比年輕受試者(18至55歲)高約13％，且Cmx高約6％，參見[藥代動力學(xué)]。性別:在健康志愿者的藥代動力學(xué)研究中，女性的暴露量比男性高約31％,Cmax高約8％。人種和種族:中國和日本健康男性受試者中的阿普米司特藥代動力學(xué)與高加索健康男性受試者相似。此外，西班牙裔高加索人、非西班牙裔高加索人和非洲裔美國人之間的阿普米司特暴露量也相似。藥物相互作用體外數(shù)據(jù):阿普米司特不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4酶的抑制劑，也不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑。阿普米司特是一種P糖蛋白(P-gp)的底物，但不是抑制劑，也不是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)1和OAT3、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)2、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1和OATP1B3或乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物或抑制劑。還進(jìn)行了阿普米司特與CYP3A4底物(含炔雌醇和諾孕酯的口服避孕藥)、CYP3A和P-gp抑制劑(酮康唑)、CYP450誘導(dǎo)劑(利福平)以及在該患者人群中經(jīng)常合用的藥物(甲氨蝶呤)的相互作用研究。口服阿普米司特30mg與口服避孕藥、酮康唑或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥時，未觀察到明顯的藥代動力學(xué)相互作用。CYP450誘導(dǎo)劑利福平(600mg每日一次，連服15天)與30mg單次口服劑量阿普米司特的聯(lián)合用藥導(dǎo)致阿普米司特的AUC和Cmax分別降低72％和43％，參見[注意事項]和[藥物相互作用]。

貯藏

密封，不超過30℃保存。

包裝

鋁塑包裝(聚氯乙烯固體藥用硬片、藥用鋁)。 組合包裝:10mgx4片/板、20mgx4片/板和30mgx14片/板/盒 單獨包裝:10mgx4片/板/盒:20mgx4片/板/盒:30mgx14片/板/盒 30mgx14片/板x4板/盒

有效期

36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)YBH04122023

批準(zhǔn)文號

10mg:國藥準(zhǔn)字H2023337920mg:國藥準(zhǔn)字H2023338030mg:國藥準(zhǔn)字H20233378

藥品上市許可持有人

藥品上市許可持有人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司注冊地址:石家莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)揚子路88號

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)地址:石家莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)揚子路88號郵政編碼:052165電話號碼:0311-671636600311-87886158傳真號碼:0311-87171665