捷諾維100mg*7片*4板

藥品名稱

通用名稱:磷酸西格列汀片 商品名稱:捷諾維
英文名稱:SitagliptinPhosphateTablets
漢語(yǔ)拼音:LinsuanXigelietingPlan

成份

磷酸西格列汀。 化學(xué)名稱:7-[(37)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6，7,8-四 氫-3-(三氟甲基)-1。2,4-三唑酮[4,3-a)吡嗪磷酸鹽[1:1)一水合物。

性狀

100mg:淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

單藥治療 本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與二甲雙胍聯(lián)用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。 在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與磺脲類藥物聯(lián)用 本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善經(jīng)一種磺脲類藥物單藥治療或經(jīng)一種磺 脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。 與胰島素聯(lián)用 本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善經(jīng)胰島素單藥治療或胰島素聯(lián)合二甲 雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。

規(guī)格

100mg(以西格列汀計(jì))

用法用量

本品單藥或與二甲雙肌聯(lián)合治療、或與磺脲類藥物聯(lián)合治療(加用或不加用 二甲雙胍)或與胰島素聯(lián)合治療(加用或不加用二甲雙胍)的推薦劑量為100mg, 每日一次。本品可與或不與食物同服。 當(dāng)本品與一種磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合用藥時(shí)，需考慮降低劑量磺脲類藥 物或胰島素的劑量，以降低磺脲類藥物或胰島素導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。(見注意事 項(xiàng)，與一種磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合用藥時(shí)的低血糖)。 腎損害的患者 在開始本品治療前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在開始治療后應(yīng)進(jìn)行定期評(píng)估。 輕度腎損害患者(腎小球?yàn)V過率[eGFR]≥60mLmin/1.73m2且<90mL/min/ 1.73m2)服用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。 中度腎損害的患者(eGFR≥45mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2)服 用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。 中度腎損害的患者(eGFR≥30mL/min/1.73m2且<45mLmin/1.73m2)服 用本品時(shí)，劑量調(diào)整為50mg，每日一次。 重度腎損害的患者(eGFR≥15mL/min/1.73m2且<30mLmin/1.73m2)或 終末期腎病(ESRD)患者(eGFR<15mL/min/1.73m)，包括需要血液透析或 腹膜透析的患者，服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為25mg，每日一次。服用本品不需要 考慮透析的時(shí)間。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn) 反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法與另一類藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并 且不能反映臨床實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合治療的對(duì)照臨床研究 中，不良反應(yīng)、低血糖和因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的總體發(fā)生率在治療組和安 慰劑治療組之間相似。本品與格列美脲聯(lián)合治療，加用或不加用二甲雙胍時(shí)，本 品治療組臨床不良反應(yīng)的總體發(fā)生率離于安慰劑組，部分原因是本品治療組的低 血糖發(fā)生率較高(參見表1);在本品治療組中，因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā) 生率與安慰劑治療組相似。 由于臨床試驗(yàn)在一系列不同情況下進(jìn)行，因此某類藥物在臨床試驗(yàn)中的不良 在2項(xiàng)分別為期18周和24周的安慰劑對(duì)照的單藥治療研究中，患者接受了本 品100mg，每日一次、本品200mg，每日一次和安慰劑治療。此外，研究者還 進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照、聯(lián)合治療研究，分別為聯(lián)合二甲雙胍、吡格 列酮和格列美脲，加用或不加用二甲雙胍的治療研究。除了穩(wěn)定劑量的二甲雙 膩、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲雙胍外，糖尿病控制不良的患者還 接受了本品100mg，每日一次或安慰劑治療。不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估 結(jié)果，在本品100mg,每日一次單藥治療組、本品加吡格列酮聯(lián)合治療組或本 品加格列美脲，加用或不加用二甲雙胍聯(lián)合治療組中，發(fā)生率≥5％并且高于安 慰劑治療組的不良反應(yīng)參見表1。 表1 關(guān)于西格列汀單藥治療或西格列汀與吡格列酮，格列美脲+/-二甲雙胍或 胰島素XxX/-二甲雙胍的聯(lián)合治療的安慰劑對(duì)照的臨床研究:發(fā)生率≥5％并且 高于安慰劑治療組患者的不良反應(yīng)，不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估結(jié)果 XxX意向治療人群。 在本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床研究中，不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng) 估結(jié)果，沒有發(fā)生率≥5％并且高于安慰劑治療組患者的不良反應(yīng)。 在一項(xiàng)為期52周的研究中，對(duì)使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患 者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進(jìn)行比較。西格 列汀組(4.9％)的低血糖發(fā)生率顯著低于格列吡嗪組(32.0％)。 在另一項(xiàng)為期24周的研究中，本品作為添加療法同時(shí)進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療 (加用或不加用二甲雙胍)，本品和胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患 者中，低血糖發(fā)生率為25.2％，而安慰劑和胰島素(加用或不加用二甲雙膩)治療 組患者的低血糖發(fā)生率為36.8％。造成該差異的主要原因是安慰劑組發(fā)生3次或更 多次低血糖發(fā)作的患者百分比較高(9.4比19.1％)。重度低血糖發(fā)生率沒有差異。 在包括2項(xiàng)單藥治療研究，二甲雙胍聯(lián)合治療研究和吡格列酮聯(lián)合治療研究 的匯總分析中，接受本品100mg和安慰劑治療的患者中低血糖不良反應(yīng)的總體 發(fā)生率相似(分別為1.2％和0.9％)。低血糖不良反應(yīng)來自所有低血糖癥報(bào)告; 不需要同時(shí)測(cè)定患者的血糖水平。在接受本品治療的患者中，特定的胃腸道不 良反應(yīng)的發(fā)生率如下所示:腹痛(本品100mg治療組，2.3％;安慰劑治療組 2.1％)、惡心(本品100mg治療組，1.4％;安慰劑治療組,0.6％)和腹瀉(本品 100mg治療組，3.0％;安慰劑治療組，2.3％)。 在另一項(xiàng)關(guān)于西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療的為期24周、安慰劑對(duì)照 的析因研究中，發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估)如表 2所示。在接受安慰劑、西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療和西格列汀加二 甲雙胍聯(lián)合治療的患者中，低血糖的發(fā)生率分別為0.6％、0.6％、0.8％和1.6％。 表2 西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療:在接受聯(lián)合治療的患者中 發(fā)生率≥5％(并且高于接受二甲雙胍單藥治療、西格列汀單藥治療和 安慰劑治療的患者)的不良反應(yīng)(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估)t 意向治療人群。 接受低劑量和高劑量二甲雙胍治療的患者的匯總數(shù)據(jù)。 胰腺炎:在19項(xiàng)包含10246名隨機(jī)接受西格列汀每日100mg(N=5429)或 相應(yīng)的(活性或安慰劑)對(duì)照(N-4817)治療的患者數(shù)據(jù)的雙盲臨床試驗(yàn)的匯 總分析中，每個(gè)治療組中非裁定的急性胰腺炎事件的發(fā)生率均為0.1/100患者-年 (西格列汀治療組共計(jì)4708患者-年中，4名患者出現(xiàn)一次不良事件;對(duì)照組共 計(jì)3942患者-年中，4名患者出現(xiàn)一次不良事件)。同時(shí)見下文TECOS心血管安 全性研究。(參見注意事項(xiàng)，胰腺炎)。 在接受本品治療的患者中，生命體征或心電圖(包括QTc間期)參數(shù)沒有發(fā) 生有臨床意義的變化。 TECOS心血普安全性研究 西格列汀心血管臨床結(jié)果評(píng)估試驗(yàn)(TECOS)中，意向性治療人群中的 7332例患者接受西格列汀100mg每日一次(若基線估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥ 30且<50mL/min/1.73m2，則為50mg每日一次)，意向性治療人群中7339例 患者接受安慰劑治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用這兩種研究治療，旨在控制糖化 血紅蛋白(HbAtc)和心血管(CV)風(fēng)險(xiǎn)因素。研究人群共有2004例≥75歲的 患者(970例接受西格列汀治療，1034例接受安慰劑治療)。西格列汀治療患者 中嚴(yán)重不良事件的整體發(fā)生率與安慰劑治療患者相似。預(yù)先設(shè)定的糖尿病相關(guān)并 發(fā)癥的評(píng)估顯示，治療組問的發(fā)生率類似，包括感染(西格列汀和安慰劑治療患 者中的發(fā)生率分別為18.4％和17.7％)和腎功能衰竭(西格列汀和安慰劑治療患 者中的發(fā)生率分別為1.4％和1.5％)?！?5歲患者中的不良事件特征與整體人群 大致類似。 意向性治療人群中，在基線時(shí)使用胰島素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀 和安慰劑治療患者中重度低血糖的發(fā)生率分別為2.7％和2.5％;在基線時(shí)不使用 胰島素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰劑治療患者中重度低血糖的發(fā)生 率分別為1.0％和0.7％。西格列汀和安慰劑治療患者中，經(jīng)裁定確認(rèn)的胰腺炎事 件的發(fā)生率分別為0.3％和0.2％。西格列汀和安慰劑治療患者中，經(jīng)裁定確認(rèn)的 惡性腫瘤事件的發(fā)生率分別為3.7％和4.0％。 實(shí)驗(yàn)室檢查 在不同臨床研究中，接受本品100mg與安慰劑治療的患者的實(shí)驗(yàn)室不良反 應(yīng)發(fā)生率相似?；颊叩陌准?xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)略有升高，原因是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升 高。白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究的匯總結(jié)果中，與安慰劑治療 組相比，升高約200/ul，患者的平均基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)約為6600/ul)無(wú)臨床意義。 在一項(xiàng)91名慢性腎損害患者參加的為期12周的研究中，37名中度腎損害患者被隨 機(jī)分入西格列汀50mg，每日一次治療組，而14名中度腎損害患者被隨機(jī)分入安 慰劑治療組。血清肌酐水平升高的均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤)分別為西格列汀組[0.12mg/dL (0.04)]和安慰劑組[0.07mg/dL(0.07)]。與安慰劑治療組相比，西格列汀治療 組的血清肌酐水平升高的臨床意義未知。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在本品上市后的單藥治療和與其它抗高血糖藥物的聯(lián)合治療過程中發(fā)現(xiàn)了 一些其它的不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因 此通常無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露之間的 因果關(guān)系。 超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝 脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征(參見禁忌和注意事項(xiàng));急性胰 腺炎，包括致命和非致命的出血性或壞死性胰腺炎(參見注意事項(xiàng)，胰腺炎); 肝酶升高，腎臟功能減退、包括急性腎功能衰竭(有時(shí)需要透析)、大皰性類天 皰瘡(參見注意事項(xiàng)。大皰性類天皰瘡)、上呼吸道感染、鼻咽炎、便秘、嘔 吐、頭痛、重度和失能性關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、四肢痛、背痛、瘙癢、口腔潰瘍、口 腔炎。

禁忌

對(duì)本品中任何成份過敏者禁用(參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市 后經(jīng)驗(yàn))。

注意事項(xiàng)

概述 本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。 胰腺炎:有服用西格列汀的患者出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告，包括致命和非致命 的出血性或壞死性胰腺炎(參見不良反應(yīng))。患者應(yīng)被告知急性胰腺炎的特征性 癥狀:持續(xù)性的，重度腹痛。有報(bào)道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果 懷疑出現(xiàn)胰腺炎，則應(yīng)停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。 心力衰竭:在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制 劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。這些研究評(píng)估了具有2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化 性心血管疾病的患者。 在具有心力衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，應(yīng)在起始治療前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，如既往 有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應(yīng)告知 患者心力衰竭的典型癥狀，在出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)立即向醫(yī)生報(bào)告。如果發(fā)生心力衰 竭，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)處理，考慮停用。 西格列汀心血管臨床結(jié)果評(píng)估試驗(yàn)(TECOS)為一項(xiàng)在14671例HbA1c≥6.5 至8.0％且已患CV疾病的意向性治療人群患者中開展的隨機(jī)研究。在3年的中位隨 訪后，相比于僅接受常規(guī)治療而未接受西格列汀用藥的2型糖尿病患者，在常規(guī) 治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充西格列汀用藥，未增加主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)或因心力衰 竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。 腎損害患者用藥:本品可通過腎臟排泄。為了使腎損害患者的本品血漿濃度 與腎功能正?；颊呦嗨?，在eGFR<45mL/min/1.73㎡的患者以及需要血液透析 或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量(參見用法用量，腎損害 患者)。 與磷脲類藥物或胰品素聯(lián)合治療時(shí)的低血糖:在本品單藥治療以及與一種已 知不會(huì)導(dǎo)致低血糖的治療藥物(如:二甲雙胍)聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)中，本品治 療組報(bào)告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它降糖藥一樣，當(dāng)本品與胰島素 或一種磺脲類藥物聯(lián)合用藥時(shí)，可觀察到出現(xiàn)低血糖(參見不良反應(yīng))。因此， 為了降低磺脲類藥物或胰島素導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，可考慮采用較低劑量磺脲類藥 物或胰島素(參見用法用量)。 超敏反應(yīng):本品上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些 反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合 征。由于這些反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群白發(fā)性報(bào)告，因此通常不可能可靠地估計(jì) 這些反應(yīng)的發(fā)生率或確定這些不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些反應(yīng)發(fā) 生在使用本品治療的開始3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生 超敏反應(yīng)，停止使用本品，評(píng)估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿 病(參見禁忌和不良反應(yīng)“上市后經(jīng)驗(yàn)”部分)。 需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。在此類報(bào)告病例中，患者通常在局部外用 或進(jìn)行全身性免疫抑制治療并停止DPP-4抑制劑用藥后病情緩解。須告知患者 在接受本品治療的同時(shí)報(bào)告是否出現(xiàn)水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡， 則應(yīng)停止本品用藥，并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生，以便進(jìn)行診斷并適當(dāng)治療。 重度和失能性關(guān)節(jié)痛:已經(jīng)有患者服用DPP-4抑制劑發(fā)生重度和失能性關(guān) 節(jié)痛的上市后報(bào)告。藥物起始治療后至出現(xiàn)癥狀的時(shí)間間隔從一天到幾年不等。 病人在停藥后癥狀得到緩解。部分患者在再次服用同一藥物或其它DPP-4抑制 劑治療時(shí)癥狀復(fù)發(fā)。如果適當(dāng)應(yīng)考慮DPP-4抑制劑為引起重度關(guān)節(jié)疼痛的原因 并停藥。 大皰性類天皰瘡:據(jù)報(bào)告，隨著DPP-4抑制劑的使用，上市后階段已出現(xiàn) 大盤管結(jié)局:目前尚無(wú)臨床研究提供使用本品可降低大血管病變風(fēng)險(xiǎn)的確鑿 證據(jù)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

和125mg/kg時(shí)未產(chǎn)生畸形(按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，分別達(dá)人體暴露 量的32倍和22倍)。在大鼠口服給予劑量達(dá)每日1000mgkg時(shí)，觀察到胚胎肋骨 畸形(缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨)的發(fā)生率有輕度升商(按照成人每日推薦劑 量100mg計(jì)算，大約是人體暴露量的100倍)。在大鼠口服給予劑量達(dá)每日 1000mgkg時(shí)，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷 奶后體重增加。然而，動(dòng)物生殖研究結(jié)果并不總是能夠預(yù)測(cè)人體的反應(yīng)情況。 目前沒有在懷孕婦女中進(jìn)行充分的和對(duì)照良好的研究;因此，本品在懷孕女 性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使 用本品。 在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達(dá)250mgkg 西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中 分泌。因此，本品不宜應(yīng)用于哺乳期女性。

兒童用藥

目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

老年用藥

臨床研究中，本品在老年患者(≥65歲)中使用的安全性和有效性與較年輕 的患者(<65歲)相當(dāng)?shù)摹２恍枰罁?jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。老年患者更易存在 腎損害;同其他年齡患者一樣，對(duì)于嚴(yán)重腎損害患者需進(jìn)行劑量調(diào)整(見用法用 量，“腎損害的患者”的部分)。

藥物相互作用

在藥物相互作用研究中，西格列汀對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床 意義的影響:二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕 藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)對(duì)CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制 作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或 誘導(dǎo)CYP3A4。 在2型糖尿病患者中，二甲雙肌每日兩次多劑量給藥與西格列汀聯(lián)合治療不 會(huì)顯著改變西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。 在2型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì)對(duì)西格 列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評(píng)估的藥物是2型糖尿病患者 常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物(例如:他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥 布);抗血小板藥物(例如:氯吡格雷):抗高血壓藥物(例如:ACE枊制劑、 血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪);鎮(zhèn)痛 劑和非甾體類抗炎藥(例如:萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔);抗抑郁藥吻(例 如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗組胺類藥物(例如:西替利嗪);質(zhì)子泵抑 制劑(例如:奧美拉唑、蘭索拉唑)以及治療勃起功能障礙的藥物(例如:昔多 芬)。 地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC, 11％)以及平均血漿峰濃度1Cms，18％)略有升高。這些變化沒有臨床意義。 對(duì)同時(shí)接受地高辛治療的患者應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。不需要對(duì)地高辛或本品的使用 劑量進(jìn)行調(diào)整。 本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A(類強(qiáng)效的p-糖蛋白探針抑制劑)劑量口服600mg 聯(lián)合用藥時(shí)，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29％和68％。西格列 汀在研究中所觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)變化沒有臨床意義。當(dāng)與環(huán)孢素A或其它p-糖 蛋白抑制劑(例如:酮康唑)聯(lián)合用藥時(shí)，不需要對(duì)本品的使用劑量排行調(diào)整

藥物過量

在健康受試者中進(jìn)行的對(duì)照臨床研究中，本品單劑量給藥達(dá)800mg耐受性良 好。僅在一項(xiàng)給藥劑量達(dá)800mg的研究中，觀察到心電圖QTc間期有輕微延長(zhǎng)。 這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的臨床試驗(yàn)用藥經(jīng)驗(yàn)。在多劑 給藥期研究中，連續(xù)10天服用本品，每日600mg和每日400mg達(dá)28天，未觀察 到劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。 在出現(xiàn)藥物服用過量時(shí)，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排 出未被吸收的藥物，采用臨床監(jiān)測(cè)(包括獲取心電圖),以及如有必要可采用支 持治療。 西格列汀可少量經(jīng)透析清除。在臨床研究中，大約13.5％的藥物可以經(jīng)3至4 小時(shí)的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長(zhǎng)血液透析時(shí)間。尚不 清楚西格列汀是否能經(jīng)腹膜透析被清除。 國(guó)外臨床試驗(yàn): 單藥治療 100mg，每日一次，能夠顯著改善患者的HDA1c水平(在為期18周和為期24周的 研究中，本品治療組患者的HbAc水平的變化相比安慰劑分別為0.60％和 0.79％)、空腹血糖水平(FPG)和2小時(shí)餐后血糖水平(PPG)。在確診糖尿 病時(shí)間較短(小于3年)或基線HbAtc水平較高的患者中，HbA1c水平的降低程度 較大。在為期18周和24周的臨床研究中，對(duì)于研究入組時(shí)未接受抗高血精藥物 治療的患者，本品治療組患者的HbA1c水平與基線相比分別降低0.57％和0.85％。 安慰劑治療組患者的HbA1e水平與基線相比分別降低0.10％和0.18％。在這兩項(xiàng) 研究中，本品治療組患者在第3周的空腹血糖水平與安慰劑治療組相比顯著下降 (為期18周的研究，19.3mg/dL;為期24周的研究，15.8mg/dL)，第3周是研究 測(cè)定空腹血糖水平的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。本品每日100mg治療2型糖尿病患者能夠顯 著改善β細(xì)胞功能，后者可通過若干指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，包括HDMA-β(穩(wěn)態(tài)模式評(píng) 估法胰島素分泌指數(shù))、胰島素和胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗(yàn)測(cè)定 的B細(xì)胞反應(yīng)性。在接受本品治療的患者中，低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似。在 兩項(xiàng)研究中，本品治療組患者的體重與基線相比沒有增加，而安慰劑組患者的體重 與基線相比稍有減輕。 在2型糖尿病合并慢性腎損害(肌酐清除率≥58mL/min)患者參加的一項(xiàng)研究中，本 品的安全性與耐受性和安慰劑基本相似。此外，與安慰劑相比，本品降低HbAt水平 和空腹血糖水平的程度與其它單藥治療臨床研究的結(jié)果基本相似(參見藥代動(dòng)力學(xué)、 特殊患者、腎損害)。 在二甲雙胍基礎(chǔ)上進(jìn)行的添加聯(lián)合治療 總共有701例2型糖尿病患者參加了這項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)， 該實(shí)驗(yàn)的目的是評(píng)估本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性。所有患者均是以二甲雙胍 單藥治療開始，并且劑量增加到至少1500mg，患者隨機(jī)接受添加本品100mg或安慰 劑給藥，每日一次。 與正在進(jìn)行的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上添加安慰劑相比，在正在進(jìn)行的二甲雙胍治療基礎(chǔ) 上加用西格列汀可以顯著改善HbA1c(-0.65％)FPG-(25.4mg/dL)和2小時(shí)PPGI-50.6mg/dL。 與安慰劑相比，HbA1c的效率不受下列因素影響：基線HbA1c、既往的抗糖尿病藥物 治療、性別、年齡、基線體重指數(shù)，糖尿病診斷時(shí)間、存在代謝綜合征或胰島素抵抗 (HOMA-IR)或胰島素分泌的(HOMA-β1的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。與接受安慰劑的患者相比，接受 本品治療患者的總膽團(tuán)醇、非HDL膽固醇和甘油三酯有輕微下降。在兩個(gè)治療組中， 觀察到體重有相似程度的下降。 西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療:活性藥物對(duì)照研究 在一項(xiàng)為期52周的研究中，對(duì)使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患 者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進(jìn)行比較。在降低 HbAtc方面，西格列汀與格列吡嗪療效相當(dāng)(在第52周，相對(duì)于基線平均變化值 -0.67％;兩組基線HbAt約為7.5％)。格列吡嗪組患者的初始劑量為5mg/天，然 后在接下來的18周內(nèi)，研究者選擇性調(diào)整劑量，從而達(dá)到目標(biāo)FPG<110mg(dL, 且未出現(xiàn)顯著任血糖。允許用于優(yōu)化血糖控制的最大劑量為20mg/天。對(duì)照組的 格列吡嗪平均劑量為10mg/天，在整個(gè)研究期間，約40％患者所需的格列吡嗪劑 量≤5mg/天。在這項(xiàng)研究中，西格列汀可改善胰島素原/胰島素比值(胰島素合成 和放行的效率標(biāo)志物)。而格列吡嗪可使之惡化。格列吡嗪組患者的體重相對(duì)于 基線顯著增加。而西格列汀患者的體重相對(duì)于基線顯著下降(-1.5vs.XxX1.1kg)。 與格列美脲或格列美脲XxX二甲雙胍聯(lián)合治療 在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照研究中，西格列汀100mg每口一次作為添加 療法，與格列美脲或格列關(guān)脲加用二甲雙胍聯(lián)合治療，可顯著改善HbA1c(與安 慰劑組相比，組間差異分別為-0.57％和-0.89％)和FPG(與安慰劑組相比，分 別為-19.3mg/dL和-20.7mg/dL)。與安慰劑組患者相比，西格列汀組患者的體 重小幅增加。 在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照研究中，西格列汀100mg每日一次作為添加 療法與穩(wěn)定劑量胰島素(加用成不加用二甲雙胍)聯(lián)合治療，可顯著改善HbA1c (與安慰劑組相比，組間差異0.56％)，F(xiàn)PG(與安慰劑組相比，-15.0mg/dL1和 2小時(shí)PPGI與安慰劑組相比，-36.1mg/dL)。西格列汀組和安慰劑組體重變化 之間無(wú)顯著差異。 與胰島素(加用或不加用二甲雙胍)聯(lián)合治療 另一項(xiàng)包括660例患者的24周安慰劑對(duì)照研究，目的是評(píng)價(jià)胰島素療法強(qiáng)化 期間在甘精胰島素中加入西格列汀(100mg每天一次)時(shí)，無(wú)論是否與二甲雙 胍(至少1500mg)聯(lián)用，具有胰島素節(jié)約效應(yīng)的療效和安全性?；€HbA1=為 8.74％，基線胰島素劑量為371U/天。指導(dǎo)患者根據(jù)指尖空腹血糖值對(duì)自己的甘 精胰島素劑量進(jìn)行精細(xì)調(diào)整。第24周，西格列汀治療組患者的日胰島素劑量增 幅為191U/天，安慰劑組患者的日胰島素劑量增幅為241U/天。西格列汀和胰島 素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者中，HbA1c降幅為-1.31％，安慰劑和 胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者中的對(duì)應(yīng)降幅為-0.87％，相差 -0.45％[95％CI:-0.60，-0.29]。

藥理毒理

藥理作用 西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，腸促胰島激素包括胰高糖素樣多 肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，由腸道全天釋放， 并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰鳥激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi) 源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺 苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰腺β細(xì)胞合成并釋放胰島素。此外，GLP-1還可以抑 制胰腺α維胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝 葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血 糖濃度較低時(shí)，GLP-1不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，也不會(huì)抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄 糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1和GIP促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外， GLP-1不會(huì)損傷機(jī)體對(duì)低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GIP的活性受 到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列 汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿 濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加 胰島素釋放并降低胰高糖素水平。 重復(fù)給藥:犬經(jīng)口給予西格列汀，每日2、10和50rng/kg，連續(xù)53周，試驗(yàn) 中未見不良反應(yīng)劑量為10mg/kg，按照成人每口推薦劑量100mg計(jì)算，上述劑量 水平大的相當(dāng)于人體暴露量的6倍。50mg/kg組的犬，出現(xiàn)了一過性給藥相關(guān)的 體征，其中包括張口呼吸、流涎癥、嘔吐白色泡沫、共濟(jì)失調(diào)、震順、活動(dòng)減少 和/或弓背體態(tài)。在毒性試驗(yàn)第14-27周，50mg/kg組動(dòng)物組織學(xué)檢查結(jié)果提示 輕度骨骼肌退化。在毒性試驗(yàn)第53周未見發(fā)生骨骼肌退化，提示這一變化隨著 給藥持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)沒有重現(xiàn)或進(jìn)展。每日劑量50mp‘kg的動(dòng)物金身暴露量為人 體暴露量的26倍。 毒理研究 遺傳毒性:西格列汀未顯示遺傳毒性。 生殖毒性:在雄性和雌性大具交配前和交配過程中，西格列汀經(jīng)口給予劑量 達(dá)每日1000mg/kg/H(按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，大約相當(dāng)于人體暴 露量的100倍)未見藥物對(duì)生育力存在不良作用。大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá) 1000mg/kg/日時(shí)，觀察到與給藥相關(guān)的胚胎肋骨畸形(缺失、發(fā)育不全和波狀 肋骨)發(fā)生率輕度升高。大鼠在給予西格列汀250mg/kg/日(按照成人每日推薦 劑量100mg計(jì)算，大約相當(dāng)于是人體暴露量的32倍)、兔在給予125mg/kg/口 (按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，大約相當(dāng)于是人體暴露量的22倍)時(shí)未 見致畸作用。西格列汀可通過哺乳大鼠的乳汁分泌。 致癌性:小鼠2年經(jīng)口給予西格列汀500mg/kg日，未見腫痛發(fā)生率增加 大鼠2年經(jīng)口給予西格列汀，劑量為50、150和500mg/kg/日，在500mg/kg/日組 雄性大鼠中，可見肝膝瘤和肝癌發(fā)生率增加;在500mg/kg/日組雌性大鼠中，可 見肝癌發(fā)生率增加。500mg/kg/日按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，大約相當(dāng) 于是人體暴露量的58信，此劑量下可見大鼠肝毒性。西格列汀未觀察到誘發(fā)肝 腫瘤作用的劑量為每日150mg/kg/日(按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，大約 相當(dāng)于人體暴露量的19倍了。由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物的肝毒性與誘發(fā)大鼠肝腫瘤相 關(guān)，因此大鼠肝腫瘤發(fā)生率的增高可能是繼發(fā)于高劑量藥物的慢性肝臟毒性作 用，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)人類臨床使用的意義不明。 對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2型糖尿病患者中廣 泛地進(jìn)行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4 小時(shí)后血挲藥物濃度達(dá)峰值(Tmax中值)。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增 加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM-hr, Cmax為950nM，表觀終末半衰期(112]為12.4小時(shí)。服用西格列汀100mg達(dá)到 穩(wěn)態(tài)時(shí)的血漿AUC與初次給藥相比增加約14％。個(gè)體自身和個(gè)體間西格列汀 AUC的變異系數(shù)較小(5.8％和15.1％)。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患 者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)大體相似。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 西格列汀的絕對(duì)生物利用度大約為87％。因?yàn)楸酒泛透咧静屯瑫r(shí)服用對(duì)藥 代動(dòng)力學(xué)設(shè)有影響，本品可以與或不與食物同服。 分布 健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩(wěn)態(tài)分布容積大約為198公 升。西格列汀可逆性結(jié)合血漿蛋白的結(jié)合率較低(38％)。 代謝 西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約78％西格列汀 是以原型從尿中排泄。 口服(14C)標(biāo)記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產(chǎn)物中檢測(cè)到大約16％的放 射活性。檢測(cè)到6種微量的代謝產(chǎn)響，且對(duì)于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒 有作用。體外試驗(yàn)證實(shí)了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及 CYP2C8。 健康受試者口服[14C]標(biāo)記的西格列汀一周內(nèi)，由糞便(13％)或由尿(87％) 中檢測(cè)出的放射性活性約100％。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期大 約為12.4小時(shí)，腎清除率大約為350mL/min。 排泄 西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動(dòng)分泌。西格列汀是人類有 機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)子-3(hOAT-3)的作用底物，hOAT-3可能參與腎臟對(duì)西格列汀 清除。hOAT-3與西格列汀轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床相關(guān)性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白 的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導(dǎo)了腎臟對(duì)西格列汀的清除。然而，p-糖 蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素，并不會(huì)減少西格列汀的腎臟清除。 特殊患者 腎損害:一項(xiàng)單劑量、開放性的研究評(píng)估了本品50mg在不同程度慢性腎損 害患者中的藥代動(dòng)力學(xué)，并與正常健康對(duì)照受試者比較。本研究包括輕度、中度 及重度腎損害患者，也包括終末期腎病(ESRD)進(jìn)行血液透析治療的患者。此 外，通過群體藥代動(dòng)力學(xué)方法分析評(píng)估了，在伴隨輕度、中度及重度腎損害(包 括ESRD)的2型糖尿病患者中，腎損害對(duì)而格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 與對(duì)照的正常健康受試者相比，在輕度腎損害的患者中(eGFR≥60mL/ min/1.73m且<90mL/min/1.73m2)，西格列汀血漿AUC增加約1.2倍，在中度腎 損害(eGFR≥45mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2)患者中，西格列汀血 漿AUC增加約1.6倍。由于這種程度的增加不具有臨床相關(guān)性，因此不需要對(duì)這 些患者進(jìn)行劑量調(diào)整。 且<45ml/min/1.73m2)的患者中，西格列汀血漿AUC增加約2倍;重度腎描害 (eGFA<30mL/min/1.73㎡)，包括終末期腎病正在進(jìn)行血液透析的患者，觀 察到西格列汀血槳AUC增加約4倍。西格列汀可以少量被血液透析清除(用藥后 4小時(shí)開始透析，透析時(shí)間為3至4小時(shí)，大約13.5％被透析清除)。為了達(dá)到與 正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議eGFR<45mLmin/1.73m的患者降低藥 物劑量(見用法用量，“腎損害的患者”部分)。 肝損害:與作為對(duì)照的健康受試者相比，中度肝損害的患者(Child-Pugh積 分7至9)單劑服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分別增加約21％和 13％。這些差異沒有臨床意義。對(duì)于輕度或中度肝損害的患者，不需要對(duì)本品進(jìn) 行劑量調(diào)整。 與對(duì)照的正常健康受試者相比，在中度腎損害(eGFR≥30mL/min/1.73m 目前尚沒有嚴(yán)重肝損害患者(Child-Pugh積分>9)的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。然而. 由于西格列汀主要通過腎清除，預(yù)計(jì)嚴(yán)重肝損害不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn) 生影響。 老年患者:無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)1期和NI期的人群藥代動(dòng)力學(xué)教據(jù) 分析的結(jié)果，年齡未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。與年輕受 試者相比，老年受試者(65歲至80歲)的西格列汀血漿濃度大約高19％。 兒童:本品未在兒童患者中進(jìn)行臨床研究。 性別:無(wú)需根據(jù)性別調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和期期人群藥 代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，性別來對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影 響。 種族:無(wú)需根據(jù)種族調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)包括白種人、西班牙商人、黑人、亞 洲人和其他種族人群受試者的|期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué) 數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，種族未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。 體重寶數(shù)(BMI):無(wú)需根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) 和|期1期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，體重指數(shù)未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué) 產(chǎn)生有臨床意義的影響。 2型糖尿病:2型糖尿病患者西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果與健康受試者基本 相似。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

鋁塑板包裝，7片/版;1板/盒、2板/盒、4板/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00812023

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20237004

上市許可持有人

名稱:杭州默沙東制藥有限公司 注冊(cè)地址:杭州市杭州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)文海北路199號(hào)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:杭州默沙東制藥有限公司 生產(chǎn)地址:杭州市杭州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)文海北路199號(hào) 聯(lián)系方式:021-22118888 傳真:021-22118899 郵編:310018