福美加(70mg/5600IU)*1片

藥品名稱

通用名稱:阿侖膦酸鈉維D3片(Ⅱ)
英文名稱:AlendronateSodiumandVitaminD3Tablets

成分

本品為復(fù)方制劑，其組份為阿侖膦酸鈉和維生素D3。 *阿侖膦酸鈉的化學(xué)名稱為:*(4-氨基-1-輕基亞于基)二膦酸單鈉鹽三水合物。 結(jié)構(gòu)式為: 分子式：C4H12NNaO7P2.3H2O 分字量：325.12 維生素D3的化學(xué)名稱為:(3β,5Z,7E)-9,10-開環(huán)膽甾-5,7,10(19)-三亞乙基四胺-3-醇 *結(jié)構(gòu)式為:* 分子式：C27H44O 分子量：384.6

性狀

本品為白色或類白色異形片。

適應(yīng)癥

本品適用于 治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥以增加骨量，并降低骨折發(fā)生率,包括髖部和椎骨骨折(椎體壓縮性骨折)。 治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量。

規(guī)格

每片含阿侖膦酸鈉70mg（以阿侖膦酸計(jì)）和維生素D35600IU（相當(dāng)于140ug）

用法用量

治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥 推薦劑量是本品每周一次，每次一片。對于大多數(shù)絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥患者，適宜的劑量是本品每周一次。 治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量。 推薦劑量是本品每周一次，每次一片。對于大多數(shù)男性骨質(zhì)疏松癥患者,適宜的劑量是本品每周一次。 本品必須在服藥當(dāng)天第一次進(jìn)食、喝飲料或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服，因?yàn)槠渌嬃?包括礦泉水)、食物和一一些藥物有可能會(huì)降低本品的吸收(見藥物相互作用)。 等待時(shí)間少于30分鐘，或與食物、飲料(非白水)或其它藥物-起服下，會(huì)因減少吸收而減弱阿侖膦酸鈉的效果。 為盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品應(yīng)在清晨用一滿杯白水(175-250m)送服，并且在服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當(dāng)天第一次進(jìn)食前，病人應(yīng)避免躺臥卜。 本品不應(yīng)在就寢時(shí)及清早起床前服用。否則會(huì)增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(見[注意事項(xiàng)]:上消化道不良反應(yīng))。 如果飲食中鈣攝入不足，患者可額外補(bǔ)充鈣劑(見注意事項(xiàng)：礦物質(zhì)代謝)。對于維生素D缺乏的高風(fēng)險(xiǎn)患者(如，年齡大于70歲、哺乳或慢性疾病)，除了服用本品，可能需要增加維生素D的補(bǔ)充量。對于胃腸道吸收不良維綜合征患者，可能需要補(bǔ)充較高劑量維生素D，可以考慮檢測25-羥維生素D水平。 維生素D的推薦攝入量為400IU-800IU/天。阿侖膦酸鈉維D3片（70mg/5600IU）的目的是每周應(yīng)用一片能提供相當(dāng)于每天800IU的維生素D。 對于老年人或輕中度腎功能不全患者(肌酐清除率35-60ml/min),不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。由于缺乏相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)，不推薦在更嚴(yán)重的腎功能不全(肌酐清除率<35mL/min)患者中應(yīng)用阿侖膦酸鈉維D3片。 患者應(yīng)該被告知，如果出現(xiàn)漏服的情況，請?jiān)谟浧饋砗蟮牡诙煸绯糠靡黄?，之后依然按照原本正常的服藥?jì)劃，請勿在同一天內(nèi)服用兩次。 目前尚未確定本品的最佳療程。所有經(jīng)雙膦酸鹽治療的患者,都應(yīng)對是否需要繼續(xù)使用該類藥物進(jìn)行定期評估。 骨折風(fēng)險(xiǎn)較低的患者在用藥3至5年后應(yīng)考慮停用。終止治療的患者需周期性地對自己的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評估。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件存在廣泛差異，一種藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率很難與另-種藥物直接進(jìn)行比較，因此可能無法反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率情況。 阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）每日一次 四項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了阿侖膦酸鈉治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性，這四項(xiàng)試驗(yàn)共入組了7453名女性,年齡為44~84歲。 研究1和研究2在設(shè)計(jì)上一致，都是為期3年的雙盲安慰劑對照的多中心研究(美國和多國;n=994);研究3為骨折于預(yù)試驗(yàn)(FractureInterventionTial,FIT)中為期3年的椎體骨折隊(duì)列(n=2027)；研究4為FIT研究中為期4年的臨開隊(duì)列4432)。整體豆，3620者接受文配烈治行，3432多患者接受侖膦酸鋼準(zhǔn)。 看女性都以碳酸鈣的形武攝入j500m的元素鈣。在研究3和研究4.每日膳食鈣攝入低于1000mg的所有女性都額外補(bǔ)充了每日500mg的鈣和250國際單位的維生素D。 在研究1和研究2接受10mg的阿侖膦酸鈉或安慰劑治療的患者以及研究3和研究4的所有患者之中，全因死亡率在安慰劑組中為1.8％，在阿侖膦酸鈉組中為1.8％。 嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組中為30.7％，在阿侖膦酸鈉組中為30.9％。由于臨床不良事件而終止研究的患者比例在安慰劑組中為9.5％，在阿侖膦酸鈉組中為8.9％。 表1顯示了這些研究中發(fā)生于阿侖膦酸鈉或安慰劑組的被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物有關(guān)且發(fā)生率大于或等于1％的不良反應(yīng)。 表1:在絕經(jīng)后女性中進(jìn)行的骨質(zhì)疏松癥治療研究被研究者判定為可能、很可能和肯定與藥物相關(guān)的，并且≥％的患者中發(fā)生的不良反應(yīng) 10mg/天治療3年 5mg/天治療2年后改為10mg/天，治療1年或2年。 罕見皮疹和紅斑。 胃腸道不良反應(yīng):1名接受阿侖膦酸鈉10mg每日一次的患者有消化性潰瘍和接受胃切除手術(shù)史且同時(shí)在服用阿司匹林，該患者發(fā)生吻合口潰瘍，并伴有微量的出血，研究者認(rèn)為這與藥物有關(guān)。 終止阿司匹林和阿侖膦酸鈉后，患者康復(fù)。在研究1和研究2的患者中，49％~54％在基線時(shí)有腸胄疾病史，54％-89％在研究過程中服用了留體類抗炎藥物或阿司匹林(見注意事項(xiàng)） 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:在雙育、多中心對照研究中服用阿侖膦酸鈉的患者中分別有約18％和10％出現(xiàn)了輕堂8.0mg/dL(2.0mM)的發(fā)生室和血清磷降到低或生2.0mg/dL(0.65mM)的發(fā)生率在兩個(gè)落療組中相似。 阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)每周一次 在為期1年的雙盲多中心研究中，研究者將每周服用70mg阿侖膦酸鈉與每天服用10mg阿侖膦酸鈉進(jìn)行了比較，評估了前者對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性。 阿侖膦酸鈉70mg每周一次與阿侖膦酸鈉10mg每日一次的總體安全性和耐受性特點(diǎn)相似。被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的，井且在任意一治療組≥％患者中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表2。 男性骨質(zhì)疏松癥 兩項(xiàng)安慰劑對照、雙盲、多中心，在男性患者中進(jìn)行的研究中(阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)10mg/天為期2年研究和阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)70mg每周一次為期1年研究)，因所有臨床不良事件而導(dǎo)致的終止治療率分別為：阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)10mg/天組為2.7％，安慰劑組10.5％;阿侖膦酸鈉（FOSAMAX)70mg每周一-次組為6.4％，安慰劑組8.6％。在這些試驗(yàn)中，研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的且在z2％患者(阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)或安慰劑中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表3。 表3:在男性患者中進(jìn)行的骨質(zhì)疏松癥研究中，研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的，并且≥2％的患者中發(fā)生的不良反應(yīng) 伴隨使用雌激素或雌激素/黃體酮產(chǎn)品 在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的2項(xiàng)研究中(分別為期1年和2年，n=853),阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)10mg/天與雌激素和/或黃體酮聯(lián)合治療(n=354)的安全性和耐受性與單藥治療相似。 阿侖膦酸鈉維D3片 一項(xiàng)在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者(n=682)和男性骨質(zhì)疏松癥患者(n=35)中進(jìn)行的為期15周、雙盲、多國試驗(yàn)中，阿侖膦酸鈉維生素D3片(70mg/28001U)的安全性與阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)70mg每周-一次相似。 在其為期24周雙盲、延伸研究中，包括女性(n=619)和男性(n=33)，研究顯示服用阿侖膦酸鈉維D3片(70mg/2800IU)的安全性與服用阿侖膦酸鈉維D3片(70mg/28001U)加維生素D328001U(相當(dāng)于維生素D356001U)相似。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)和本品被批準(zhǔn)后，已確定了下列不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)自愿報(bào)告于一個(gè)無法確定數(shù)量的人群中，所以并不能可靠地估計(jì)發(fā)生頻率，也不能可靠地確定與藥物暴露量之間的因果關(guān)系。 全身反應(yīng)：過敏反應(yīng)，包括蕁麻疹和血管性水腫。曾經(jīng)報(bào)告服用阿侖膦酸鈉后發(fā)生一過性肌痛、不適和乏力癥狀、罕見發(fā)熱，通常與初始治療相關(guān)。在存在誘因條件時(shí)，會(huì)發(fā)生癥狀性低鈣血癥，外周水腫。 胃腸道：食管炎、食管糜爛、食管潰瘍、食管狹窄或穿孔及口咽潰蕩。曾經(jīng)報(bào)告有胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴(yán)重并伴并發(fā)癥現(xiàn)注憊事項(xiàng)及(用法用量）。 局限性頜骨壞死，可能與拔牙和/或局部感染愈合延遲有關(guān)(見注意事項(xiàng))。 肌肉骨骼:骨關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，偶見嚴(yán)重和或致殘的情況(見注意事項(xiàng)）;關(guān)節(jié)腫脹，股骨干低能量骨折和轉(zhuǎn)子下低能量骨折(見注意事項(xiàng))。 神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈和眩暈。 肺部：急性哮喘加重。 皮膚：皮疹(偶伴對光過敏)、搔癢、脫發(fā)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死溶解。 特殊感覺：眼葡萄膜炎，鞏膜炎或表層鞏膜炎。罕見外耳道膽脂瘤(病灶骨壞死)的報(bào)道。

禁忌

本品禁用于以下情況: 導(dǎo)致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或弛緩不能(見注意事項(xiàng)); 不能站立或直坐至少30分鐘者(見用法用量]和注意事項(xiàng)); 低鈣血癥（見注意事項(xiàng)）； 對本品任何成份過敏者。曾經(jīng)報(bào)道過的過敏反應(yīng)包括蕁麻疹和血管性水腫(見不良反應(yīng))。

注意事項(xiàng)

上消化道不良反應(yīng) 阿侖膦酸鈉維生素D3片和其它雙膦酸鹽類產(chǎn)品一樣，可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。由于本品有可能產(chǎn)生刺激性及加重潛在的疾病，有活動(dòng)性上消化道問題(如arrets食道、吞咽困難、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍)的患者服用本品時(shí)應(yīng)予以警告. 在服用雙膦酸鹽類藥物包括本品治療的病人中，曾經(jīng)報(bào)道的食管不良反應(yīng)有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，偶爾出血，罕有食管狹窄或穿孔的報(bào)告。其中有些病例，因這些病情嚴(yán)重而需要住院治療。因此醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，病人如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，應(yīng)指導(dǎo)其停用本品并就業(yè)。 在下列患者中，發(fā)生嚴(yán)重食管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大:在服用本品后躺臥、和或不用一整杯水(175~250ml),服:相/9出規(guī)提否食管制激的證狀后他繼實(shí)服約的病品萬生產(chǎn)重食官心民風(fēng)義的危險(xiǎn)性發(fā)大。些化兩車提供詳盡的用藥指品，讓其充分理解非常重要(見用法用量）。對于那些因智力殘疾而不能遵守用藥指南的患者，應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下應(yīng)用本品治療。 曾經(jīng)有上市后報(bào)告表明，使用本品會(huì)發(fā)生胃和十二指腸潰瘍，一些很嚴(yán)重,并伴并發(fā)癥，不過對照臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)這些風(fēng)險(xiǎn)增加。 礦物質(zhì)代謝 阿侖膦酸鈉 在并始本品治療前，必須糾正低鈣血癥(見(禁忌])。應(yīng)對其它可影響礦物質(zhì)代謝的疾病(如維生素D缺乏)進(jìn)行有效治療。對于這些患者，在本品治療期間，應(yīng)監(jiān)測血清鈣和低鈣血癥的癥狀。 推測可能是因?yàn)榘鲮⑺徕c的增加骨密度的作用，可能會(huì)發(fā)生輕度無癥狀的血清鈣和磷水平下降。 維生素D3 本品不應(yīng)單獨(dú)用于治療維生素D缺乏(通常定義為25-羥維生素水平低于9ng/mL)。維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)患者可能需要補(bǔ)充較高劑量的維生素D（見用法用量)。對于胃腸道吸收不良綜合癥患者，可能需要補(bǔ)充較高劑量維生素D，并考慮檢測25-羥維生D水平。 對于與1，25三輕維生素D過度生成相關(guān)的疾病患者中如白血病淋巴瘤、肉狀瘤病),補(bǔ)充維生素D3可能會(huì)加重高鈣血癥和/或高鈣尿。在這些患者中，應(yīng)監(jiān)測血鈣和尿鈣水平。 肌肉骨骼疼痛 據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告,在使用雙膦酸鹽(批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥)的患者中，曾偶爾發(fā)生嚴(yán)重骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛(見不良反應(yīng))。在這些藥物中包括阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)。多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。應(yīng)用藥物后至癥狀發(fā)作的時(shí)間從1天至數(shù)月不等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，應(yīng)停用。多數(shù)患者停藥后癥狀減輕。重新使用同一藥物或其它雙膦酸鹽后，一些患者可再次出現(xiàn)癥狀。 在阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，在阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)組和安慰劑組之間,發(fā)生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。 頜骨壞死 在服用雙膦酸鹽的患者中，曾經(jīng)報(bào)道發(fā)生頜骨壞死(ONJ)，通常與拔牙和/或局部感染并伴愈合延遲有關(guān)。頜骨壞死的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括侵入性牙齒治療(如，拔牙、種植牙骨科手術(shù))。 癌癥診斷、伴隨治療(如化療、皮質(zhì)類固醇類藥物、血管生成抑制劑)、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝障礙、感染、假牙不合）。接觸雙膦酸鹽的時(shí)間越長，頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之升高。 對于需要接受侵入性牙科手術(shù)的患者，停用雙膦酸鹽治療可能會(huì)降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。治療醫(yī)生和/或口腔外科醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)基于個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估，指導(dǎo)每個(gè)患者的治療計(jì)劃。 在接受雙膦酸鹽治療時(shí)發(fā)生了頜骨壞死的患者應(yīng)接受口腔外科醫(yī)生的醫(yī)治。在這些患者中，治療頜骨壞死的大型牙科手術(shù)會(huì)加重該情況。應(yīng)依據(jù)個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估，考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。 非典型轉(zhuǎn)子下骨折和骨干股骨骨折 在接受雙膦酸鹽治療的患者中，曾報(bào)告出現(xiàn)非典型的低能量或低創(chuàng)傷的股骨干骨折。這些骨折可以出現(xiàn)在小轉(zhuǎn)子以下到髁上錐形部的任一處股骨干，且這些骨折的方向?yàn)闄M向或短斜，無明顯的粉碎現(xiàn)象。由于這些骨折也出現(xiàn)在未接受雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者中，因此這些骨折與雙膦酸鹽并無一定的因果關(guān)系。 非典型性股骨骨折最常見的是其受傷區(qū)域只有微小的創(chuàng)傷或沒有創(chuàng)傷。這類骨折可能是雙側(cè)的，且許多患者報(bào)告在該區(qū)域有前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)為大腿鈍痛，前驅(qū)疼痛在出現(xiàn)完全性骨折前會(huì)持續(xù)幾周至幾個(gè)月。一些報(bào)告注意到，患者在骨折時(shí)也在接受糖皮質(zhì)激素(如:強(qiáng)的松)治療。 有雙膦酸鹽用藥史的患者，如表現(xiàn)出大腿疼或腹股溝疼，則有可能出現(xiàn)了非典型性骨折，應(yīng)接受評估，以排除不完全股骨骨折。表現(xiàn)出非典型性骨折的患者也應(yīng)該對側(cè)肢體的骨折癥狀和體征進(jìn)行評估。應(yīng)依據(jù)個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估來判斷是否終止雙膦酸鹽治療。 腎功能不全 對于肌酐清除率低于35mLmin的患者，不推薦服用本品。肌酐清除率為35-60ml/min的患者不需要調(diào)整劑量。 肝功能不全： 阿侖膦酸鈉 因?yàn)橛凶C據(jù)表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究。無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見藥代動(dòng)力學(xué))。 維生素D3在由于膽汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 妊娠C類 沒有在妊娠女性中進(jìn)行研究。妊娠期間，只有當(dāng)證明潛在的治療益處大于對于母親和胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用本品。 阿侖膦酸鈉 雙膦酸鹽吸收于骨基質(zhì)中，并在數(shù)年期間從骨質(zhì)中逐漸釋放。吸附于成人骨中的雙膦酸鹽量以及可以釋放入系統(tǒng)循環(huán)的量直接與所用雙膦酸鹽的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。 沒有有關(guān)人類胎兒風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。但是，如果女性患者在使用一段時(shí)間雙膦酸鹽后妊娠，理論上存在胎兒傷害的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對骨骼的影響。 對于以下不同的因素，例如，停止雙膦酸鹽治療到妊娠之間的時(shí)間，所使用的雙膦酸鹽的具體劑量以及給藥途徑(相對于口服給藥而言的靜脈內(nèi)給藥)所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)尚未進(jìn)行研究。 在大鼠中進(jìn)行的生殖毒性研究表明，當(dāng)?shù)陀谂R床推薦劑量的一半劑量時(shí)，觀察到大鼠的著床存活率降低和正常幼仔的體重增加減少，自3倍臨床劑量開始，豚鼠骨化不全部位（腰推（頸椎、胸椎和腰椎)、顱骨和胸骨）從統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加，妊娠家兔給予約10倍臨床劑量時(shí)，未觀察到對胎兔有上述相似的影響。 妊娠大鼠給予約4倍臨床劑量時(shí)，大鼠體內(nèi)的總鈣量和鈣離子數(shù)量均降低，從而導(dǎo)致分娩延遲和失敗。當(dāng)大鼠從交配前直到整個(gè)妊娠期間均給予十分之一臨床劑量時(shí)，大鼠會(huì)因低血鈣癥出現(xiàn)分娩延遲。 各種不同時(shí)期(給藥時(shí)間范圍從僅在交配前給藥到僅在妊娠早期、中期和晚期給藥)給予4倍臨床劑量時(shí)，在雌性大鼠中均觀察到母體毒性(妊娠后期大鼠死亡)；到停止給藥后，大鼠死亡減少但仍存在死亡。通過飲水或微型真空泵給予鈣補(bǔ)充劑能夠改善低血鈣狀態(tài)或防止由于分娩延遲所造成的母體和新生兒死亡;通過靜脈內(nèi)給予鈣補(bǔ)充劑能夠防止母體死亡，但不能防止胎兒死亡。 維生素D3 對于維生素D3而言，沒有可供使用的數(shù)據(jù)。給予妊娠家兔高劑量(≥10,000IU/每兩天)的鈣化醇(維生素D2)引起流產(chǎn)，胎兔大動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率增加。 給予妊娠大鼠維生素D2(40,000IU/天)引起新生鼠死亡，胎鼠體重降低，出生后長骨的骨生成受損。 哺乳期婦女 維生D3及其基些活性代謝物可分泌入乳汁。尚不清楚阿侖膦酸鈉是否能夠通過乳汁分泌。因?yàn)樵S多藥物能分泌，因此哺乳期婦女慎用。

兒童用藥

本品不適用于兒童。 一項(xiàng)針對139例患有嚴(yán)重成骨不全的4~18歲兒童患者所進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期2年的研究評價(jià)了阿侖膦酸鈉的有效性和安全性。109例患者隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉5mg/天組(體重<40kg)和阿侖膦酸鈉10mg/天組(體重240kg)，另外30例患者進(jìn)入安慰劑組。患者的平均基線腰椎骨密度(BMD)之值為-4.5。 阿侖膦酸鈉組的患者從基線到第24個(gè)月的腰椎骨密度Z-評分的平均變化為1.3,安慰劑組患者的為0.1。 用阿侖膦酸鈉治療未能減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鈉組在研究的第12個(gè)月經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)的發(fā)生骨折的患者有16％在第24個(gè)月通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨折愈合延遲(骨痂重建)或骨折不愈合，而安慰劑組為9％。 在阿侖膦酸鈉組患者中，第24個(gè)月骨組織形態(tài)測量學(xué)數(shù)據(jù)顯示骨轉(zhuǎn)化降低，骨礦化延遲但是無礦化缺陷。阿侖膦酸鈉組和安慰劑組之間在骨痛緩解方面沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿侖膦酸鈉在兒童中的口服生物利用率與在成年人中觀察到的相似。

老年用藥

在骨折干預(yù)試驗(yàn)(FIT)中，接受阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)治療的患者中年齡265歲的占71％(n=2302)年齡≥75歲的占17％（n=550）。 在美國和多國的女性骨質(zhì)疏松癥治療研究以及男性骨質(zhì)疏松癥治療研究中（見臨床試驗(yàn)）接受阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)治療的65歲或以上的患者分別為45％和54％。 在這些患者和較年輕患者之間所觀察到的有效性和安全性總體而言沒有差異，但并不能排除某些老年個(gè)體更加敏感。 老年人對食物中維生素D3的需求增加。

藥物相互作用

鈣補(bǔ)充劑/抗酸藥物 同時(shí)服用鈣補(bǔ)充劑、抗酸藥物或含多價(jià)陽離子的口服藥物可能會(huì)干擾阿侖膦酸鈉的吸收。因此,患者服用本品后，必須等待至少半小時(shí)后，才可服用其它口服藥物。 阿司匹林 在臨床研究中，在合并使用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)(日劑量高于10mg)和含阿司匹林藥物的患者中，上消化道的不良事件發(fā)生率增加。 非留體類抗炎藥(NSAIDs) 正在服用非甾體抗炎藥的患者可使用阿侖膦酸鈉維D3片。在一項(xiàng)為期3年的對照臨床研究中。(n=2027)，大多患者伴隨使用非甾體抗炎藥，服用阿倫磷酸鈉(FOSAMAX)5或10mg/天的患者中上消化道不良事件與那些服用安慰劑的患者相似。 但是，因?yàn)榉晴摅w抗炎藥的使用與胃腸道此件有關(guān)，因此在伴隨使用本品期間必須予以警告。 可以干擾維生素D3吸收的藥物。 Olestra(油脂代用品)、礦物油、奧利司他及膽酸螯合劑(例如，消膽胺、考來替泊)可以干擾維生素D的吸收。此時(shí)應(yīng)考慮補(bǔ)充維生素D(見藥代動(dòng)力學(xué))。 可以增加維生素D3分解代謝的藥物 抗驚厥藥、甲氰咪胍和噻嗪類藥物可以增加維生素D的分解代謝。此時(shí)應(yīng)考慮補(bǔ)充維生素D(見藥代動(dòng)力學(xué))。

藥物過量

阿侖膦酸鈉 分別經(jīng)口單次給予雌性大鼠和小鼠552mg/kg(3256mg/m2)和966mg/kg(2898mg/m2)阿侖膦酸鈉后具有明顯的致死性。這些值在雄性中稍高，分別為626mg/kg和1280mg/kg。 犬經(jīng)口給予劑量直至200mg/kg(4000mg/m2)未出現(xiàn)死亡。 在治療阿侖膦酸鈉過量方面沒有特別的信息可供參考?？诜^量可能引|起低血鈣、低血磷和上胃腸道不良事件如胃部不適胃灼熱、食道炎炎或潰瘍。應(yīng)給予牛奶或抗酸藥物以中和阿侖膦酸。 由于存在對食管刺激的X送新治行并禁新手的族酸鋼的酒除持充分的直立狀態(tài)。 透析治療并不利于阿侖膦酸鈉的消除。 維生素D3 經(jīng)口單次給予小鼠高劑量維生素D3的激素代謝物骨化三醇(4mg/kg)具有明顯的致死性。 盡管以高達(dá)600,0001的劑量間歇性(每年一次或每年兩次)單次給予鈣化醇(維生素D2)沒有出現(xiàn)有關(guān)毒性的報(bào)道，但僅有有限的與維生素D3有關(guān)的急性毒性信息。 維生素D中毒引起的體征和癥狀包括高血鈣癥、高鈣尿癥、厭食、惡心嘔吐、多尿、煩渴、乏力和嗜睡。對懷疑有維生素D中毒的患者應(yīng)監(jiān)測血清和尿鈣水平。 對于嚴(yán)重高血鈣患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括限制食源性鈣攝入、大量飲水和全身糖皮質(zhì)激素治療。 透析治療并不利于維生素D的消除。

藥理毒理

阿侖膦酸鈉 動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細(xì)胞水平，阿侖膦酸鈉對破骨細(xì)胞介導(dǎo)的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細(xì)胞粘附于骨表面但缺乏皺褶，而皺褶的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。 阿侖膦酸鈉不影響破骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實(shí)能抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進(jìn)行的有關(guān)標(biāo)記有放射活性的阿侖膦酸鈉[3H]在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細(xì)胞表面的攝入是成骨細(xì)胞表面的10倍。標(biāo)記有放射活性的阿侖膦酸鈉[3H]分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)正常骨形成于阿侖膦酸鈉之上;后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性。 因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即骨重建部位的數(shù)量)，而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量逐漸增加。 維生素D3 維生維生素D內(nèi)容是皮膚在紫外線的作用下由7-脫氫膽固醇光化學(xué)轉(zhuǎn)換為維生素D內(nèi)容前體，然后非酶同分異構(gòu)化而生成維生素D內(nèi)容。 在獻(xiàn)之允證陽光限射維生素D內(nèi)容年要飲食中的富喬成皮膚和飲食中的維生D3大收收人型性的1，25二羥基維生素D3(骨化三醇。1，25二羥基維生素D3的基本作用是增加腸道對鈣磷的重吸收，以及謫節(jié)血清鈣、腎臟鈣和磷排泄、骨形成和骨吸收。 正常骨形成需要維生素D3。當(dāng)缺乏陽光照射或營養(yǎng)不良時(shí)會(huì)引起維生素D不足。 維生素D不足與負(fù)鈣平衡、骨量丟失、骨折危險(xiǎn)性增高相關(guān)。 嚴(yán)重時(shí)，維生素D缺乏會(huì)引|起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、低磷血癥、近端肌肉乏辦、骨軟化，進(jìn)一步增加骨質(zhì)疏松癥患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 阿侖膦酸鈉 以靜脈劑量(IV)作參考，空腹及標(biāo)準(zhǔn)早餐前2小時(shí)給予阿侖膦酸鈉5~70mg,其平均口服生物利用度在女性為0.64％。在男性為0.6％，兩者相似。 阿侖膦酸鈉維D3片(70mg/2800IU)片劑中的阿侖膦酸鈉和阿侖膦酸鈉70mg片劑中的具有生物等效性。 在49例絕經(jīng)期婦女中進(jìn)行研究，以考察進(jìn)食時(shí)間對阿侖膦酸鈉生物利用度的影響。當(dāng)10mg阿侖膦酸鈉于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐前0.5或1小時(shí)給予時(shí)，與進(jìn)食前2小時(shí)給藥相比，生物利用度減少(大約40％)。在治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的研究中，至少于進(jìn)食早餐前30分鐘給予阿侖膦酸鈉都是有效的。 不管阿侖膦酸鈉于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐的同時(shí)給予或進(jìn)食2小時(shí)后給予，其生物利用度均可忽略不計(jì)。伴隨使用阿侖膦酸鈉和咖啡或橙汁均減少生物利用度大藥60％。 維生素D3 空腹，在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)膳食前兩小時(shí)給予阿侖膦酸鈉維D3片，維生素D3的血清-濃度-時(shí)間曲線下的基線校正平均面積(AUCo-120trs)為120.7ng-hr/mL。維生素D3的基線校正平均最大血清濃度(Cmax)為4.0ng/mL,基線校正平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為10.6小時(shí)。阿侖膦酸鈉維D3片中的56001U維生素D3的生物利用度與單用2次2800IU維生素D3相似。 分布 阿侖膦酸鈉 臨床前研究(雄性大鼠)表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28L。口服給予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在fm漿內(nèi)的濃度過低，難以進(jìn)行檢驗(yàn)分析(小于5ng/m)。其血漿蛋白結(jié)合率約為78％。 維生素D3 藥物吸收后，維生素D3作為乳糜顆粒的一部分進(jìn)入血液，絕大部分維生素D3快速分布于肝臟，在肝臟代謝為主要貯存形式-25羥基維生素D3少部分以維生素D3的形式貯存于脂肪和肌肉組織，以后釋放入血循環(huán)。循環(huán)中的維生素D3與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合。 *代謝* 阿侖膦酸鈉 還沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉在動(dòng)物或人體內(nèi)代謝。 維生素D3 維生素D3在肝臟快速羥化代謝為25-羥基維生素D3,然后在腎臟代謝為1,25-二羥基維生素，后者是維生素D3生物活性形式，并在清除前進(jìn)一步羥化，小部分維生素D3在排泄前被糖脂化。 清除 阿侖膦酸鈉 一次性靜脈給予C14標(biāo)記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50％的放射活性在72小時(shí)內(nèi)由尿排泄，糞便中沒有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉后測定其腎清除率為71m/min(64，78;90％CI[可信區(qū)間])，系統(tǒng)清除率不超過200ml/min。 靜脈給藥后6小時(shí)內(nèi)其血漿濃度下降95％以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計(jì)大于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。根據(jù)上述結(jié)果，估計(jì)用阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）（10mg/天）口服治療10年后，每日從骨骼中釋放的阿侖膦酸鈉量大約占從胃腸道吸收的量的25％。 維生素D3 給予健康個(gè)體放射活性的維生素D3，48小時(shí)后尿液放射活性的平均清除率是24％，而4天后糞便放射活性的平均清除率是4.9％。兩種情況下，清除的放射性幾乎均來自代謝產(chǎn)物?？诜鲮⑺徕c維生素D3片后血清維生素D3的平均半衰期大約為24小時(shí)。 特殊人群 兒童:阿侖膦酸鈉在兒童中的口服生物利用度與成人相似;但是，沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉維D3片適用于兒童。 性別： 阿侖膦酸鈉在男性和女性中的生物利用度以及靜脈內(nèi)給藥后排泄入尿中的部分相似。 老年人 阿侖膦酸鈉 阿侖膦酸鈉在老年人和較年輕患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。對阿侖膦酸鈉無需進(jìn)行劑量調(diào)整（見用法用量）。 維生素D3 老年人對食源中維生素D3的需求量增加。 種族：對由于種族差異所致藥代動(dòng)力學(xué)差異未進(jìn)行研究。 腎功能不全: 阿侖膦酸鈉 臨床前研究表明腎功能衰竭大鼠的血漿、腎、脾和脛骨中的藥物濃度增加。在健康對照中，未在骨中沉積的藥物被快速排泄入尿中。年輕雄性大鼠靜脈內(nèi)給藥3周后，累積劑量達(dá)35mg/kg亦未發(fā)現(xiàn)骨攝取達(dá)飽和的跡象。 盡管沒有可供使用的臨床信息，但很可能如同動(dòng)物體內(nèi)一樣，在腎功能低下的患者中經(jīng)腎消除的阿侖膦酸鹽將減少。由此預(yù)計(jì)阿侖膦酸鹽在腎功能低下患者骨中的蓄積可能會(huì)稍高。 對輕到中度腎功能不全(肌酐清除率為35-60mL/min患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。由于缺乏在腎功能衰竭患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦將阿侖膦酸鈉維D3片用于更加嚴(yán)重的腎功能不全患者(肌酐清除率35mL/min)。 維生素D3 腎功能不全患者產(chǎn)生活性1.25-二羥維生素D3代謝物的能力降低。 肝功能不全 阿侖膦酸鈉 因?yàn)橛凶C據(jù)表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究。無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 維生素D內(nèi)容 維生素D內(nèi)容在由于膽汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能夠被充分地吸收。 藥物相互作用 阿侖膦酸鈉 靜脈內(nèi)給予雷尼替丁使得阿侖膦酸鹽的口服生物利用度加倍。該生物利用度增加的臨床意義以及患者口服給予H2拮抗劑后是否會(huì)出現(xiàn)類似增加尚不清楚。 在健康受試者中口服強(qiáng)的松(一日3次，每次20mg,共5天)對阿侖膦酸鹽的口服生物利用度不會(huì)產(chǎn)生臨床意義性上的改變（平均增加范圍從20到44％）。 含鈣和其他多價(jià)陽離子的產(chǎn)品很可能干擾阿侖膦酸鹽的吸收。 維生素D3 Olestra(油脂代用品)、礦物油、奧利司他及膽酸螯合劑(例如消膽胺、考來替泊)可以干擾維生素D的吸收?？贵@厥藥、甲氰咪胍和噻嗪類可能增加維生素D的分解代謝。

貯藏

遮光，密封25℃以下干燥處保存。

包裝

鋁塑板，1片/盒，4片/盒。

有效期

18個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20140266

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20150109國藥準(zhǔn)字HJ20150467

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