科素亞100mg*7片*4板

藥品名稱

通用名稱:氯沙坦鉀片
英文名稱:LosartanPotassiumTablets
漢語拼音:LüshatanjiaPian

成份

本品主要成份為氯沙坦鉀，其化學名稱為2-丁基-4-氯-1-[[2‘-(1H-四唑-5-基)[1,1‘- 聯(lián)苯1-4-基]甲基1-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽。 分子式:C22H22CIKN6O 分子量:461.01

性狀

本品為白色的淚珠狀薄膜衣片，片的一面刻有960，另一面沒有印字，除去包衣后顯 白色。

適應癥

1、用于治療原發(fā)性高血壓。 2、用于對血管緊張素轉(zhuǎn)換簡(ACE)抑制劑治療不適用(尤其是有咳嗽或有禁忌癥 時)的成人慢性心力衰竭。適用患者的左心室射血分數(shù)應≤40％，處于臨床穩(wěn)定狀態(tài)，并且 已接受了慢性心力衰竭的既定治療方案。對于ACE抑制劑療效穩(wěn)定的心力衰竭患者，不建 議換用氯沙坦。支持本品有效性的HEAAL研究主要包括NYHA心功能分級II級(69-70％)- II級(30％)的慢性心力衰竭患者。

規(guī)格

100mg

用法用量

本品可與或不與食物同時服用。 高血壓 對大多數(shù)病人，通常起始和維持劑量為每天一次50mg。治療3至6周可達到最大降壓 效果。在部分病人中，劑量增加到每天一次100mg(早晨服用)可產(chǎn)生進一步的降壓作用。 氯沙坦可以與其他抗高血壓藥合用，尤其是利尿劑(如氫氯噻嗪)(見[禁忌]、[注意事項]和[藥物相互作用])。 對血管容量不足的病人(例如應用大劑量利尿劑治療的病人)，可考慮采用每天一次 25mg的起始劑量(見[注意事項])。 對老年病人或腎損害病人包括透析的病人，不必調(diào)整起始劑量。對有肝功能損害病 史的病人應考慮使用較低劑量(見[注意事項])。 心力衰竭 本品用于心力衰竭患者的起始劑量為每天一次12.5mg。通常根據(jù)每個病人的耐受情 況以周為間隔逐漸遞增劑量，直至達到該病人可以耐受的最大劑量(12.5mg/天，25mg/ 天，50mg/天，100mg/天，或150mg/天)。最大目標劑量為150mg/天。

不良反應

臨床試驗發(fā)現(xiàn)本品耐受性良好;不良反應輕微且短暫，一般不需終止治療。應用本 品總的不良反應發(fā)生率與安慰劑類似。 在對原發(fā)性高血壓的臨床對照研究中，發(fā)生率≥1％、與藥物有關(guān)、發(fā)生率比安慰劑 高的唯一不良反應是頭暈。另外，不足1％的病人發(fā)生與劑量有關(guān)的體位性低血壓。盡管 皮疹在對照臨床試驗中的發(fā)生率較安慰劑低，但也有個別報導。 在這些原發(fā)性高血壓的臨床雙盲對照研究中，應用本品后，不論是否與藥物有關(guān)。 發(fā)生率在1％及以上的不良反應有: 除上述不良事件外，臨床研究中至少兩個病人受試者使用氯沙坦后發(fā)生潛在的嚴重不 良事件或發(fā)生率<1％的其他不良事件如下，不能確定這些事件是否與氯沙坦有因果關(guān)系: 全身:面部浮腫，發(fā)熱，體位性低血壓,昏厥: 心血管系統(tǒng):心絞痛，二度房室傳導阻滯，心血管意外，低血壓，心肌梗塞，心律不齊包括心房顫動，心悸，竇性心動過緩，心動過速，室性心動過速，心室顫動; 消化系統(tǒng):食欲減退，便秘，牙痛，口干，胃腸脹氣，胃炎，嘔吐; 血液系統(tǒng):貧血; 代謝:痛風: 骨骼肌肉系統(tǒng):臂痛，髖部疼痛，關(guān)節(jié)腫脹，腺痛，骨骼肌肉痛，肩痛，僵硬，關(guān) 節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，肌無力; 神經(jīng)/精神系統(tǒng):焦慮，焦慮癥，共濟失調(diào)，意識模物，抑郁，夢異常，感覺遲鈍，性 欲降低，記憶力減退，偏頭痛，神經(jīng)過敏，感覺異常，外周神經(jīng)病，恐懼癥，睡眠異常。 嗜睡，震顫，眩暈; 呼吸系統(tǒng):呼吸困難，支氣管炎，咽部不適，鼻出血，鼻炎，呼吸系統(tǒng)充血: 皮膚:脫發(fā)，皮炎，皮膚干燥，瘀寮，紅癍，潮紅，光敏感。搔癢，皮疹，出汗，蕁麻疹; 特殊感覺:視力模糊，眼睛燒灼感和刺痛感，結(jié)膜炎，味覺倒錯。耳鳴，視敏度下降: 泌尿生殖系統(tǒng):陽萎，夜尿癥，尿頻，尿路感染。 在高血壓伴左心室肥厚患者中進行的一項對照臨床試驗中，本品通?？珊芎媚褪?。最 常見與藥物有關(guān)的不良反應是頭暈、乏力/疲乏和眩暈。 在2型糖尿病伴蛋白尿病人中進行的一項對照臨床試驗中，本品通?？珊芎媚褪堋Ｗ?常見的與藥物有關(guān)的不良反應是乏力/疲勞，頭暈，低血壓和高鉀血癥(見[注意事項]。 低血壓和電解質(zhì)/體液平街失調(diào))。 在心力衰竭的對照臨床試驗中，本品通?？珊芎媚褪堋Ｓ^察到的不良事件是該人群中 預期會發(fā)生的典型不良事件。最常見的藥物相關(guān)不良反應是頭暈和低血壓。 在HEAAL(血管緊張素II拮抗劑氯沙坦心力衰竭終點評估)試驗(見[臨床試驗]。 HEAAL研究)中接受本品150mg的患者中，較接受本品50mg的患者，發(fā)生率較高、具有臨 床重要意義的藥物相關(guān)不良反應有高鉀血癥、腎功能損害、腎功能衰竭、低血壓和血肌酐 升高、血鉀升高和血尿素升高。這些不良反應未顯著影響氯沙坦150mg組患者的停藥率。 本品上市后已報告的其它不良反應包括: 過敏反應:血管性水腫(包括導致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及/或面、唇、咽和/或舌 腫脹)在極少數(shù)服用氯沙坦治療的病人中有報道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑 制劑在內(nèi)的其他藥物而發(fā)生過血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克-金恩菜因(亨-舍二氏) 紫癜已有極少報道。 胃腸道反應:肝炎(少有報道)，肝功能異常，嘔吐。 一般失調(diào)和給藥部位狀況:不適。 血液系統(tǒng):貧血，血小板減少(少有報道)。 肌肉骨骼系統(tǒng):肌痛，關(guān)節(jié)痛。 神經(jīng)/精神系統(tǒng):偏頭痛，癲癇大發(fā)作，味覺障礙。 生殖系統(tǒng)失調(diào):勃起功能障/陽姿。 呼吸系統(tǒng):咳嗽。 皮膚:蕁麻疹，瘙癢，紅皮病，光敏感性。 高鉀血癥和低鈉血癥已有報道。 國內(nèi)有一例與藥物有關(guān)的不明原因死亡的自發(fā)報告 實驗室檢查結(jié)果 在原發(fā)性高血壓臨床對照試驗中，很少有應用本品的病人在實驗室參數(shù)方面出現(xiàn)臨 床上有重要意義的變化。1.5％的病人出現(xiàn)高鉀血癥(血清鉀>5.5mEgL)。在2型糖尿病 伴蛋白尿的病人中進行的一項臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑組分別有9.9％和3.4％的病 人出現(xiàn)高鉀血癥(見[注意事項)，低血壓及電解質(zhì)/體液平衡失調(diào))。ALT的升高較罕見。 并在停藥后恢復正常。 肌酐，血尿素氮:在原發(fā)性高血壓病人中，單獨使用本品有不到0.1％的病人觀察到 血尿素氙或血清肌酐輕微升高。 血紅蛋白和紅細胞壓積:在單獨用本品治療的病人中經(jīng)常出現(xiàn)血紅蛋白和紅細胞壓 積的輕度下降(分別平均下降約0.11％g和0.09％體積)，但很少有臨床重要性，沒有病人 因為貧血而中止服藥。 肝功能檢查:偶爾有肝臟菌和/或血清膽紅素升高。在單獨用本品治療的原發(fā)性高血壓病人中，一個病人(<0.1％)由于這些實驗室不良反應而停止服藥。

禁忌

對本品任何成份過敏者禁用。 在糖尿病或腎功能損害(GFR<60mL/min/1.73m2)患者中禁止將本品與含阿利吉侖的 藥物聯(lián)合使用(見[藥物相互作用])。

注意事項

在懷孕中晚期，使用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物會降低胎兒的腎功能并增加 胎兒和新生兒的患病率和死亡。導致的羊水過少可能和胎兒肺發(fā)育不全和骨骼變形有關(guān)。 潛在的新生兒不良反應包括顱骨發(fā)育不全、無尿、低血壓、腎衰竭和死亡。發(fā)現(xiàn)懷孕時， 胚胎毒性 應盡早停用本品。見[孕婦及哺乳期婦女用藥]。 過敏反應:血管性水腫。見[不良反應] 低血壓及電解質(zhì)/體液平衡失調(diào) 血管容量不足的病人(例如應用大劑量利尿藥治療的病人)，可發(fā)生癥狀性低血壓。 在使用本品治療前應該糾正這些情況，或使用較低的起始劑量。(見[用法用量))。 應當注意，在腎功能不全，伴或不伴有糖尿病的患者中常見電解質(zhì)平衡失衡。在2型 高:然而，幾乎沒有患者因高鉀血癥中斷治療(見[不良反應]和實驗室檢查結(jié)果)。 糖尿病伴蛋白尿的患者中進行臨床研究，氯沙坦鉀治療組高鉀血癥的發(fā)生率較安慰劑組 與其他可能增加血鉀的藥物合用時，可能導致高鉀血癥(見(藥物相互作用))。 肝功能損害 藥代動力學資料表明，肝硬化病人氯沙坦的血漿濃度明顯增加，故對有肝功能損害 病史的病人應該考慮使用較低劑量(見[用法用量])。在重度肝功能損害患者中，沒有 使用氯沙坦的治療經(jīng)驗。因此，重度肝功能損害患者禁忌接受氯沙坦治療。 腎功能損害 由于抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，已有關(guān)于敏感個體出現(xiàn)包括腎衰在內(nèi)的腎功能的 變化的報導;停止治療后，有些患者腎功能的變化可以恢復。 對于腎功能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的病人(如嚴重的充血性心力衰 竭病人)，應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療可引起少尿和/或進行性氮質(zhì)血癥以及(罕有) 對于雙側(cè)腎動脈狹窄或只有單側(cè)腎臟而腎動脈狹窄的病人，影響腎素-血管緊張素系統(tǒng) 的其他藥物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品也有類似的報導。停止治療后，有些 患者腎功能的變化可以恢復。在雙側(cè)腎動脈狹窄或孤腎動脈狹窄的患者中使用氯沙坦應謹慎。 急性腎功能衰竭和/或死亡。使用氯沙坦治療也有類似報道。 腎移植 沒有在新近移植了腎臟的患者中使用氯沙坦的經(jīng)驗。 原發(fā)性醛固酮增多癥 在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中，通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)而起作用的抗高血壓 藥通常無效。因此，不建議這些患者使用氯沙坦。 冠心病和腦血管病 如同所有其它抗高血壓藥，在缺血性心臟病和腦血管疾病患者中，血壓過度下降可 能會導致心肌梗死或卒中。 心力衰竭 在伴或不伴腎功能損害的心力衰竭患者中，與其它作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥 物相同，存在嚴重低血壓風險，并有腎功能損害(常為急性)風險。 在心力衰竭合并重度腎功能損害的患者、重度心力衰竭患者(NYHAIV級)以及心力 液竭伴隨有癥狀的威脅生命的心律失?；颊咧?，沒有使用氯沙坦治療的充分經(jīng)驗。因此， 在這些患者人群中使用氯沙坦應謹慎。氯沙坦與β阻滯劑合用時應謹慎。 如同其它血管擴張劑，在患有主動脈狹窄或二尖瓣狹窄，或梗阻性肥厚性心肌病患 者中，應特別注意。 賦形劑 主動脈和二尖瓣狹窄、梗阻性肥厚性心肌病 該藥中含有乳糖。罕見的遺傳性半乳糖不耐受患者、Lapp乳糖酯缺乏或葡萄糖-半乳 糖吸收不良患者不應服用該藥。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)雙重阻斷 有證據(jù)表明，聯(lián)合應用ACE-抑制劑、血管緊張素11受體拮抗劑或阿利吉侖可地加低血 壓、高鉀血癥及腎功能降低(包括急性腎功能衰竭)的風險。因此，不推薦通過聯(lián)合使用ACE- 抑制劑、血管緊張素I受體拮抗劑或阿利吉侖達到雙重阻斷RAAS(見[藥物相互作用))。 如果認為雙重阻斷療法確實必要，則只應在專家監(jiān)督下進行并頻繁密切監(jiān)測腎功能、 電解質(zhì)和血壓。在糖尿病腎病患者中不應聯(lián)合使用ACE-抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑。 其他警告和預防措施:正如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所觀察到的，氯沙坦和其他血管緊張素拮抗劑在黑人中的降血壓效果明顯低于非黑人，這可能是因為黑人圓于低腎素人群。

孕婦及哺乳期婦女用藥

不建議在妊娠前3個月中使用氯沙坦。妊娠中晚期不應使用氯沙坦。 孕婦用藥 直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可引起正在發(fā)育的胎兒損傷和死亡。當發(fā)現(xiàn) 懷孕時，應該盡早停用本品。 盡管沒有懷孕婦女使用本品的經(jīng)驗，但使用氯沙坦鉀進行的動物研究已證明有胎兒及 新生兒損傷和死亡，其機制被認為是通過藥物介導而對腎素-血管緊張素系統(tǒng)作用所致。 人類胎兒從懷孕中期開始的腎灌注，取決于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的發(fā)育。因此，如果在 懷孕的中期和后期應用本品，對胎兒的危險會增加。 在懷孕中晚期，使用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物會降低胎兒的腎功能并增加 胎兒和新生兒的患病率和死亡。導致的羊水過少可能和胎兒肺發(fā)育不全和骨骼變形有關(guān)。 潛在的新生兒不良反應包括顱骨發(fā)育不全、無尿、低血壓、腎衰竭和死亡。發(fā)現(xiàn)懷孕時， 應盡早停用本品。 這些不良反應結(jié)果通常與懷孕中晚期使用這些藥物有關(guān)。流行病學研究對懷孕前期 使用降壓藥后的胎兒異常進行了研究，大部分研究并沒有區(qū)分影響腎素-血管緊張素系統(tǒng) 的藥物和其他降壓藥。懷孕期間對母親的高血壓的適當管理對于優(yōu)化母親和胎兒的結(jié)局 是比較重要的。 在特殊情況下，對于特別的病人沒有適當?shù)奶娲委焷硖娲饔糜谀I素-血管緊張素 系統(tǒng)的藥物。需告知母親對胎兒的潛在風險。進行連續(xù)的超聲檢查來評估羊膜內(nèi)的環(huán)境。 如果觀察到羊水過少，停用本品，除非認為本品可以挽救母親的生命。依據(jù)懷孕的周數(shù)。 胎兒測試可能是適當?shù)?。然而，患者和醫(yī)生應該知道，胎兒出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆的損傷 高鉀血癥。 后才可能出現(xiàn)羊水過少。對于曾在子宮中暴露于本品的嬰兒，密切觀察其低血壓、少尿、 哺乳期婦女用藥 尚不知道氯沙坦是否經(jīng)人乳分泌。由于許多藥物可經(jīng)人乳分泌，而對哺乳嬰兒產(chǎn)生 不良作用，故應該從對母體重要性的考慮來決定是停止哺乳還是停用藥物。

兒童用藥

曾在子宮中暴露于本品的嬰兒: 如果發(fā)生少尿或低血壓，直接關(guān)注對血壓和腎灌注的支持?？赡苄枰粨Q輸血或腎 灌注作為逆轉(zhuǎn)低血壓和/或替代腎功能異常的手段。 國外的試驗顯示在年齡>6歲至16歲的高血壓兒童中本品具有抗高血壓作用。沒有在 小于6歲或者腎小球濾過率<30mL/min/1.73m2的兒童患者中應用的有效性數(shù)據(jù)。 對50例高血壓兒童，年齡在>1個月至<16歲，每天一次口服氯沙坦劑量約為 0.54-0.77mg/Kg(平均劑量)，進行氯沙坦的藥代動力學研究。在所有年齡組，氯沙坦均 形成活性代謝物?？偟恼f來，氯沙坦和它的活性代謝物的藥代動力學在所研究的各年齡 組之間相似，與已有的成人藥代動力學數(shù)據(jù)一致。 一項由177例年齡在6-16歲的高血壓兒童參加的臨床研究，體重≥20Kg至<50Kg的 病人，每天服用2.5,25或50mg的氯沙坦，體重≥50Kg的病人每天服用5，50或100mg的 氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血壓，并呈劑量相關(guān)性。在所有的亞組人群(例如:年 齡，Tanner分期，性別，種族)均觀察到氯沙坦的劑量相關(guān)性。然而所研究的最低劑量， 2.5mg和5mg，相當于平均每天0.7mg/Kg的劑量，并沒有表現(xiàn)出與其他劑量一致的抗高血 對于能吞咽片劑，體重在≥20Kg至<50Kg的病人，推薦劑量為每天一次25mg。最大 劑量可以增加到每天一次50mg。對于體重>50Kg的病人，起始劑量為每天一次50mg。 最大劑量可以增加到每天一次100mg。 壓作用。在這項研究中，本品通常耐受性良好。 對血管容量不足的兒童病人，在服用本品前應該糾正這些狀況。 兒童病人的不良事件情況與成人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相似。 不推薦在腎小球濾過率<30mL/min/1.73m2的兒童，肝臟受損的兒童中使用本品。

老年用藥

在臨床研究中本品的有效性和安全性沒有年齡差異。

藥物相互作用

在臨床藥動學的研究中，已確認和氫氯噻嗪、地高辛、華法林、西米替丁、苯巴比 妥、酮康唑和紅霉素不具有臨床意義上的藥物相互作用。已有報道利福平和氟康唑可降 低活性代謝產(chǎn)物水平。這些相互作用的臨床結(jié)果還沒有得到評價。 與其他抑制血管緊張素II及其作用的藥物一樣，本品與保鉀利尿藥(如:螺內(nèi)酯，氮 苯蝶啶，阿米洛利)、補鉀劑、含鉀的鹽代用品或其他可能增加血鉀的藥物(如:含甲 氧芐氮嘧啶的藥品)合用時，可導致血鉀升高。 與其他影響鈉排泄的藥物一樣，鋰的排泄可能會減少。因此如果鋰鹽和血管緊張素 受體拮抗劑合用，應仔細監(jiān)測血清鋰鹽水平。 非甾體抗炎藥物(NSAIDs)包括選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)可能降低 利尿劑和其他抗高血壓藥的作用。因此，血管緊張素I受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑 制劑的抗高血壓作用可能會被NSAIDs包括COX-2抑制劑削弱。 對一些正在服用非甾體抗炎藥物包括選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑治療的有腎功能損害 的病人(如:老年或血容量不足的病人，包括正在接受利尿劑治療的病人)，同時服用血 管緊張素I受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能導致進一步的腎功能損害，包括可 能發(fā)生急性腎功能衰竭。這些作用通常是可逆的。因此，對腎功能不全的患者進行聯(lián)合 用藥治療時應謹慎。 臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與使用單一的RAAS作用劑相比，聯(lián)合使用ACE抑制劑、血管緊 張素II受體拮抗劑或阿利吉侖而對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)雙重阻斷與較高 的不良事件頻率有關(guān)，比如低血壓、高鉀血癥，和腎功能降低(包括急性腎功能衰竭)(見 見[禁忌]和[注意事項])。

藥物過量

關(guān)于人類用藥過量的資料很少。用藥過量最可能的表現(xiàn)是低血壓和心動過速。由于 副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))的興奮，可發(fā)生心跳過緩。如果發(fā)生癥狀性低血壓，應該給予 支持療法。 氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物都不能通過血液透析而清除。

臨床試驗

高血壓研究 本品抗高血壓的療效已經(jīng)在11個對照研究中得到證明，其中共有1679名患者服用本 品，471名患者服用安慰劑，488名患者服用其他各類對照藥物。輕度和中度原發(fā)性高血 壓患者每天服用本品，一天一次，其收縮壓和舒張壓的降低有顯著統(tǒng)計學意義;臨床研 究中的抗高血壓治療持續(xù)近一年。測定波谷(服藥后24小時)和波峰(服藥后5-6小時)時 的血壓，表明其具24小時平穩(wěn)的降壓作用?？垢哐獕鹤饔门c每天正常生理節(jié)律相同。在用 藥間期末血壓降低大約相當于服藥后5-6小時的70％-80％。首劑用藥后3-6周達到最大降 壓效果。盡管能夠顯著降低血壓，本品對心率并沒有顯著臨床意義的影響。停用氯沙坦 后患者沒有出現(xiàn)血壓驟然反彈。 日服一次本品50-100mg的降壓療效顯著強于日服一次卡托普利50-100mg。日服一 次本品50mg的降壓療效和日服一次依那普利20mg類似。日服一次本品50-100mg的降 壓療效可與日服一次阿替洛爾50-100mg的降壓效果相比。老年高血壓患者(≥65歲)， 在12周治療后，本品50-100mg日服一次的降壓效果與非洛地平緩釋劑5-10mg相同。 對于男性和女性，年輕(<65歲)和年老(≥65歲)的高血壓患者服用本品療效相同。 雖然本品對研究的所有種族都有降壓療效，但像其他作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物 一樣，黑人高血壓患者對氯沙坦單一治療的平均反應略低于非黑人患者。 當合并用噻嗪類利尿劑時，本品的降壓效果略有增加。 因為本品選擇性阻斷AII受體，預計病人服用本品不會引發(fā)咳嗽。對使用ACEI類藥物 治療中出現(xiàn)咳嗽病史的高血壓患者進行了一個為期8周的對照研究，服用本品或服用沒有 ACEI類致咳作用的藥物(氯氯唱嗪)，患者報告咳嗽的發(fā)生率近似，顯著低于使用ACEI類 藥物的患者。另外，全面分析16個雙盲臨床研究的4131名患者，自發(fā)報告的咳嗽發(fā)生率。 服用本品(3.1％)和安慰劑(2.6％)或氫氯噻嗪(4.1％)近似，而服用ACEI類藥物咳嗽發(fā)生 率則有8.8％。 LIFE研究 氯沙坦高血壓患者生存研究(LIFE研究)是一項大型、多中心、多國家、隨機、三盲、 活性藥物對照的研究，對9193位年齡為55-80歲(平均67歲)、心電圖(ECG)確診左心室 肥厚(LVH)的高血壓患者進行研究。入選的患者在基線狀況時，1195位(13％)有糖尿病; 1326位(14％)有單純性收縮期高血壓;1468位(17％)有冠心病;728位(8％)有腦血管 疾病。研究的目的是確定在降血壓或超越降血壓(測量谷值血壓)的益處方面，與阿替洛 爾相比，氯沙坦的心血管保護效應。為了達到這個目標，試驗設計為2個治療組的血壓控 制程度相同。患者隨機分組，接受每天一次氯沙坦50mg或阿替洛爾50mg治療。如果目 標血壓(<140/90mmHg)未達到，首先可添加氫氯噻嗪(12.5mg)治療，如需要，氯沙坦 或阿替洛爾的劑量可增加至100mg，每天一次。為達到目標血壓，必要時可添加其它抗 高血壓藥物進行治療(如增加氫氯噻嗪的劑量至25mg，或添加其它利尿劑、鈣通道阻滯 劑、a受體阻滯劑，或中樞作用藥物，但不能添加ACE抑制劑、血管緊張素11受體拮抗劑 或β受體阻滯劑)。 兩個治療組的血壓均顯著降低到近似水平，并且相似比例患者的血壓均降到理想水 平。平均隨訪時間是4.8年。 首要臨床終點為心血管患病率和死亡率。其觀察指標為心血管死亡、中風和心肌梗死 綜合發(fā)生率的下降。結(jié)果顯示，與阿替洛爾組相比，氯沙坦組首要綜合終點的危險性下 降13％(p=0.021)(見圖1)。 圖1.在氯沙坦和阿替洛爾治療組，對基線時弗明翰危險因素評分及心電圖LVH程度校正后 的心血管死亡、中風或心肌梗死的首要綜合終點的Kaplan-Meier曲線。 與阿替洛爾組相比，氯沙坦治療組降低中風的危險性達25％(p=0.001)。這兩個組在 降低心血管死亡和心肌梗死方面沒有顯著差別。在降低首要綜合終點發(fā)生率方面，氯沙 坦顯示出超越血壓控制方面的益處(見下表)。 LIFE研究的其它臨床終點:總死亡率、需要住院治療的心衰或心絞痛，冠脈或周圍 血管重建手術(shù)和心臟驟停復蘇。兩個治療組在降低這些臨床終點發(fā)生率方面沒有顯著差 別。與阿替洛爾組相比。 在基線時有糖尿病史(n=1195)或單純收縮期高血壓(ISH)史(n=1326)的亞組患者 中，以阿替洛爾作為對照，評價氯沙坦對心血管患病率和死亡率的影響。在降低首要綜 合臨床終點方面，在亞組人群中得到的結(jié)果與氯沙坦在整個研究人群中的治療益處一致: 觀察到糖尿病患者首要綜合終點的危險性降低24％(p=0.03)，而對于單純性收縮期高血 壓患者，危險性降低25％(p=0.06)。與在整個研究人群中得到的結(jié)果一致，降低中風的 危險性對于糖尿病患者或單純性收縮期高血壓患者有重要的臨床益處。 種族 氯沙坦在降低心血管患病率和死亡率方面的益處不適用于黑人高血壓伴左心室肥厚患者。 在所有參加LIFE研究的患者(n=9193)中，與阿替洛爾組相比，氯沙坦組心血管死亡、中 風和心肌梗死的首要綜合終點危險性下降13％(p=0.021)。在LIFE研究中，與阿替洛爾相 比，氯沙坦降低黑人以外的高血壓伴左心室肥厚患者(n=8660)心血管患病和死亡的危 險性。觀測指標為心血管死亡、中風和心肌梗死的首要臨床終點綜合發(fā)生率(p=0.003)。 然而，在這個研究中，阿替洛爾組的黑人患者與氯沙坦組相比較，其經(jīng)歷首要綜合終點 的危險性較低(p=0.03)。在黑人患者的亞組中(n=533:LFE研究中6％的患者)。阿替洛爾組的263位患者中有29位(11％，25.9/每1000患者-年)出現(xiàn)首要終點，而氯沙坦組的270位患者中有46位(17％,41.8/每1000患者-年)。 在這個研究中，紐沙坦能很好耐受，由于不良反應中斷試驗的發(fā)生率顯著較低，其耐受性優(yōu)于阿替洛爾。 基于LFE研究，盡管兩個治療組均有效降低黑人患者的血壓，但與阿替洛爾相比，RENAAL研究 氯沙坦腎臟保護研究(RENAAL研究)是一項大型、多中心、隨機、安慰劑對照、雙 盲臨床研究，全球入組1513位2型糖尿病伴蛋白尿患者(其中751位用氯沙坦治療)，有或 無高血壓病史。研究目的是確定低沙坦在降血壓和超越降血壓的益處方面的腎保護作用。 為了達到這個目標，試驗設計為兩個治療組均達到相同的血壓控制。在常規(guī)抗高血壓療 法(ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑除外)的基礎之上，有蛋白尿，血清肌酐為 1.3-3.0mg/dL的患者被隨機分配到氯沙坦50mg組，每天一次，根據(jù)降壓效果可調(diào)整氯沙 坦劑量，或安慰劑組。適當時，指導研究者調(diào)整研究藥物劑量至100mg,每天一次:72％ 的患者在大部分研究時間內(nèi)服用氯沙坦的劑量是100mg，每日一次。根據(jù)需要，兩個研究 組均可添加其它抗高血壓藥:利尿劑、鈣通道阻滯劑、α-或β-受體阻潛劑和中樞作用藥 物。病人隨訪時間長達4.6年(平均3.4年)。 研究首要終點是血清肌酐濃度的加信、終末期腎病(需透析或腎移植)或死亡的綜合 終點。研究結(jié)果表明，與安慰劑組(359例)相比，氯沙坦組(327例)降低患者首要綜合終 點的危險達16.1％{p=0.022)。在下列單獨和綜合的首要終點方面，氯沙坦組同樣顯示出 危險性的顯著下降:血清肌酐濃度加倍的危險下降25.3％(p=0.006);終末期腎病的危險 下降28.6％(p=0.002):終末期腎病或死亡的危險下降19.9％(p=0.009):血清肌酐濃度加 倍或終末期腎病的危險下降21.0％(p=0.010)。兩個治療組中，所有原因引起的死亡率沒 有顯著差異。 研究的次要終點是蛋白尿的變化、腎臟疾病進展速率、心血管疾病的患病率和死亡率 的綜合終點(包括心衰、心肌梗富、血管重建和中風引起的住院，不穩(wěn)定型心絞痛引起的 住院或心血管死亡)。結(jié)果顯示，氯沙坦組患者的蛋白尿水平平均下降34.3％(p<0.001)。 在長期的研究中，采用血清肌酐濃度的倒數(shù)進行評估，氯沙坦組降低腎功能減退的速率 達13.9％(p=0.003)(降低腎功能減退速率的中位數(shù)達18.5％，p=0.01)。在心血管疾病患 病率和死亡率的綜合終點方面，盡管本研究沒有足夠的效能檢驗這一綜合終點，但是氯 沙坦組(247例)和安慰劑組(268例)沒有顯著差別。 在這個研究中，氯沙坦可以很好耐受。由于不良事件而中止研究的發(fā)生率在兩組是 相似的。 HEAAL研究 血管緊張素II拮抗劑氯沙坦心力衰竭終點評估試驗(HEAAL研究)是一項在ACE抑 制劑治療不耐受的心力衰竭患者(NYHAII-IV級)中，比較氯沙坦50mg與氯沙坦150mg 在降低全因死亡或因心力衰竭導致住院方面的作用的對照臨床研究。全球共入組3834例 患者，其中，NYHA心功能分級II級2657例(69-70％)、11I級1152例(30％)、1V級22例 (0.5％)，最長隨訪時間超過4年(中位數(shù)為4.7年)。 結(jié)果顯示，與50mg氯沙坦(889例事件)相比，150mg氯沙坦治療(828例事件) 導致達到主要復合終點的患者人數(shù)下降10.1％(p=0.027，95％置信區(qū)間0.82-0.99)。這 主要是由于心力衰竭住院的發(fā)生率下降。與50mg氯沙坦相比，150mg氯沙坦治療使心力 衰竭住院的風險下降13.5％(p=0.025，95％置信區(qū)間0.76-0.98)。兩個治療組的全因死 亡率沒有顯著差異。150mg組中腎功能損害、低血壓和高鉀血癥的發(fā)生率高于50mg組， 但這些不良事件沒有導致150mg組停止治療的比例顯著增加。 在722例慢性心力衰竭(NYHAⅡ-IV級)患者中進行了ELITE(老年人中評價沙坦) 研究。對患者進行48周隨訪，以比較血管緊張素II受體拮抗劑(本品50mg，每日一次)與 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利50mg，每日三次)的安全性與耐受性。主要終點是 血清肌酐持續(xù)升高(>26.5ummolL(0.3mg(d))。結(jié)果表明，在主要終點持續(xù)腎功能不 全方面，本品與卡托普利之間無統(tǒng)計學差異(兩組的報告頻率均為10.5％)。ELITE研究中 觀察到了本品在降低死亡風險方面優(yōu)于卡托普利的非預期結(jié)果，這一結(jié)果并未在下述確 定性ELITEII生存研究中證實。 ELTEI和ELTEII研究 一次本品50mg(由起始劑量12.5mg向上滴定到每日一次25mq至每日一次50mg)與每 日三次卡托普利50mg(由起始劑量為12.5mg每日三次向上消定到每日三次25mg至每日 三次50mg)進行了對比。該試驗對3,152名心力衰竭(NYHAII-IV級)患者進行了大約2 年(中位隨訪時間為1.5年)隨訪，以評估本品在降低總死亡率方面是否優(yōu)于卡托普利。 主要終點表明，與卡托普利相比，氯沙坦降低總死亡率風險未出現(xiàn)顯著統(tǒng)計學差異(氯 沙坦風險減低17.1％，卡托普利15.9％，p=0.16)。次要終點表明，氯沙坦降低心源性猝 死和/或心臟停搏復蘇風險未出現(xiàn)顯著的統(tǒng)計學差異(氯沙坦風險降低9.0％，卡托普利 7.3％，p=0.08)。第3級終點是全因死亡和/或全因?qū)е碌淖≡海壬程古c卡托普利相比未 出現(xiàn)顯著的統(tǒng)計學整異(氯沙坦風險降低47.7％，卡托普利44.9％，p=0.18)。總體上， 兩治療組間的疾病與死亡終點(包括NYHA分級改善沒有差異。 在心力衰竭患者中開展的這兩項對照臨床研究中，氯沙坦總體耐受性良好，優(yōu)于卡 托普利組，表現(xiàn)為本品可顯著降低因不良反應導致的研究藥物終止和咳嗽的發(fā)生率。

藥理毒理

在心力衰竭患者中開展的一項評估死亡率的前瞻性臨床研究(ELITEII)中，將每日 血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，為強效的血管收縮劑，在高 血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素I在多種組織內(nèi)與AT1受體結(jié)合(如血管平 滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)。產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學 效應。同時，它還能夠刺激平滑肌細胞增殖。已證實另一種血管緊張素I1受體亞型為AT2。 藥理作用 但它對于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。 氯沙坦為合成的、強效口服活性藥物。結(jié)合試驗和藥理學生物檢測證明它能與AT1受 體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明:氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物(E-3174)可 以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素I1所產(chǎn)生的相應的生理作用。與其他肽類的 血管緊張素拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。 氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通 道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(激肽酶II)。所以，與阻斷AT1受 體無直接關(guān)系的作用如緩激肽介導的效應或水腫(氯沙坦1.7％，安慰劑1.9％與氯沙 坦無關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性: 氯沙坦鉀的微生物突變試驗、V-79哺乳動物細胞突變試驗、體外堿洗脫試驗和體內(nèi) 外染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。氯沙坦鉀活性代謝產(chǎn)物的微生物突變試驗、體外堿洗 脫試驗和體外染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 雄性大鼠經(jīng)口給予氯沙坦鉀劑量達150mg/kg/天。未見對生育力的明顯彩響。雌性大 鼠給予氯沙坦鉀，200/300mg/kg/天劑量組可見黃體數(shù)、著床數(shù)和C階段的活胎數(shù)明顯降 低(p<0.05)，100mg/kg/天劑量組可見黃體數(shù)降低;但以上發(fā)現(xiàn)與藥物的相關(guān)性尚不明 確，因為在妊娠大鼠經(jīng)口給予上述劑量的氯沙坦鉀未見對著床、著床后丟失率以及分娩 時窩存活動物數(shù)的明顯影響。大鼠連續(xù)7天經(jīng)口給予氯沙坦鉀125mg/kg/天，氯沙坦及其 活性代謝產(chǎn)物的系統(tǒng)暴露量(AUCs)分別約為人體最大推薦劑量(100mg/天)時暴露量 的66倍和26倍。 氯沙坦鉀對大鼠胎仔及新生大鼠有毒性，包括體重下降、生理和行為發(fā)育遲緩、死 亡及腎毒性。除了低至10mg/kg/天劑量即可影響新生大鼠體重增長外，其它毒性反應均出 現(xiàn)在大于25mg/kg/天(按體表面積計，約相當于人體最大推薦劑量的3倍)劑量組。以上 毒性歸因于妊娠晚期和哺乳期的藥物暴露。大鼠妊娠晚期的胎仔血漿以及乳汁中均可檢 測到較高濃度的氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物。 致癌性: 小鼠或大鼠分別給予最大耐受劑量的氯沙坦鉀，小鼠連續(xù)給藥92周劑量達200mg/kg/ 天，大鼠連續(xù)給藥105周劑量達270mg/kg/天，未見致癌性。雌性大鼠給予氯沙坦鉀 270mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌發(fā)生率輕微升高。小鼠和大鼠最高劑量時的氯沙坦和活性代 謝產(chǎn)物系統(tǒng)暴露量，分別約為50kg體重成人100mg/天暴露量的30信和15倍(小鼠)、160 倍和90倍(大鼠)。

藥代動力學

吸收:本品口服吸收良好，經(jīng)首過代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物; 生物利用度約為33％。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在1小時及3-4小時達到 峰值。本品與食物同服時，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。 紐沙坦的分布容積為34升。在大鼠體內(nèi)進行的研究顯示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。 代謝:靜脈注射或口服氯沙坦后，約14％的劑量會轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。經(jīng)靜脈注射 或口服14C標記的氯沙坦鉀，循環(huán)血漿中的放射活性主要來自于氯沙坦及其活性代謝產(chǎn) 分布:氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率≥99％，主要是與白蛋白結(jié)合。 物。試驗中，約1％的個體僅有很少量的氯沙坦轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。 除活性代謝產(chǎn)物外，也有非活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，包括丁基側(cè)鏈羥化產(chǎn)生的兩種主要 代謝產(chǎn)物和少量的N-2葡萄糖苷酸四喹。 消除:氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿清除率分別為600mL/min和50mL/min。腎清 除率分別為74mL/min和26mL/min。口服氯沙坦鉀時，約4％的劑量以原形經(jīng)尿液排泄， 6％的劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄?？诜程光涍_200mg時，氯沙坦及其活 性代謝產(chǎn)物的藥代動力學為線性。 口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度呈多級指數(shù)下降，終末半衰期分別 為2小時和6-9小時。每日一次給藥100mg時，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中均無明 顯蓄積。 氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。人口服14C標記的氯沙坦時，35％的放射活 性出現(xiàn)在尿中，58％出現(xiàn)在糞便中。對人靜脈注射14C標記的氯沙坦時，尿和糞便中的放 射活性分別為43％和50％。 特殊人群: 老年 在老年高血壓患者中，氯沙坦及其活性代謝物的血漿濃度與年輕高血壓患者沒有本質(zhì)區(qū)別。 性別 在女性高血壓患者中，氯沙坦的血漿水平高達男性高血壓患者的兩倍，而男性和女 性的血漿活性代謝物水平?jīng)]有差異。 酒精性肝硬化患者 在酒精導致的輕，中度肝硬化患者中，口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝物的血漿 濃度分別比年輕男性志愿者高5和1.7倍。 在肌酐清除率超過10mL/min的患者中，氯沙坦的血漿濃度沒有變化。與腎功能正常 的患者相比，透析患者的氯沙坦AUC大約升高2倍 腎功能不全 氯沙坦及其活性代謝物都不能通過血液透析去除。 兒科患者 氯沙坦的藥代動力學已在50名高血壓兒科患者(年齡>1個月至<16歲)中進行研究。 每日氯沙坦口服劑量范圍為0.54至0.77mg/kg氯沙坦(平均劑量)。 口服氯沙坦后，嬰幼兒、學齡前兒童、學齡兒童和青少年的氯沙坦藥代動力學參數(shù) 大致相似。氯沙坦的活性代謝物在各個年齡段均可檢測到。代謝產(chǎn)物的藥代動力學參數(shù) 在不同年齡組之間差異較大，學齡前兒童與青少年比較差異具有統(tǒng)計學意義。嬰兒幼兒 暴露量相對較高。

貯藏

遮光，密封，30℃以下干燥處保存。

包裝

鋁塑板包裝，7片/盒，7片x2板/盒，7片x4板/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標準

JX20120102

藥品批準文號

國藥準字HJ201710B1，國藥準字HJ20171082，國藥準字HJ20171083

藥品上市許可持有人

名稱:OrganonPharma(UK)Limited 注冊地址:TheHewettBuilding,14HewettStreet,London,EC2A3NP.UnitedKingdom

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:OrganonPharma(UK)Limited 生產(chǎn)地址:ShottonLane,Cramlington,Northumberland,NE233JU.UnitedKingdom

分包裝廠

名稱:杭州默沙東制藥有限公司 地址:杭州市杭州經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)文海北路199號 郵政編碼:310018

境內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)

地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)東育路255弄4號A棟5層503單元(名義樓層， 名稱:歐加隆(上海)醫(yī)藥科技有限公司 實際樓層4層) 聯(lián)系方式:02180500100 傳真:02180500599 網(wǎng)址:http://www.organonchina.com.cn/