缺貨 思瑞康 50mg*10片*2板

藥品名稱

通用名稱:富馬酸喹硫平緩釋片
漢語拼音:FumasuanKuiliupingHuanshipian
英文名稱:QuetiapineFumarateextended-releasetablets

成份

主要組成成份:富馬酸喹硫平。 化學名稱:11-{4-[2-(2-羥乙氧基)乙基-1-哌嗪基]}二苯駢(b,f)(1,4)硫氮雜卓富馬酸鹽(2:1) 化學結構式: 分子式:(C21H2sN3O2S)2.C4H4O4 分子量:883.08

性狀

50mg(粉紅色),0.2g(黃色),0.3g(淺黃色) 本品為膠囊狀雙凸的薄膜衣片,除去包衣后顯白色。

適應癥

本品用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙的抑郁發(fā)作。

規(guī)格

(1)50mg(2)0.2g(3)0.3g(按喹硫平計)

用法用量

藥片應整片吞服,不能掰開、咀嚼或碾碎。與進食與否無關。 成人: 治療精神分裂癥 劑量選擇-本品一日一次,推薦夜間使用(睡前3-4小時服用).推薦起始日劑量為300mg。可根據(jù)患者個體的療效和耐受性在日劑量400mg~800mg之間進行劑量滴定。增加劑量最短時間間隔1天,每日劑量增加幅度不得超過300mg。 維持治療一一項在精神分裂癥成人患者中進行的本品維持治療試驗表明， 在穩(wěn)定使用本品劑量范圍400mg~800mg/日治療16周的患者中,本品有效推遲了疾病復發(fā)時間。定期對患者進行重新評估,以確定是否需要維持治療,以及維持治療所需的適宜劑量。 治療雙相情感障礙的抑郁發(fā)作 思瑞康緩釋每晚一次,在第4天達到治療劑量300mg/天。推薦的加量方式為:第1天50mg,第2天100mg,第3天200mg,第4天300mg。 從富馬酸喹硫平片改用本品: 目前使用富馬酸喹硫平片治療的患者可改用本品,每日一次,每日總劑量相同?？赡苄枰颊叩膫€體情況調整劑量。 停藥后重新開始治療: 盡管目前尚沒有數(shù)據(jù)具體說明關于重新開始治療的問題,對于本品停用1周以上且欲重新開始治療的患者,建議遵循初始給藥方案。如果本品停用時間不超過1周,可不必從初始劑量開始逐漸增加劑量,而是重新開始維持劑量。 老年患者: 與其他抗精神病藥物一樣,本品慎用于老年患者,尤其在開始用藥時。老年患者的滴定速度和每日治療劑量應低于年輕患者。與年輕患者相比,老年患者的喹硫平平均血漿清除率降低了30％~50％。老年患者的起始劑量應為50mg/日.根據(jù)個體療效和耐受性,可以將劑量逐日增加50mg,直至有效劑量。 兒童和青少年: 本品在中國未被批準用于治療18歲以下的患者。 腎功能損傷: 腎功能損傷患者無需調整用藥劑量。本品在有腎功能損傷的患者中應用的臨床經(jīng)驗有限。 肝功能損傷 喹硫平在肝臟中廣泛代謝。肝功能損傷的患者的血藥濃度可能會升高,可能需要對劑量進行調整.已知有肝功能損傷的患者的起始劑量應為50mg/日。根據(jù)個體療效和耐受性,可以將劑量逐日增加50mg,直至有效劑量。

不良反應

喹硫平最常見(≥10％)藥物不良反應(ADRs)為嗜睡、頭暈、口干、戒斷(停藥) 癥狀、血清甘油三酯升高、總膽固醇(主要是低密度脂蛋白膽固醇(LDL)升高)升 高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)降低、體重增加、血紅蛋白降低和錐體外系癥狀。 下表列出本品治療時不良反應(ADRs)的發(fā)生率,該表根據(jù)國際醫(yī)藥科學 組織委員會(CIOMSIII工作組;1995年)推薦格式制作。 十分常見(≥10％) 胃腸系統(tǒng)疾?。嚎诟?全身性疾病和給藥部位各種反應：戒斷(停藥)癥狀a,j 各類檢查：血清甘油三酯升高a,k、總膽固醇升高（主要是LDL膽固醇）a,l、HDL膽固醇下降a,r、體重增加c血紅蛋白降低s 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^暈a,e,q、嗜睡b,q、錐體外系癥狀a,p 常見(≥1％-<10％) 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喊准毎麥p少癥a,x 心臟器官疾?。盒膭舆^速a,e、心悸t 眼器官疾?。阂曃锬：?胃腸系統(tǒng)疾病：便秘、消化不良、嘔吐v 全身性疾病和給藥部位各種反應：輕度無力、外周水腫、易激惹、發(fā)熱 各類檢查：血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高d、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）升高d、中性粒細胞計數(shù)減少a,g、嗜酸性粒細胞增加w、血糖升高至高血糖水平a,h、血清催乳素升高o、總四碘甲狀腺原氨酸（T4）下降u、游離T4下降u、總三碘甲狀腺原氨酸（T3）下降u、促甲狀腺激素（TSH）升高u 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簶嬕粽系K 代謝和營養(yǎng)類疾病：食欲增加 呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈疾?。汉粑щyt 血管與淋巴系統(tǒng)疾?。褐绷⑿缘脱獕篴,e,q 精神類疾?。核弋惓：拓瑝?偶見(≥0.1％-<1％) 心臟器官疾?。盒膭舆^緩y 胃腸系統(tǒng)疾?。和萄世щya,i 免疫系統(tǒng)疾病：過敏 各類檢查：血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高d、血小板計數(shù)下降n、游離T3下降u 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。喊d癇發(fā)作a、不安腿綜合征、遲發(fā)性運動障礙a、暈厥a,e,q、意識混亂狀態(tài) 呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈疾?。罕茄?腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病：尿潴留 罕見(≥0.01％-<0.1％) 全身性疾病和給藥部位各種反應：抗精神病藥惡性綜合征a、體溫過低 各類檢查：血肌酸磷酸激酶升高m、粒細胞缺乏癥z 精神類疾?。簤粲渭捌渌嚓P事件 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病：陰莖異常勃起、溢乳 胃腸系統(tǒng)疾病：腸梗阻 十分罕見(<0.01％) 免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏反應f 肌肉骨骼及結締組織疾病：橫紋肌溶解 未知 全身性疾病和給藥部位各種反應：新生兒撤藥癥狀aa 肝膽疾病：嚴重肝臟反應（包括肝炎、肝壞死、肝衰竭） 胃腸系統(tǒng)疾?。何甘痑b 皮膚及皮下組織類疾?。核幬锓磻槭人崃＜毎龆嗪腿戆Y狀（DRESS）、史蒂文-約翰遜綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、急性全身發(fā)疹性膿包性皮病(AGEP）、皮膚血管炎 a.見警告。 b.嗜睡，通常出現(xiàn)在治療的前2周內，且通常在繼續(xù)給予喹硫平的條件下逐漸減輕。 c.基于體重比基線增高≥7％。主要出現(xiàn)在成人治療的前幾周內。 d.給予喹硫平的一些患者出現(xiàn)無癥狀的血清轉氨酶（ALT，AST）或γ-GT濃度升高（在任何時候從正常升高到正常上限三倍以上（含））。在繼續(xù)進行喹硫平治療時，上述升高通?？赡孓D。 e.與具有α1-腎上腺素能阻斷活性的其它抗精神病藥物一樣，喹硫平可能引起直立位低血壓，相關的頭暈、心動過速以及一些患者出現(xiàn)的暈厥，尤其是在最初的劑量滴定期。 f.包括的過敏反應基于上市后報告。 g.在應用基線中性粒細胞計數(shù)≥1.5X10/L的患者進行的所有短期、安慰劑對照的單一治療試驗中，應用唑硫平治療的患者與應用安慰劑治療的患者至少出現(xiàn)一次中性粒細胞計數(shù)<1.5X10L的發(fā)生率分別為1.9％和1.3％。應用喹硫平治療的患者與應用安慰劑治療的患者中性粒細胞計數(shù)≥0.5-<1.0X10/L的發(fā)生率分別為0.2％和0.2％。在對治療突發(fā)性中性粒細胞計數(shù)<1.0X10/L的患者進行停藥的試驗方案修正案前開展的臨床試驗中，對于基線中性粒細胞計數(shù)≥1.5X10/L的患者，應用喹硫平和安慰劑治療時，至少出現(xiàn)一次中性粒細胞計數(shù)<0.5X10％L的發(fā)生率分別為0.21％和0％。 h.至少一次測定的空腹血糖≥7.0mmol/L或非空腹血糖≥11.1mmol/L. i.僅在雙相抑郁癥臨床試驗中發(fā)現(xiàn)應用喹硫平對比安慰劑治療時的吞咽困難發(fā)生率升高。 j.在一項評價停藥癥狀的急性安慰劑對照的單一治療臨床試驗中，喹硫平和安慰劑治療組突然停藥后總計的停藥癥狀發(fā)生率分別為12.1％和6.7％。在所有治療組中，總計的單個不良事件(如失眠癥、惡心、頭痛、腹瀉、嘔吐、頭暈和易激惹)的發(fā)生率并不超過5.3％，且通常在停藥1周后消退。 k.至少一次測定的甘油三酯濃度≥2.258mmo1/L(≥18歲的患者)或≥1.6936mmol/L(<18歲的患者)。 l.至少一次測定的膽固醇濃度≥6.2064mmol/L(≥18歲的患者)或≥5.1719mmol/L(<18歲的患者)。 m.根據(jù)臨床試驗中的不良事件報告，血肌酸磷酸激酶升高與抗精神病藥惡性綜合征無關。 n.至少一次測定的血小板計數(shù)≤100x10/L。 o.在任何時間時的催乳素濃度(≥18歲的患者):>20μg/L(男性):>30μg/L(女性) p.見下文正文。 q.可能引起跌倒。 r.在任何時間的HDL膽固醇:<1.0344mmol/L(男性):<501.292mmol/L(女性)。 s.所有試驗顯示(包括開放性延長試驗)，喹硫平組11％患者至少有一次血紅蛋白降至≤13g/dL(男性)，≤12g/dL(女性)。短期安慰劑對照試驗中，喹硫平組8.3％患者至少有一次血紅蛋白降至≤13g/dL(男性)，≤12g/dL(女性)，而安慰劑組為6.2％患者。 t.上述報告通常出現(xiàn)在心動過速、頭暈、直立位低血壓和/或潛在的心臟/呼吸疾病的條件下。 u.根據(jù)所有試驗中任何時間從基線正常值改變至基線后具有潛在臨床意義的值?？俆4、游離T4、總T3和游離T3任意時間的改變定義為<0.8xLLN(pmol/L)，TSH改變定義為>5mIU/L。 v．根據(jù)老年患者(≥65歲)嘔吐增加率。 w.根據(jù)所有試驗中任何時間從基線正常值改變至基線后具有潛在臨床意義的值，嗜酸粒細胞計數(shù)變化定義為任意時間≥1x10/L。 x.根據(jù)所有試驗中任何時間從基線正常值轉換改變至基線后具有潛在臨床意義的值，白細胞計數(shù)變化定義為任意時間≤3x10/L。 y.可能發(fā)生在起始治療或接近起始治療時間，與低血壓和/或暈厥有關。發(fā)生的頻率基于所有喹硫平臨床試驗過程中心動過緩和相關的不良反應報道。 z.基于所有喹硫平的臨床試驗過程中患者嚴重中性粒細胞缺乏癥(<0.5x10％L)和感染的發(fā)生頻率。 aa.見孕婦和哺乳期用藥。 Ab.僅在藥物過量中見到，詳見藥物過量 錐體外系癥狀 在成人患者中實施的以下臨床試驗(單藥治療和聯(lián)合治療)包括富馬酸喹硫平片和本品 的治療。 精神分裂癥和雙相躁狂治療的短期安慰劑對照臨床試驗顯示，錐體外系癥狀累計的發(fā)生 率與安慰劑相似(精神分裂癥:喹硫平治療組7.8％，安慰劑組8.0％;雙相躁狂:喹硫平治 療組11.2％，安慰劑組11.4％。雙相抑郁的安慰劑對照短期臨床試驗顯示，喹硫平組錐體外 系障礙的累計發(fā)生率為8.9％，安慰劑組3.8％，但是單個不良事件發(fā)生率(如靜坐不能、錐 體外系疾病、震顫、運動障礙、肌張力障礙、坐立不安、不自主肌肉收縮，精神運動功能活 動過度，肌肉強直)普遍較低，所有治療組均未超過4％。抑郁癥患者的安慰劑對照短期單 藥治療臨床試驗顯示，本品治療組錐體外系障礙累計發(fā)生率5.4％，安慰劑組3.2％。老年抑 郁癥患者的安慰劑對照短期單藥治療臨床試驗顯示，本品治療組錐體外系癥狀累計發(fā)生率 9.0％，安慰劑組2.3％。廣泛性焦慮障礙的安慰劑對照短期單藥治療臨床試驗顯示，本品治 療組錐體外系癥狀累計發(fā)生率4.9％，安慰劑組3.2％。廣泛性焦慮障礙老年患者的安慰劑對 照短期單藥治療臨床試驗顯示，本品治療組錐體外系癥狀累計發(fā)生率5.4％，安慰劑組 2.2％。 精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥和廣泛性焦慮障礙的長期試驗中，喹硫平和安慰劑 之間治療引發(fā)的錐體外系癥狀的累積暴露校正發(fā)生率相似。 甲狀腺激素水平 喹硫平治療與甲狀腺激素水平降低呈劑量相關。短期安慰劑對照臨床試驗中，甲狀腺激 素水平具有潛在臨床意義改變的發(fā)生率為:總T4:喹硫平治療組3.4％，安慰劑組0.6％; 游離T4:喹硫平治療組0.7％，安慰劑組0.1％;總T3:喹硫平治療組0.54％，安慰劑組 0.0％;和游離T3:喹硫平治療組0.2％，安慰劑組0.0％。TSH變化發(fā)生率為喹硫平組 3.2％，安慰劑組2.7％。安慰劑對照短期單藥治療試驗顯示，具有潛在顯著臨床意義改變的 T3和TSH在喹硫平和安慰劑組的發(fā)生率均為0.0％，對于T4和TSH的變化喹硫平組為 0.1％，安慰劑組為0.0％。上述甲狀腺激素水平變化基本上與臨床上癥狀性甲狀腺功能減退 無關?？俆4和游離T4的下降在喹硫平治療的前6周最顯著，長期治療過程中沒有進一步 下降。在幾乎所有病例中，停止喹硫平治療與總T4和游離T4的逆轉有關，不受治療時間 的影響。甲狀腺結合球蛋白(TBG)經(jīng)過檢測的8例患者中，TBG水平無變化。 喹硫平制劑上市后應用有發(fā)生黃疸的報告。 在其他不同適應癥臨床研究中所觀察到的不良反應: 在一項固定劑量的、以安慰劑為對照組，用于雙相情感障礙躁狂發(fā)作輔助治療的臨床研 究中所觀察到的不良反應:在治療用藥150mg組中觀察到(樣本量=315)7％惡心、3％上 呼吸道感染、2％流感、2％眩暈、2％抑郁;在治療用藥300mg組中觀察到(樣本量=312) 8％惡心2％上呼吸道感染、2％眩暈、1％抑郁、1％流感。 在一項為期3周的、以安慰劑為對照組，治療雙相情感障礙的臨床研究中觀察到的不良 反應:治療用藥組觀察到(樣本量=151)3％背痛。 在一項為期8周的、以安慰劑為對照組，治療雙相抑郁的臨床研究中觀察到的不良反 應:治療用藥組觀察到(樣本量=137)2％焦慮。

禁忌

對本品中任何成份過敏的患者。

注意事項

警告 1.增加癡呆相關精神病老年患者的死亡率: 患有癡呆相關精神病的老年患者使用抗精神病藥治療時,死亡的風險增加。在此類患者完成的17個安慰劑對照試驗(眾數(shù)治療時間為10周)中,大部分患者使用非典型抗精神病藥,藥物治療組患者死亡的風險為安慰劑對照組的1.6~1.7倍。在一項典型的10周對照臨床試驗中,藥物治療組的死亡率為4.5％，安慰劑對照組為2.6％。雖然死亡原因各異,但是大多數(shù)死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。觀察性試驗提示:與非典型抗精神病藥物相似，傳統(tǒng)抗精神病藥物也可能增加死亡率。這些觀察性試驗中死亡率的增加在多大程度上是由抗精神病藥所致還是患者的某些特征所致目前尚不清楚。 本品(富馬酸喹硫平緩釋片)未被批準用于治療癡呆相關的精神病(參見警示語部分)。 患有癡呆相關精神病老年患者的腦血管不良事件(包括卒中): 在患有癡呆的老年受試者中使用利培酮、阿立哌唑和奧氮平進行的安慰劑對照試驗中,腦血管不良事件(腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作)包括死亡率高于安慰劑治療受試者。本品未被批準用于癡呆相關性精神病患者的治療。 2.自殺行為/自殺念頭或臨床惡化: 抑郁會增加自殺念頭、自傷和自殺(自殺有關事件)出現(xiàn)的風險。該風險可持續(xù)存在,直至出現(xiàn)顯著緩解,由于治療的前幾周或更長時間有可能不會出現(xiàn)任何改善,因此,應對患者進行密切監(jiān)測,直至出現(xiàn)此類改善。一般臨床經(jīng)驗認為自殺風險在恢復的早期階段也可能會增加。 其他適用于喹硫平治療的精神病也與自殺相關事件風險增加有關。另外， 這些可能為抑郁癥的共病。因此,抑郁癥患者治療中需要觀察的注意事項與其他精神疾病患者治療中觀察的相同。 有自殺相關事件病史、或治療開始前表現(xiàn)有嚴重自殺想法的患者的自殺念頭或自殺企圖風險更大,其在治療期間應接受密切監(jiān)測.對約4400名兒童和青少年以及77000名成人精神疾病患者進行的抗抑郁藥安慰劑對照臨床試驗中的一項美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)薈萃分析結果顯示,與安慰劑組相比,抗抑郁藥物組中兒童、青少年和25歲以下較年輕成人患者的自殺行為風險有所增加。該薈萃分析并不包括涉及喹硫平的試驗。 3.白細胞減少癥、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥: 使用喹硫平進行的短期安慰劑對照單藥治療臨床試驗中,報告的不常見事件為無感染的重度中性粒細胞減少癥(<0.5X10/L).在臨床試驗及上市后報告中均有接受喹硫平治療的患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥(嚴重中性粒細胞減少伴感染)的報道,其中包含了致死性病例。大多數(shù)重度中性粒細胞減少癥病例出現(xiàn)在喹硫平開始治療的前2個月內,并且無明顯的劑量反應關系。白細 胞減少癥/中性粒細胞減少癥可能的危險因素包括,已有白細胞計數(shù)(WBC)較低和既往有藥源性白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史。曾有粒細胞缺乏癥的患者并無事先存在的危險因素。已有白細胞計數(shù)較低或藥源性白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者應在治療開始后前幾個月內經(jīng)常檢查全血細胞計數(shù)(CBC),一旦發(fā)現(xiàn)白細胞減少且無其它可解釋 的原因,應停用本品。 患者出現(xiàn)感染,特別是在沒有明顯的誘發(fā)因素情況下,或不明原因的發(fā)熱患者應當考慮粒細胞缺乏癥,并應進行適當臨床處理。 中性粒細胞計數(shù)小于1.0X10/L時,應停止使用喹硫平.應觀察這些患者感染的體征和癥狀,并跟進中性粒細胞的計數(shù)直至1.5X10/L(參見不良反應)。 一般注意事項 1.代謝因素 非典型抗精神病藥與代謝變化有關,包括高血糖/糖尿病、血脂異常和體重增加。各種類型的藥物都顯示會產(chǎn)生一些代謝的變化,而每種藥物有其特殊的風險因素。在臨床試驗中,觀察到一些患者出現(xiàn)體重、血糖和血脂等一種以上代謝因素的惡化,應對這些參數(shù)的改變進行適當?shù)呐R床管理。 體重增加: 臨床試驗中曾發(fā)現(xiàn)體重增加的病例。使用本品治療的患者應定期監(jiān)測體重。 臨床研究中觀察到部分患者有發(fā)生體重、血糖或血脂代謝參數(shù)惡化,這些參數(shù)的變化應根據(jù)臨床酌情處理。 在喹硫平臨床試驗中,觀察到血糖升高、高血糖癥、和偶發(fā)糖尿病的報告,雖然未能建立糖尿病與藥物之間的因果關系,但建議對有發(fā)生糖尿病風險的患者給予適當?shù)呐R床監(jiān)測。同時應對已有糖尿病的患者給予監(jiān)測,以觀察可能血糖升高、高血糖癥和糖尿病(DM): 出現(xiàn)的糖尿病惡化現(xiàn)象(參見不良反應)。 血脂: 喹硫平臨床試驗中觀察到甘油三酯和膽固醇升高以及HDL膽固醇下降(參見不良反應)。 建議對使用喹硫平的患者進行臨床監(jiān)測，包括基線檢查和定期隨訪。 2.胰腺炎 在臨床試驗和上市后經(jīng)驗中，曾報告過胰腺炎事件，但是，尚未確定其中的因果關系。 在上市后的報告中，許多患者具有已知的與胰腺炎相關的因素，如甘油三酯升高(參見血脂 部分)、膽結石、和飲酒。 3.伴發(fā)疾病: 已知患有心血管疾病、腦血管疾病、或存在其他低血壓易發(fā)狀況的患者應慎用喹硫平。 與其它具有al腎上腺素能阻斷作用的抗精神病藥物一樣，本品可能導致直立性低血壓，伴有頭暈、心動過速，某些患者還會發(fā)生暈厥;這些事件多發(fā)生于開始的劑量增加期。在老年患者中直立性低血壓現(xiàn)象較年輕患者多見。 4.吞咽困難 喹硫平治療有出現(xiàn)吞咽困難(見不良反應)和誤吸的報道。食管運動功能障礙和誤吸被 認為與抗精神病藥使用有關。吸入性肺炎是老年患者，特別是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā) 病和死亡的常見原因。本品和其它抗精神病藥應慎用于有吸入性肺炎危險的患者。 5.困倦 本品治療與困倦及相關癥狀(例如鎮(zhèn)靜)有關，通常是在治療的前兩周，一般持續(xù)給藥 后即可消除。 6.便秘和腸梗阻 便秘是腸梗阻的一種危險因素。使用喹硫平,曾報告出現(xiàn)了便秘和腸梗阻(見不良反應)， 這包括腸梗阻高風險患者的致命性報告，其中包括那些正在同時接受多種減少腸道運動的并 用藥物和/或可能沒有報告便秘癥狀的患者。 7.癲癇發(fā)作 在對照臨床試驗中，喹硫平或安慰劑治療患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的發(fā)生率沒有差異。與其它 抗精神病藥物一樣，當用于治療有癲癇病史的患者時應予以注意(見不良反應)。 8.遲發(fā)性運動障礙和錐體外系癥狀(EPS) 遲發(fā)性運動障礙是一種接受抗精神病藥物(包括喹硫平)治療患者可能出現(xiàn)的潛在性不 可逆、不自主的運動障礙綜合征。如果出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙體征或癥狀，應考慮減少喹硫平 劑量或中止治療。遲發(fā)性運動障礙癥狀可能在中止治療后加重或者甚至出現(xiàn)于終止治療后。 停藥后可能導致出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙癥狀。在精神分裂癥和雙相躁狂的安慰劑對照臨床 試驗中，在各推薦的治療劑量范圍內，其錐體外系癥狀與安慰劑沒有差異。這點表明，與典 型的抗精神病藥物相比，喹硫平在精神分裂癥和雙相躁狂患者中誘導出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的 可能性較小。在雙相抑郁癥、抑郁癥、和廣泛性焦慮障礙的短期、安慰劑對照臨床試驗中， 喹硫平治療患者的EPS發(fā)生率高于安慰劑治療患者。 9.抗精神病藥惡性綜合征: 抗精神病藥惡性綜合征與抗精神病藥物(包括喹硫平)治療有關。臨床表現(xiàn)包括體溫過 高、精神狀態(tài)改變、肌肉強直、自主神經(jīng)功能紊亂和肌酸磷酸激酶升高。在這種情況下，應 中止喹硫平治療和給予合適的藥物治療。 10.QT延長 在臨床試驗中，喹硫平與絕對QT間期的持續(xù)增加無關。在上市后經(jīng)驗中有QT間期延 長的病例報告，在服用過量喹硫平的患者中(見用藥過量)在患有伴發(fā)疾病的患者中以及在 服用已知引起電解質失衡或QT間期延長藥物的患者中(見藥物相互作用)。與其他抗精神 病藥物一樣，有心血管疾病或QT間期延長家族史的患者應慎用喹硫平治療。同樣，使用增 加QT間期藥物治療的患者、或者合用抗精神病藥的患者，尤其是有QT間期延長風險的患 者，比如老年人，先天性Q-T間期延長綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、低鉀血癥或低 鎂血癥的患者，應慎用喹硫平(見與其他藥物相互作用和其他形式的相互作用)。 11.戒斷癥狀: 突然停用抗精神病藥物(包括喹硫平)后有出現(xiàn)急性戒斷癥狀，如失眠、惡心和嘔吐。 建議至少一周或兩周逐步停藥(見不良反應)。 12.相互作用: 喹硫平和肝酶誘導劑(如卡馬西平)聯(lián)合使用可能使得喹硫平全身暴露量大量降低。如 果同時使用肝藥酶誘導劑，則應根據(jù)臨床反應需要考慮使用較高劑量喹硫平。 在與強CYP3A4抑制劑(細胞色素3A4氧化酶，如唑類抗真菌藥、大環(huán)內酯抗生素類和 蛋白酶抑制劑)藥物聯(lián)合用藥時，喹硫平的血漿濃度可能會顯著高于臨床試驗患者的觀測濃 度，因此，應使用較低劑量的喹硫平。應特別關注老年人和體弱患者的用藥情況。在所有患 者中，需要根據(jù)個體情況來確定獲益-風險比值。 13.對肝臟的影響 在服用本品的某些患者曾觀察到出現(xiàn)無癥狀的血清轉氨酶(ALT，AST)或Y-GT水平 增高。如果出現(xiàn)黃疸，應中止使用。 14.白內障 犬類長期治療試驗表明，喹硫平可引起白內障的產(chǎn)生。在成人、兒童和青少年長期治療 中也發(fā)現(xiàn)晶狀體改變，但尚未明確是否與喹硫平有因果關系。目前尚不能排除晶狀體改變的 可能性。因此建議治療開始時或治療開始后的短期以及長期治療期間，每隔6個月通過裂隙 燈或其它適宜的較敏感的方法檢查晶狀體，及早發(fā)現(xiàn)白內障。 15.高催乳素血癥 在臨床試驗中，喹硫平治療組和安慰劑治療組催乳素水平升高至有臨床意義值的發(fā)生率 分別為3.6％(158/4416)和2.6％(51/1968)。與其它拮抗多巴胺D2受體的藥物相同，喹硫平可 升高某些患者的催乳素水平，而且長期治療期間可持續(xù)。高催乳素血癥不論病因如何，均可 抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)，減少垂體促性腺激素分泌。而這可相應地通過損 傷男性和女性患者性腺類固醇生成而抑制生殖系統(tǒng)功能。服用可使催乳素升高化合物的患者 中有溢乳、閉經(jīng)、男性乳房發(fā)育和陽痿的報告。長期高催乳素血癥如果與性腺功能減退并存， 可導致男性和女性患者骨密度減低。 16.低血壓 可出現(xiàn)頭暈、心動過速和暈厥，特別是在最初劑量滴定期間。已知患有心血管疾病或腦 血管疾病的患者慎用。 17.甲狀腺功能減退 喹硫平臨床試驗證實甲狀腺激素水平呈劑量相關性減少。在治療劑量上限附近，總T4和 游離T4約減少20％，治療前6周幅度最大，并在更長期治療期間維持該水平，無改善亦無進展。幾乎所有病例中，不論治療期的長短，停止治療后喹硫平對總T4和游離T4的影響可以逆轉(參見不良反應，甲狀腺水平)。 18.陰莖異常勃起 具有a-腎上腺素阻滯作用的藥物可誘發(fā)陰莖異常勃起，喹硫平可能也有這種作用。重度 陰莖異常勃起需手術干預治療。 19.體溫調節(jié) 抗精神病藥物可擾亂機體降低核心體溫的能力。本品用于可能使核心體溫升高的情況(如 運動過度、暴露于極端高溫、合并使用具有抗膽堿能活性的藥物，或出現(xiàn)脫水)的患者時應 給予適當護理。 20.乳糖 本品含有乳糖。患有少見的遺傳性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收 不良癥的患者不應服用本品。 21.對駕駛和操作機械能力的影響 由于本品可能會導致困倦。因此對操作危險機器包括駕駛車輛的患者應予提醒。 22.跌倒 非典型抗精神病藥物(包括本品)，可能會引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不 穩(wěn)定性(可能會導致跌倒，進而導致骨折和其他損傷)。對于患者伴隨的疾病、癥狀、或服 用的藥物可能會令上述作用惡化，在開始進行抗精神病藥物治療時以及長期接受抗精神病藥 物治療后應定期完成跌倒風險評估。 23.抗膽堿能(抗毒蕈堿)作用 Norquetiapine，喹硫平活性代謝產(chǎn)物，對多個毒蕈堿受體亞型有中度到強度的親和力。 這將增加本品在治療劑量使用時、與其他具有抗膽堿能作用的藥物合用時、或過量服用時的 抗膽堿能相關的不良反應。當本品與抗膽堿能(抗毒蕈堿)類藥物同時服用時應特別注意。 [見藥物過量和藥理毒理]。 本品用于目前已診斷或具有病史的尿潴留、臨床上嚴重的前列腺肥大、或便秘、或眼 內壓升高的患者時應特別注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品用于人類妊娠時的療效和安全性尚未肯定(對動物的生殖毒性資料見藥理毒 理)。因此，只有在獲益大于潛在風險的情況下，本品才能用于妊娠患者。 在使用喹硫平治療期間懷孕的一些患者，曾報告其新生兒出現(xiàn)戒斷癥狀。 據(jù)發(fā)表的文獻報道，喹硫平分泌至人乳汁中，但是分泌濃度不一致。因此，建議哺乳期 婦女服用喹硫平期間應避免哺乳。

兒童用藥

在中國尚無支持在18歲以下兒童和青少年使用本品的數(shù)據(jù)，未批準18歲以下兒童和青 少年使用本品。

老年用藥

詳見(用法用量)。

藥物相互作用

1、由于喹硫平主要具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，在與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或含酒精 的飲料合用時應當謹慎。 2、喹硫平與可導致電解質失衡或QTc間期延長的藥物合用時，應謹慎。 3、與鋰鹽制劑合用不會影響鋰的藥代動力學。 4、當與丙戊酸半鈉聯(lián)合用藥，丙戊酸和喹硫平的藥代動力學不會發(fā)生有臨床意義的改變。 (丙戊酸半鈉是一穩(wěn)定的配位化合物，含1:1摩爾比的丙戊酸鈉和丙戊酸)。 5、合用抗精神病藥物利培酮或氟哌啶醇不會顯著改變本品喹硫平的藥代動力學。但與硫利 達嗪合用時會增加喹硫平的清除率。 6、喹硫平不會誘導與安替比林代謝有關的肝臟酶系統(tǒng)。但是，在一項多劑量臨床試驗中， 評價了患者在卡馬西平(一種已知的肝酶誘導劑)治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動 力學。結果表明合用卡馬西平顯著增加喹硫平的清除率。這種增加使喹硫平的全身吸收水平 (按藥-時曲線下面積(AUC)計)比單獨服用時降低了13％;而在部分患者可觀察到更顯 著的效果，即出現(xiàn)較低的血漿濃度，因此對于每個患者應根據(jù)臨床反應考慮使用更高劑量的 本品。應注意的是，富馬酸喹硫平片用于治療精神分裂癥時每日最大推薦劑量為750mg/ 天，用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作時每日最大推薦劑量為800mg/天，故僅在對個別患 者認真評估了風險與獲益之后方可考慮持續(xù)使用更高的劑量。 7、與另一種微粒體酶誘導劑苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果將喹硫平與苯妥英 或其它肝酶誘導劑(如巴比妥類、利福平)合用，為保持抗精神病癥狀的效果，應增加劑 量。如果停用苯妥英或卡馬西平或其它肝酶誘導劑并換用一種非誘導劑(如丙戊酸鈉)則本 品的劑量需要減少。 8、在細胞色素酶P450(CYP450)中，介導喹硫平代謝的主要酶類為CYP3A4。與西咪替 丁(一種已知的P450酶抑制劑)合用不會改變喹硫平的藥代動力學。與抗抑郁藥丙咪嗪 (一種已知的CYP2D6抑制劑)或氟西汀(一種已知的CYP3A4和CYP2D6抑制劑)合用 不會顯著改變喹硫平的藥代動力學。一項多劑量臨床試驗中，評估健康志愿者使用喹硫平與 酮康唑聯(lián)合治療前和治療期間的藥代動力學，與酮康唑聯(lián)合給藥治療使喹硫平的血漿達峰濃 度(Cmax)和AUC平均值分別增加235％和522％，相應地口服清除率平均值降低84％。 由于在臨床應用中存在潛在的相似程度的相互作用，喹硫平的平均半衰期從2.6小時增加至 6.8小時。但如果與CYP3A4的強抑制劑(如唑類抗真菌藥、大環(huán)內酯類抗生素或蛋白酶抑 制劑)合用需謹慎(見藥代動力學)。 9、有報道指出使用喹硫平治療的患者美沙酮和三環(huán)類抗抑郁藥尿液酶免疫測定可呈假陽 性。在對這些藥物的陽性尿液藥物篩選結果進行解釋說明時應謹慎，應采用備擇分析技術 (例如，色譜方法)進行核實。 10、由于本品能夠誘發(fā)低血壓，它可能會增強某些抗高血壓藥物的降壓效果。 11、本品可能會拮抗左旋多巴和多巴胺激動劑的藥效。 臨床試驗中有急性藥物過量達到30g仍存活的報道。大多數(shù)過量服藥的患者沒有不良事 件或從報告的事件中完全恢復。臨床試驗中有喹硫平單用過量達13.6g導致患者死亡的報告。

藥物過量

在上市后經(jīng)驗中，罕有喹硫平單獨過量使用導致患者死亡或昏迷的報道。 在上市后經(jīng)驗中，有喹硫平過量使用導致患者QT間期延長的報道。 在上市后經(jīng)驗中，思瑞康緩釋片過量使用可能導致胃石形成，建議進行適當?shù)脑\斷成 像，以進一步指導患者管理。胃石呈膠狀黏稠物，因此常規(guī)洗胃可能對清除胃石無效，已成 功實施內鏡下藥物性胃石清除。 已有嚴重心血管疾病的患者藥物過量的作用風險升高。一般情況下，本品過量所報告的 癥狀和體征是該藥的已知藥理學作用的增強，即困倦、鎮(zhèn)靜，心動過速、低血壓和抗膽堿能 毒性(包括昏迷和譫妄)。 處理 喹硫平無特異性解毒劑。遇到嚴重中毒的患者，應考慮涉及多種藥物的可能性，并建議 采取積極的監(jiān)護措施，包括建立和維持氣道通暢，保證足夠的供氧和通氣，同時監(jiān)測和維持 心血管功能。在這種情況下，有報道描述了在持續(xù)心電圖監(jiān)測的條件下靜脈滴注毒扁豆堿 (1-2mg)可逆轉包括昏迷和譫妄的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。 如果出現(xiàn)喹硫平藥物過量，應采用適當?shù)拇胧┲委燁B固性低血壓，如靜脈輸液和/或腎 上腺素受體激動藥(應避免應用腎上腺素和多巴胺，因為在喹硫平誘導的a阻斷條件下，β 刺激可能惡化低血壓)。 應采取嚴密的醫(yī)療監(jiān)護和監(jiān)測，直到患者恢復。

臨床藥理

藥代動力學 喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。進食對喹硫平的生物利用度無明顯影響。喹硫平的 血漿蛋白結合率為83％?；钚源x物N-脫烴基喹硫平的穩(wěn)態(tài)峰濃度為喹硫平的35％。 喹硫平和去甲喹硫平藥代動力學在批準的給藥劑量范圍內呈線性。喹硫平的動力學無性 別差別。 本品血漿達峰濃度出現(xiàn)在給藥后約6小時，即血漿濃度達峰時間(Tmax)為6小時。本 品給藥劑量達800mg每日一次的情況下，藥代動力學變化與劑量成正比。本品每日一次給 藥后血漿Cmax和AUC與日總劑量相同的富馬酸喹硫平片每日兩次給藥具有可比性。本品每日一次給藥與日總劑量相同的富馬酸喹硫平片每日兩次給藥相似時，喹硫平AUC等效，但Cmax低13％。本品每日一次給藥與日總劑量相同的富馬酸喹硫平片每日一次給藥相比，則本品AUC等效;而Cmax低59％。代謝產(chǎn)物去甲喹硫平的AUC和Cmax分別低于富馬酸喹硫平片18％和37％。喹硫平和去甲喹硫平的消除半衰期分別約為7小時和12小時。 在一項評估本品300mg(n=13)、600mg(n=13)及800mg(n=14)在中國精神分裂癥患者 中的藥代動力學的試驗中發(fā)現(xiàn)，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css,max)和穩(wěn)態(tài)藥-時曲線下面積 (AUCss)在測定的劑量水平范圍內隨著劑量增加而增加，喹硫平和N-脫烴基喹硫平的幾何 均數(shù)終末半衰期分別為7小時和18小時。 喹硫平在老年人中的平均清除率比年齡在18到65歲的成年人大約低30％~50％。 嚴重腎損害(肌酐清除率10-30ml/min/1.73m2,n=8)的患者，喹硫平的平均血漿清除率 比正常人群(肌酐清除率大于80ml/min/1.73m2,n=8)可下降約25％，但個體腎臟清除率值 都在正常人群范圍之內。因此在這些患者中不需要進行劑量調整。 喹硫平在肝臟中廣泛代謝，服用放射性標記的喹硫平后尿或糞便中母體化合物僅占未改 變的藥物相關物質的5％以下。大約有73％的放射性物質從尿液中排出，21％從糞便中排 出。已知有肝損傷患者(穩(wěn)定期酒精性肝纖維化)喹硫平平均血漿清除率下降約25％。由于 喹硫平在肝臟中廣泛代謝，肝損傷的患者血漿喹硫平的濃度勢必升高。可能需要對這些患者 的用藥劑量進行調整(詳見用法用量)。 離體試驗證實喹硫平的主要代謝酶為細胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4。N-脫烴基喹硫 平主要通過CYP3A4形成和消除。 體外試驗顯示，喹硫平及其多個代謝物(包括去甲喹硫平)是人細胞色素P4501A2、 2C9、2C19、2D6和3A4活性的弱抑制劑。體外CYP抑制作用僅在濃度比人體劑量范圍 300至800mg/天高5至50倍時才能觀測到。根據(jù)這些體外結果，喹硫平與其他藥物合用不太可能導致具有臨床意義的細胞色素P450介導其他藥物代謝的藥物抑制作用。 一項評價食物對喹硫平生物利用度影響的試驗顯示，高脂餐食使喹硫平50mg和300mg片 的Cmax和AUC值分別在統(tǒng)計學上顯著增加44％~52％和20％~22％。比較顯示，清淡飲食 對喹硫平的Cmax或AUC無顯著作用。暴露量的這種增加無臨床意義，因此，本品可與食 物或不與食物一起服用。

臨床試驗

1臨床療效 精神分裂癥 一項6周安慰劑對照試驗中(納入符合重癥精神分裂癥標準的患者)，和一項陽性對照富 馬酸喹硫平片/本品轉換試驗中(納入臨床并且穩(wěn)定的門診精神分裂癥患者)，兩項試驗均證明 本品治療精神分裂癥的療效。 安慰劑對照試驗的主要結局變量是陽性與陰性癥狀量表(PANSS)最終評估總評分相對 基線的變化。本品400mg/天、600mg/天和800mg/天劑量治療與安慰劑相比在統(tǒng)計學上明 顯改善精神病癥狀。600mg和800mg劑量的效應值大于400mg劑量的效應值。 6周陽性對照轉換試驗中，主要結局變量是缺乏療效的患者百分比，即因缺乏療效而中 止試驗治療，或從隨機化至任一訪視時間點的PANSS總評分增加20％或更多的患者百分 比。穩(wěn)定使用富馬酸喹硫平片400mg~800mg劑量的患者中，患者換用等效日劑量的本品每 日一次治療后依然保持療效。 一項長期試驗顯示，精神分裂癥病情穩(wěn)定患者持續(xù)使用本品治療16周，在預防復發(fā)方 面本品優(yōu)效于安慰劑。本品治療6個月后預估的復發(fā)風險為14.3％，安慰劑組68.2％。平均 劑量為669mg。 在中國進行的一項為期6周的多中心、雙盲、雙模擬、隨機氯丙嗪對照研究，評價了本 品治療急性精神分裂癥患者的療效和安全性。本品單藥每日給藥一次治療精神分裂癥急性期 患者，第42天研究結束時PANSS總分比較基線的改善不劣于氯丙嗪，并且與氯丙嗪相比， EPS及心血管不良事件發(fā)生率較低,EPS發(fā)生率:8.7vs.30.2％，心臟事件發(fā)生率:13.3 vs.21.4％，及血管性事件發(fā)生率:3.6vs.9.9％。 在一項長期臨床試驗中，將符合DSM-IV精神分裂癥標準，臨床情況穩(wěn)定，且在使用 400mg/日到800mg/日可變劑量本品進行開放性治療16周后病情仍保持穩(wěn)定的成年門診患者 (n=171)隨機分組，一組使用安慰劑治療，一組繼續(xù)按當前方案使用本品(400mg/日到 800mg/日)治療以觀察雙盲維持治療階段患者病情復發(fā)情況。開放性試驗階段符合下列情況 的患者被視為病情穩(wěn)定:使用一恒定劑量的本品治療，從開始到開放標簽階段結束，臨床大 體印象量表-疾病嚴重程度分量表(CGI-S)量表評分≤4，且的PANSS評分≤60(PANSS總 分升高<10分)。雙盲試驗階段出現(xiàn)下列情況視為病情復發(fā):PANSS總分升高≥30％，或臨 床療效總評量表(CGI)改善評分≥6，或由于精神分裂癥病情惡化而住院治療，或需要其他 任何一種抗精神病藥物治療。使用本品治療的患者和安慰劑組比較，復發(fā)時間延長具有統(tǒng)計 學顯著性。 雙相情感障礙的抑郁發(fā)作 一項包括雙相I型、雙相ⅡI型患者和患有以及未患有快速循環(huán)雙相情感障礙的患者臨床 試驗顯示，本品劑量為300mg/天可有效治療雙相抑郁癥患者，本品在降低MADRS總得分 方面優(yōu)于安慰劑。本品在第8天(第1周)的抗抑郁作用顯著，并維持至試驗結束(第8 周)。 在中國患者中也進行了一項同樣的研究用以評價本品治療雙相I型和雙相ⅡI型抑郁患者 的療效和安全性的研究。符合DSM-IV-TR中雙相I型和雙相ⅡI型抑郁的患者被隨機分配到 實驗組(300mg/天)和安慰劑組，整個研究持續(xù)8周，初始4天是劑量滴定期。主要研究終 點是自基線至研究結束的MADRS總分變化。296例患者被平均分配至兩個治療組，在所有 隨機化的患者中I型和Ⅱ型患者的比例為1:1。試驗藥物組的自基線至研究結束的MADRS 總分變化顯著大于安慰劑組(18.48vs.15.27;治療差異為3.22,p=0.004)。研究中出現(xiàn)任何 AE的患者比例在喹硫平XR組(65.3％)的比例要高于安慰劑組(49.0％)。5個最常見的AEs為 嗜睡(24.5％vs.7.5％)、頭暈(19.7％vs.10.9％)、口干(14.3％vs.4.8％)、便秘(11.6％vs.2.7％) 和疲勞(8.8％vs.1.4％)。本品的不良反應與既往研究相似。研究表明，喹硫平XR每天一次 夜間服用治療中國雙相I型和雙相ⅡI型抑郁的患者優(yōu)于安慰劑組，且總體安全可耐受。 兩項包括雙相I型、雙相II型患者和患有以及未患有快速循環(huán)雙相情感障礙的患者臨床 試驗顯示，思瑞康劑量為300和600mg/天可有效治療雙相抑郁癥患者，但是與短期治療采 用的600mg劑量相比，無額外的獲益。 兩項研究中，思瑞康在降低MADRS總得分方面優(yōu)于安慰劑。思瑞康在第8天(第1 周)的抗抑郁作用顯著，并維持至試驗結束(第8周)。上床睡覺時服用思瑞康300或600 mg治療能降低雙相抑郁患者的抑郁癥狀和焦慮癥狀。不論思瑞康哪種劑量治療引發(fā)的躁狂 發(fā)作均比安慰劑組更少。對于300mg給藥組，與安慰劑組相比，觀察到減少自殺想法的統(tǒng) 計學顯著改善(根據(jù)MADRS10項和整體生活質量的測定結果)以及相關功能區(qū)域的滿意 狀況(根據(jù)Q-LES-Q(SF)的測定結果)。 兩項思瑞康治療雙相抑郁癥成人患者臨床試驗中，已經(jīng)確定其維持抗抑郁療效的作用。 這些試驗包括一項為期8周安慰劑對照急性期試驗，繼之為一項安慰劑對照持續(xù)期試驗(至 少26周但可持續(xù)至52周)。急性期治療結束時，要求患者的病情穩(wěn)定，從而可以隨機化至 持續(xù)期試驗。在這兩項試驗中，思瑞康在延長任意情緒事件的時間方面優(yōu)于安慰劑(抑郁、 混合或躁狂)。根據(jù)匯總的試驗結果，風險降低49％。與安慰劑相比，300mg劑量思瑞康 在情緒事件方面風險降低41％，600mg劑量風險降低55％。 用于預防雙相情感障礙維持治療時復發(fā) 在1項納入符合DSM-IV標準I型雙相情感障礙1226名患者的安慰劑對照試驗中，已 確定思瑞康單藥治療預防復發(fā)性的療效。本試驗包括最近情緒出現(xiàn)躁狂、混合、或抑郁、伴 有或未伴有精神病特征偶爾發(fā)作的患者。在開發(fā)性試驗期間，要求患者用思瑞康治療至少穩(wěn) 定4周，才能進行隨機化。在隨機化試驗期間，患者可用思瑞康(300至800mg/天;平均 劑量546mg/天)繼續(xù)治療或接受鋰或安慰劑治療長達104周。思瑞康在延長任何情緒事件 (躁狂、混合型、或抑郁)復發(fā)時間(即主要終點)方面優(yōu)于安慰劑。情緒、躁狂、和抑郁 事件的風險降低分別為74％、73％、和75％。 在2項納入符合DSM-IV標準I型雙相情感障礙1326名患者的安慰劑對照試驗中，已 確定思瑞康聯(lián)合治療預防復發(fā)性的療效。這些試驗包括最近情緒出現(xiàn)躁狂、混合、或抑郁、 伴有或未伴有精神病特征偶爾發(fā)作的患者。在開發(fā)性試驗期間，要求患者用思瑞康聯(lián)合情緒 穩(wěn)定劑(鋰或丙戊酸鹽)治療至少穩(wěn)定12周，才能進行隨機化。在隨機化試驗期間，患者 可接受思瑞康(400至800mg/天:平均劑量507mg/天)和情緒穩(wěn)定劑繼續(xù)治療或接受安慰 劑聯(lián)合情緒穩(wěn)定劑治療長達104周。思瑞康在延長任何情緒事件(躁狂、混合型、或抑郁) 復發(fā)時間(即主要終點)方面優(yōu)于安慰劑。情緒、躁狂、和抑郁事件的風險降低分別為 70％、67％、和74％。 2臨床安全性 自殺行為/自殺念頭或臨床惡化 包括所有適應癥和各年齡階段人群的短期安慰劑對照臨床試驗中，喹硫平治療組 (76/9327)和安慰劑治療組(37/4845)出現(xiàn)自殺相關事件的發(fā)病率均為0.8％。 在這些試驗中，18~24歲精神分裂癥患者出現(xiàn)自殺相關事件的發(fā)病率:喹硫平組1.4％ (3/212)，安慰劑組1.6％(1/62);≥25歲患者喹硫平組0.8％(13/1663)，安慰劑組 1.1％(5/463);<18歲患者喹硫平組1.4％(2/147)，安慰劑組1.3％(1/75)。

藥理毒理

藥理作用 富馬酸喹硫平是一種非典型抗精神病藥物。富馬酸喹硫平作用機制尚不明確，可能是通 過拮抗多巴胺2型(D2)受體和5-羥色胺2型(5-HT2)受體來發(fā)揮抗精神分裂癥作用和雙 相情感障礙的情緒穩(wěn)定作用。 對具有相似親和力的其他受體的拮抗作用可解釋富馬酸喹硫平的一些其他作用，如對組 胺H受體的拮抗作用可導致嗜睡，對腎上腺素al受體的拮抗作用可導致直立性低血壓。富 馬酸喹硫平是腦中多種神經(jīng)遞質受體的拮抗劑:5-羥色胺5-HT1A、5-HT2受體(ICso分別為 717nM、148nM)，多巴胺D1、D2受體(ICso分別為1268nM、329nM)，組胺H1受體(IC50 為30nM)，腎上腺素a1、a2受體(ICs0分別為94nM、271nM)。富馬酸喹硫平對膽堿能 M受體和苯二氮卓類受體無親和力(ICso>5000nM)。 毒理研究 遺傳毒性 喹硫平進行了Ames試驗、體外哺乳動物細胞(CHO細胞)基因突變試驗、體外人淋 巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內骨髓微核試驗[最高劑量為500mg/kg，按mg/m計算，相 當于人最大推薦劑量(MRHD)800mg/天的6倍]，證據(jù)權重分析認為在試驗中喹硫平未顯 示致突變或致染色體斷裂作用。 生殖毒性 雄性大鼠經(jīng)口給予喹硫平50、150mg/kg(按mg/m計算，分別約相當于MRHD800mg/ 天的0.6和1.8倍)，可使雄鼠交配能力和生育力降低(交配間隔延長，成功受孕所需的交 配次數(shù)增加)，高劑量組停藥2周后仍然可觀察到上述影響，雄鼠未見影響劑量為 25mg/kg。雌性大鼠經(jīng)口給予喹硫平50mg/kg(按mg/m2計算，約相當于MRHD的0.6倍) 可使雌鼠交配能力和生育力降低(使交配次數(shù)減少和可引起妊娠的交配次數(shù)降低，并使交配 間隔延長)，雌鼠在劑量為10和50mg/kg時不規(guī)則動情周期增加，雌鼠未見影響劑量為 1mg/kg(按mg/m計算，約相當于MRHD的0.01倍)。 妊娠大鼠和兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予喹硫平，劑量分別為25、50、200mg/kg和25、 50、100mg/kg(按mg/m計算，高劑量均約相當于MRHD的2.4倍)時未見致畸作用，但 是出現(xiàn)胚胎-胎仔毒性，包括大鼠和兔劑量分別約相當于MRHD的0.6倍和2.4倍時胎仔骨 化延遲，兔劑量約相當于MRHD的2.4倍時胎仔腕骨/腑骨彎曲(輕微軟組織異常)發(fā)生率 增加。此外，大鼠和兔胎仔體重減輕。大鼠在劑量相當于MRHD的2.4倍和兔在劑量約相 當于MRHD的0.6~2.4倍(所有劑量組)時出現(xiàn)母體毒性(表現(xiàn)為體重降低和/或死亡)。 在圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予喹硫平1、10、20mg/kg(按mg/m計算，劑量分 別相當于MRHD的0.01、0.12、0.24倍)，未見藥物相關影響;但在圍產(chǎn)期毒性預試驗 中，在劑量為150mg/kg(相當于MRHD的1.8倍)時，胎仔和幼鼠死亡率增加，幼鼠平均 體重降低。 致癌性 C57BL小鼠和Wistar大鼠分別連續(xù)2年經(jīng)口給予喹硫平20、75、250、750mg/kg(摻 食法)和25、75、250mg/kg(灌胃給藥)(按mg/m計算，分別相當于MRHD的0.1、 0.5、1.5、4.5倍和0.3、0.9、3倍)。雄性小鼠在250和750mg/kg劑量時以及雄性大鼠在 250mg/kg劑量時，甲狀腺濾泡性腺瘤發(fā)生率明顯升高。雌性大鼠各劑量組均發(fā)現(xiàn)乳腺腺癌 發(fā)生率明顯升高。 甲狀腺濾泡性腺瘤可能是由于嚙齒類動物肝臟對甲狀腺素的代謝和清除加強，而引起促 甲狀腺素(TSH)對甲狀腺的長期刺激所致。在大鼠和小鼠的亞慢性毒性試驗和大鼠1年毒 性試驗中觀察到與該機制相一致的TSH、甲狀腺素和甲狀腺素清除的改變，但是這些試驗的 結果不是很明確。無論通過何種機制，該甲狀腺濾泡性腺瘤的發(fā)生率升高與人類風險的相關 性尚不清楚。 抗精神病藥可長期升高嚙齒類動物的催乳素水平。大鼠1年毒性試驗的血清檢測顯示喹 硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平中位值，分別最高可達32倍和13倍。嚙齒類動物長期給予其它抗精神病藥后出現(xiàn)乳腺腫瘤發(fā)生率升高，并認為是由催乳素介導。這種大鼠中由催乳素介導的乳腺腫瘤發(fā)生率升高與人類風險之間的相關性尚不清楚。 其他 在4周或更長時間的大鼠毒性試驗和小鼠2年致癌性試驗中，喹硫平引起劑量相關性的 甲狀腺色素沉著增加，大鼠劑量為10~250mg/kg，小鼠劑量為75~750mg/kg，按mg/m2 計算，這些劑量分別相當于MRHD的0.1~3倍和0.1~4.5倍。在大鼠中的色素沉著不可逆。 該色素沉著尚未定性，但發(fā)現(xiàn)其與喹硫平共同存在于甲狀腺濾泡上皮細胞中，這一發(fā)現(xiàn)的功 能性影響及人類風險的相關性尚不清楚。 在給予喹硫平6個月或12個月(而非1個月)的犬中，在劑量為100mg/kg(按mg/m2 計算相當于MRHD的4倍)時，在晶狀體外皮質的后縫合連接處出現(xiàn)局灶性三角形白內 障，該結果可能是由于喹硫平抑制膽固醇的生物合成。在犬和猴重復給藥毒性試驗中，喹硫 平引起血漿膽固醇水平劑量相關性降低，但是，在犬個體上血漿膽固醇與白內障的出現(xiàn)沒有 相關性。在這些種屬中血漿中8-8膽甾烷醇的出現(xiàn)與抑制膽固醇生物合成的后期階段一致。 在一項雌性犬給予喹硫平的特殊試驗中，觀察到晶狀體外皮質的膽固醇含量也降低了25％。 在其他種屬中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的白內障;然而，在一項猴1年試驗中，在劑量為225 mg/kg(按mg/m計算相當于MRHD的5.5倍)時，7只雌性猴中的2只檢測到晶狀體前表 面出現(xiàn)條紋狀外觀。

貯藏

30°C以下密封保存。

包裝

PVC+PCTFE泡罩包裝,2X10片/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

50mg規(guī)格藥品標準編號JX20080291 200mg規(guī)格藥品標準編號JX20080292 300mg規(guī)格藥品標準編號JX20080293

藥品批準文號

50mg進口小包裝批準文號:國藥準字HJ20130733 進口大包裝批準文號:國藥準字HJ20130885 200mg進口小包裝批準文號:國藥準字HJ20130734 進口大包裝批準文號:國藥準字HJ20130886 300mg進口小包裝批準文號:國藥準字HJ20130735 進口大包裝批準文號:國藥準字HJ20130887

藥品上市許可持有人

名稱:LuyePharmaLimited 注冊地址:SurreyTechnologyCentre,40OccamRoad,SurreyResearchPark,Guildford,GU2 7YG英國

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:AstraZenecaPharmaceuticalsLP 生產(chǎn)地址:587OldBaltimorePike,Newark,DE19702美國

分包裝廠

阿斯利康制藥有限公司 分包裝廠地址:無錫市新區(qū)黃山路2號

境內聯(lián)系機構

企業(yè)名稱:山東綠葉制藥有限公司 注冊地址:山東省煙臺市高新區(qū)創(chuàng)業(yè)路15號 郵政編碼:264003 電話號碼:0535-6717618 傳真號碼:0535-6717718 網(wǎng)址:www.luye.cn