在售 愛(ài)廷威 10mg*7片

藥品名稱

通用名稱:他達(dá)拉非片
英文名稱:TadalafilTablets
漢語(yǔ)拼音:TadalafeiPian

成分

本品主要成份為他達(dá)拉非。 化學(xué)名稱：6-(1，3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫化-2-甲基，(6R，12aR)-吡嗪并[1‘2‘：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮 分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

治療勃起功能障礙(ED，ErectileDysfunction)。治療勃起功能障礙(ED)合并良性前列腺增生(BPH，BenignProstaticHyperplasia)的癥狀和體征。

規(guī)格

5mg、10mg、20mg

用法用量

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響。 不要掰開他達(dá)拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 ·對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 ·依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 ·與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ·每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 ·依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。 應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 每日一次服用他達(dá)拉非片，推薦劑量為5mg，每天大約在同一時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 特殊人群用藥 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 肌酐清除率為30～50mL/min：建議起始劑量為5mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量為10mg，每48小時(shí)不超過(guò)1次。肌酐清除率＜30mL/min或血液透析：最大劑量為5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次(見[注意事項(xiàng)])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 勃起功能障礙 肌酐清除率＜30mL/min或血液透析：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片(見[注意事項(xiàng)])。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 肌酐清除率30～50mL/min：尚無(wú)中國(guó)人群數(shù)據(jù)。 肌酐清除率＜30mL/min或血液透析：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片(見[注意事項(xiàng)])。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度(ChildPugh分級(jí)A或B)：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過(guò)10mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。 重度(ChildPugh分級(jí)C)：不建議使用他達(dá)拉非片(見[注意事項(xiàng)])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 輕度或中度(ChildPugh分級(jí)A或B)：尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 重度(ChildPugh分級(jí)C)：不建議使用他達(dá)拉非片(見[注意事項(xiàng)])。 老年人 對(duì)于年齡＞65歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥(見[禁忌])。 α-受體阻滯劑 ED-當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-受體阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始(見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。 BPH-不推薦他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生(見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。 CYP3A4(CytochromeP4503A4)抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過(guò)每72小時(shí)1次(見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過(guò)2.5mg(見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。

不良反應(yīng)

臨床研究經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)殚_展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過(guò)9000名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有1434，905和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過(guò)1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片治療ED 在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為59歲(范圍為22-88)，接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件導(dǎo)致的終止率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中按建議劑量給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良反應(yīng)(見表1)。 表1：在按需服用他達(dá)拉非片治療ED開展的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中(包括一項(xiàng)在糖尿病患者中進(jìn)行的研究)，發(fā)生率在他達(dá)拉非片(10或20mg)治療組為≥2％，且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) a潮紅包括：面潮紅和潮紅 每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED 在持續(xù)12或24周的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為58歲(范圍為21～82)，接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致的終止率為4.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。 在持續(xù)12周的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了以下不良反應(yīng)(見表2)： 表2：在每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED開展的3項(xiàng)為期12周的主要的安慰劑對(duì)照3期研究中(包括一項(xiàng)在糖尿病患者中進(jìn)行的研究)，發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥(2.5或5mg)治療組為≥2％，且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照的3期臨床研究報(bào)告了以下不良反應(yīng)(見表3)： 表3：在每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED開展的1項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照3期研究中，發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥(2.5或5mg)治療組為≥2％，且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED合并BPH 在持續(xù)12周的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中(其中2項(xiàng)在BPH患者中開展，1項(xiàng)在ED合并BPH患者中開展)，平均年齡為63歲(范圍：44～93歲)，接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致的終止率為3.6％，與之相比，安慰劑治療的患者為1.6％。他達(dá)拉非治療組中至少2例患者報(bào)告的導(dǎo)致終止試驗(yàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、上腹痛和肌痛。報(bào)告了以下不良反應(yīng)(參見表4)。 表4：在持續(xù)12周的安慰劑對(duì)照的3項(xiàng)臨床研究中(包括2項(xiàng)每日一次服用他達(dá)拉非片治療BPH以及1項(xiàng)每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED合并BPH)，發(fā)生率在用他達(dá)拉非片每日一次給藥(5mg)治療組為≥1％，且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 此外，他達(dá)拉非片治療BPH或ED合并BPH的對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生頻率較低的不良反應(yīng)(＜1％)包括：胃食管反流病、上腹痛、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛和肌肉痙攣。 背痛和肌痛的發(fā)生率參見表1至表4。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，背痛或肌痛一般發(fā)生在給藥后12～24小時(shí)，通常在48小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，臥位時(shí)加重。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無(wú)需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告(所有報(bào)告＜5％)。如果需要進(jìn)行治療，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑(如可待因)?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因?yàn)楸惩?肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn)，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測(cè)定表明，沒(méi)有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED、BPH和ED合并BPH的發(fā)生率參見表2、3和4。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛的不良反應(yīng)一般為輕度或中度，在針對(duì)所有適應(yīng)癥的各項(xiàng)研究中的終止率＜1％。在所有按需服用他達(dá)拉非片治療ED的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(2.5％的患者)。在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺(jué)變化的報(bào)告是罕見的(＜0.1％的患者)。以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告的其他較為少見(＜2％)的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無(wú)明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無(wú)意義的報(bào)告。 全身——無(wú)力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫 心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過(guò)速 消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGTP，GammaGlutamylTranspeptidase)升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐，胃食管反流病，痔瘡出血，直腸出血 肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛 神經(jīng)——頭暈，感覺(jué)減退，失眠，感覺(jué)異常，嗜睡，眩暈 腎臟和泌尿——腎損害 呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎 皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗 眼部——視覺(jué)模糊，色覺(jué)改變，結(jié)膜炎(包括結(jié)膜充血)，眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹 耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴 泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗(yàn) 他達(dá)拉非片批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。選擇這些事件的原因包括嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。 心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過(guò)速，在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者(并非所有患者)原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)告，很多事件發(fā)生于性生活過(guò)程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見[注意事項(xiàng)])。 全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞 非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變(NAION，Non-arteriticAnteriorIschemicOpticNeuropathy)，是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5(PDE5，Phosphodiesterase5)抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)(但并非全部)原來(lái)就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括但不限于：杯盤較小(“視神經(jīng)盤擁擠”)，年齡超過(guò)50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙(見[注意事項(xiàng)])。 耳部——在上市后報(bào)告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險(xiǎn)因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見[注意事項(xiàng)])。 泌尿生殖——持續(xù)勃起(見[注意事項(xiàng)])。

禁忌

對(duì)本品中任何成份過(guò)敏者禁用。 硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用(見[藥物相互作用])。 超敏反應(yīng) 已知對(duì)他達(dá)拉非嚴(yán)重過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎(見[不良反應(yīng)])。 鳥苷酸環(huán)化酶(GC，GuanylateCyclase)刺激劑 正在使用GC刺激劑(如利奧西呱)的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，可能會(huì)加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。

注意事項(xiàng)

勃起功能障礙和良性前列腺增生的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因，以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前，需要注意： 心血管 因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治(見[禁忌])。 左心室流出道梗阻的患者(例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄)，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： 至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過(guò)程中發(fā)生心絞痛 過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭 未控制的心律失常，低血壓(＜90/50mmHg)或未控制的高血壓 過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物(如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑)或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。 長(zhǎng)時(shí)間勃起 這類藥物，罕見超過(guò)4小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥(痛性勃起超過(guò)6小時(shí))。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過(guò)4小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素(如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血病)，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷(如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥)的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部反應(yīng) 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在NAION發(fā)作前(5個(gè)半衰期內(nèi))立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.15(95％CI1.06，4.34)。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為2.27(95％CI0.99，5.20)。在這些研究中，其他NAION的風(fēng)險(xiǎn)因素(如視盤“擁擠”)也可能會(huì)導(dǎo)致NAION的發(fā)作。 但無(wú)論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系(見[不良反應(yīng)])。 醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過(guò)NAION病史的人，其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)支持這種異常情況用于未來(lái)PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。 臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系(見[不良反應(yīng)])。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性(見[藥物相互作用])。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低(見[藥物相互作用])，這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓(如昏厥)。應(yīng)考慮以下情況： ED ·患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。 ·接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 ·已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。 ·PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 (見[用法用量]和[藥物相互作用])。 BPH ·α-受體阻滯劑與他達(dá)拉非片合并用藥治療BPH的有效性尚未經(jīng)過(guò)充分研究，而且由于這兩種藥物合并用藥的潛在血管擴(kuò)張作用會(huì)導(dǎo)致血壓降低，所以不建議他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑聯(lián)合用藥治療BPH。 ·在開始每日一次服用他達(dá)拉非片治療BPH之前，正在接受α-受體阻滯劑治療BPH的患者至少應(yīng)當(dāng)停用一天α-受體阻滯劑。 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 肌酐清除率＜30mL/min或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片的劑量限制在5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次。肌酐清除率30～50mL/min的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過(guò)1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過(guò)一次(見[用法用量])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ED 因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露(AUC，AreaUnderCurve)會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。 ED合并BPH 由于他達(dá)拉非的暴露量(AUC)增加、臨床經(jīng)驗(yàn)有限以及透析不能影響清除率，所以肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。尚無(wú)肌酐清除率為30～50mL/min的中國(guó)患者數(shù)據(jù)。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損害的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過(guò)10mg。重度肝損害的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片(見[用法用量])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝損害的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片(見[用法用量])。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。與輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒(如5個(gè)單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛(見[用法用量]和[藥物相互作用])。 與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過(guò)肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片按需服用的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次(見[藥物相互作用])。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過(guò)2.5mg(見[用法用量])。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對(duì)出血的影響 體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異常或顯著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒(méi)有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。 對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒(HIV，HumanImmunodeficiencyVirus)采取保護(hù)性措施。 在開始治療BPH前考慮其他泌尿系統(tǒng)疾病 在開始使用他達(dá)拉非片治療BPH之前，應(yīng)該考慮可能會(huì)引起類似癥狀的其他泌尿系統(tǒng)疾病。此外，前列腺癌和BPH可能會(huì)同時(shí)存在。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 他達(dá)拉非不用于女性。目前尚無(wú)孕婦使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù)，無(wú)法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量(MRHD，MaximumRecommendedHumanDose，20mg/天)11倍的他達(dá)拉非對(duì)妊娠大鼠或小鼠沒(méi)有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響(見以下數(shù)據(jù))。 動(dòng)物數(shù)據(jù)— 動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量(MRHD，20mg/天)的11倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據(jù)。在一項(xiàng)產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過(guò)MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見[藥理毒理])。 另一項(xiàng)劑量水平為60、200和1000mg/kg的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應(yīng)劑量(NOEL，NoObservedEffectLevel)為每日200mg/kg，而發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量為每日30mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是MRHD20mg時(shí)人體AUC的16倍和10倍。 他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過(guò)大鼠胎盤，導(dǎo)致胎仔暴露。 哺乳期婦女 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 他達(dá)拉非片不能用于女性。沒(méi)有關(guān)于他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的影響或?qū)δ溉楫a(chǎn)生量的影響信息。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的2.4倍。 生育期男性和女性 不孕 根據(jù)3項(xiàng)成年男性研究的數(shù)據(jù)，在10mg他達(dá)拉非給藥6個(gè)月的研究和20mg他達(dá)拉非給藥9個(gè)月的研究中，他達(dá)拉非均降低了精子濃度。而在另一項(xiàng)他達(dá)拉非20mg給藥6個(gè)月的研究中沒(méi)有觀察到這種作用。不論他達(dá)拉非10mg或20mg對(duì)睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無(wú)不良影響。前兩項(xiàng)研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒(méi)有研究評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)男性生育力的影響。 在動(dòng)物研究中，在犬中觀察到精子發(fā)生減少，但在大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象。

兒童用藥

他達(dá)拉非片不用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19％為65歲及以上的患者，2％為75歲或以上患者。在他達(dá)拉非治療BPH的臨床研究(包括ED合并BPH)的受試者總?cè)藬?shù)中，約有40％為65歲及以上的患者，10％為75歲及以上的患者。在這些臨床試驗(yàn)中，年齡較大的受試者(＞65和≥75歲)，與較年輕的受試者(≤65歲)相比，沒(méi)有觀察到有效性或安全性的總體差異。然而，在所有按需服用他達(dá)拉非片治療ED的安慰劑對(duì)照臨床研究中，65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(2.5％的患者)(見[不良反應(yīng)])。無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物更為敏感(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥物相互作用

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機(jī)硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物(見[禁忌]和[用法用量])。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響： 臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非(5～20mg)可增強(qiáng)硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片(見[禁忌])。 一項(xiàng)研究評(píng)估了硝酸甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度，在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝酸甘油。這是在150名男性受試者(包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者)中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，患者接受每日一次20mg劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共7天。他達(dá)拉非最后一次給藥后，在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)(他達(dá)拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時(shí))，單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油(NTG，Nitroglycerin)。這項(xiàng)研究是為了測(cè)定在他達(dá)拉非給藥后，何時(shí)才沒(méi)有明顯的血壓相互作用。這項(xiàng)研究觀察到給藥后的前24小時(shí)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，他達(dá)拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時(shí)按照大多數(shù)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，未觀察到他達(dá)拉非和NTG之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達(dá)拉非的受試者在這一時(shí)間點(diǎn)，血壓降低幅度較大。在48小時(shí)后，未檢測(cè)到這一相互作用(見圖1) 圖1：他達(dá)拉非20mg或安慰劑最后一次給藥后2(僅仰臥)、4、8、24、48、72和96小時(shí)，舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化(他達(dá)拉非-安慰劑，點(diǎn)估計(jì)值和90％CI) 因此，他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時(shí)給藥。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物(見[禁忌])。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，可能對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。對(duì)他達(dá)拉非與多沙唑嗪、坦索羅辛或阿夫唑嗪合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究(見[注意事項(xiàng)]和[用法用量])。 與α-受體阻滯劑合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響： 6項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用(見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。其中4項(xiàng)研究給予每日服用α-受體阻滯劑(至少7天)的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項(xiàng)研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑(至少7天)。 多沙唑嗪-進(jìn)行了3項(xiàng)他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項(xiàng)多沙唑嗪研究中在2個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達(dá)拉非或安慰劑(N=18名受試者)。多沙唑嗪給藥至少7天后，同時(shí)給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑(見表5和圖2)。 表5：多沙唑嗪研究1：收縮壓的平均最大降幅(95％CI) 圖2：多沙唑嗪研究1：收縮壓相對(duì)于基線的平均變化 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線的降低超過(guò)30mmHg的受試者為異常值。在他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有9名和3名異常者。他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有5名和2名受試者是因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓較基線的降低超過(guò)30mmHg而成為異常者，同時(shí)有5名和1名受試者因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓小于85mmHg而成為異常者。對(duì)可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評(píng)估。安慰劑組沒(méi)有報(bào)告此類不良事件。他達(dá)拉非組報(bào)告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時(shí)出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時(shí)，曾經(jīng)發(fā)生過(guò)一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現(xiàn)頭暈，持續(xù)了1天。無(wú)昏厥報(bào)告。 在第二項(xiàng)多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達(dá)拉非。該研究分成3個(gè)部分進(jìn)行(N=72名受試者)，每個(gè)部分均進(jìn)行3周期交叉。 A部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點(diǎn)給藥-次。他達(dá)拉非在每天上午8點(diǎn)，下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒(méi)有安慰劑對(duì)照。 B部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點(diǎn)給藥-次。他達(dá)拉非在每天.上午8點(diǎn)，下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒(méi)有安慰劑對(duì)照。 C部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。在這一部分，在上午8點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表6和圖3給出了安慰劑對(duì)照部分(C部分)給藥后12小時(shí)內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 表6：多沙唑嗪研究2(C部分)：收縮壓的平均最大降幅 圖3：多沙唑嗪研究2(C部分)：時(shí)間匹配的收縮壓相對(duì)于基線的平均變化 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后36小時(shí)內(nèi)，每15～30分鐘用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)測(cè)定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個(gè)或多個(gè)收縮壓讀數(shù)＜85mmHg，或收縮壓相對(duì)于時(shí)間匹配的基線降低＞30mmHg，該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中，在上午8點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑后24小時(shí)內(nèi)，16名他達(dá)拉非組受試者為異常者，6名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因?yàn)槭湛s壓＜85mmHg，而有15名和4名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對(duì)于基線的降低＞30mmHg。 晚上8點(diǎn)給藥后24小時(shí)內(nèi)，17名他達(dá)拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因?yàn)槭湛s壓＜85mmHg，而有15名和5名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對(duì)于基線的降低＞30mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在24小時(shí)后，被判定為異常者。 對(duì)可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評(píng)估。在這項(xiàng)研究中(N=72名受試者)，他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名(1名受試者從給藥后10小時(shí)開始，出現(xiàn)癥狀性低血壓，持續(xù)大約1小時(shí)，另1名受試者從給藥后11小時(shí)開始，頭暈，并持續(xù)了2分鐘)。安慰劑組沒(méi)有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件(頭暈)。 在第三項(xiàng)多沙唑嗪研究中，健康受試者(N=45接受治療；37完成)以雙周期交叉設(shè)計(jì)，接受了28天每日一次服用他達(dá)拉非5mg或安慰劑。7日后，多沙唑嗪的起始劑量為1mg，在每個(gè)周期的最后21天內(nèi)，逐步增加到4mg/天(7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪)。結(jié)果見表7。 表7：多沙唑嗪研究3：收縮壓的平均最大降幅(95％CI) 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘，及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天，手工測(cè)定血壓。 在多沙唑嗪1mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑有1名站立位收縮壓相對(duì)于基線的降低＞30mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2mg第一次給藥后，因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓相對(duì)于基線的降低＞30mmHg，他達(dá)拉非5mg組有2名異常者，安慰劑沒(méi)有異常者。 在多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑有2名站立位收縮壓相對(duì)于基線的降低＞30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組有1名異常者，安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓＜85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天，他達(dá)拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對(duì)于基線降低＞30mmHg，1名患者站立位收縮壓＜85mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件，都為輕度或中度。在這項(xiàng)研究中，共發(fā)生兩次昏厥，一名受試者在他達(dá)拉非5mg單獨(dú)給藥后，另一名是在他達(dá)拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時(shí)給藥后。 坦索羅辛-在第一項(xiàng)坦索羅辛研究中，在3個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次服用坦索羅辛(一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑)0.4mg的健康受試者單次口服劑量10，20mg的他達(dá)拉非或安慰劑(N=18名受試者)。坦索羅辛給藥至少7天后，在坦索羅辛給藥后2小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表8：坦索羅辛研究1：收縮壓的平均最大降幅(95％CI) 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。他達(dá)拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名，2名和1名異常者(在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對(duì)于基線降低＞30mmHg的受試者)。沒(méi)有受試者的站立收縮壓＜85mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。 在第二項(xiàng)坦索羅辛研究中，每日一次給予健康受試者(N=39接受治療，35完成)以雙周期交叉設(shè)計(jì)，他達(dá)拉非5mg或安慰劑，共14天。在每個(gè)周期的最后7天，增加了坦索羅辛0.4mg，每天一次。 表9：坦索羅辛研究2：收縮壓的平均最大降幅(95％CI) 在坦索羅辛給藥第1天，第6天和第7天前30和15分鐘，以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。沒(méi)有異常者(在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對(duì)于基線降低＞30mmHg的受試者)。一名安慰劑聯(lián)合坦索羅辛的受試者(第7天)，以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦索羅辛的受試者(第6天)，站立位血壓＜85mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪-在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪(一種腎上腺素α1A受體阻斷劑)10mg緩釋片的健康受試者中，以2周期交叉設(shè)計(jì)，給予他達(dá)拉非20mg或安慰劑單次口服給藥(N=17名完成的受試者)。阿夫唑嗪給藥至少7天后，在阿夫唑嗪給藥后4小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表10：阿夫唑嗪研究：收縮壓的平均最大降幅(95％CI) 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。他達(dá)拉非20mg組有1名異常者(站立位收縮壓小于85mmHg)。沒(méi)有受試者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)站立位收縮壓較基線的降低超過(guò)30mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。 抗高血壓藥-PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評(píng)估他達(dá)拉非對(duì)特定的抗高血壓藥物(胺碘酮，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾)的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后，相對(duì)于安慰劑，血壓略有降低(見[注意事項(xiàng)])。 與抗高血壓藥物合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響： 胺碘酮-一項(xiàng)研究評(píng)估了胺碘酮(5mg；每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。他達(dá)拉非對(duì)胺碘酮的血液濃度無(wú)影響，胺碘酮對(duì)他達(dá)拉非的血液濃度也無(wú)影響。在服用胺碘酮的受試者中，因?yàn)樗_(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對(duì)于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項(xiàng)類似的研究使用他達(dá)拉非20mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達(dá)拉非和安慰劑沒(méi)有臨床的顯著差異。 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(使用或不使用其他抗高血壓藥物)一這項(xiàng)研究評(píng)估了血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與他達(dá)拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，單用，或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動(dòng)態(tài)血壓測(cè)定發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。 芐氟噻嗪-一項(xiàng)研究評(píng)估了芐氟噻嗪(2.5mg，每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。 依那普利-一項(xiàng)研究評(píng)估了依那普利(10～20mg，每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。 美托洛爾-一項(xiàng)研究評(píng)估了緩釋美托洛爾(25～200mg，每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。 酒精-酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。大量飲酒(如5個(gè)單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度(見[注意事項(xiàng)])。 與酒精同時(shí)給藥時(shí)對(duì)血壓的影響： 酒精和PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，都是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。在3項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)價(jià)了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中2項(xiàng)研究中，給予的酒精劑量為0.7g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用6盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當(dāng)于180毫升40度的白酒)，其中一項(xiàng)研究中他達(dá)拉非的劑量為10mg，而另一項(xiàng)研究為20mg。在這兩項(xiàng)研究中，所有患者都在開始后10分鐘內(nèi)，飲盡全部劑量的酒精。其中一項(xiàng)研究證實(shí)了血液酒精濃度為0.08％。在這兩項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非20mg與較低劑量的酒精合用時(shí)(0.6g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用4盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當(dāng)于120毫升40度的白酒)，在10分鐘內(nèi)飲盡)，并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒(méi)有被增強(qiáng)。 他達(dá)拉非并不會(huì)影響酒精的血漿濃度，酒精也不會(huì)影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 其他藥物對(duì)他達(dá)拉非片的作用(見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]) 抗酸劑-抗酸劑(氫氧化鎂/氫氧化鋁)與他達(dá)拉非同時(shí)給藥時(shí)會(huì)降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對(duì)他達(dá)拉非的AUC沒(méi)有影響。 H2拮抗劑(如尼扎替丁)-與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑-他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4(如酮康唑)-相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單獨(dú)給藥，CYP3A4的強(qiáng)效選擇性抑制劑酮康唑(400mg/天)能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加312％，Cmax(Maximumobservedplasmaconcentration)增加22％。相對(duì)于他達(dá)拉非10mg單獨(dú)給藥，酮康唑(200mg/天)能使他達(dá)拉非10mg單次給藥的AUC增加107％，Cmax增加15％(見[用法用量])。 盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。HIV蛋白酶抑制劑一利托那韋(500mg或600mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài))，是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對(duì)于20mg他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax降低30％。利托那韋(200mg每天兩次)，相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單用，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax無(wú)變化。盡管尚未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平(見[用法用量])。 細(xì)胞色素P450透導(dǎo)劑-研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4(如利福平)-利福平(600mg/天)，是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非10mg單獨(dú)給藥相比，能使他達(dá)拉非的AUC降低88％，Cmax降低46％。盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會(huì)降低他達(dá)拉非的暴露水平。無(wú)需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會(huì)降低每日一次服他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對(duì)其他藥物的作用 阿司匹林-他達(dá)拉非不會(huì)增強(qiáng)阿司匹林弓|起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。 細(xì)胞色素P450底物-對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會(huì)對(duì)其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會(huì)抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。 CYP1A2(如茶堿)-他達(dá)拉非對(duì)茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時(shí)，會(huì)輕微增加茶堿引起的心率加快(3次/分鐘)。 CYP2C9(如華法令)-他達(dá)拉非對(duì)S-華法令或R-華法令的AUC無(wú)顯著影響，對(duì)華法令引|起的凝血酶原時(shí)間的改變也無(wú)影響。 CYP3A4(如咪達(dá)唑侖或洛伐他汀)-他達(dá)拉非對(duì)咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無(wú)顯著影響。 P-糖蛋白(如地高辛)-他達(dá)拉非(40mg每日一次)聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對(duì)地高辛(0.25mg/天)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。

藥物過(guò)量

在健康受試者單次劑量達(dá)500mg，患者每日多次服藥總劑量達(dá)100mg，其不良事件與較低劑量時(shí)類似。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對(duì)他達(dá)拉非的消除幫助不大。

藥理毒理

藥理作用 性刺激過(guò)程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過(guò)神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷(cGMP，CyclicGuanosineMonophosphate)，cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5)，通過(guò)增加cGMP增強(qiáng)勃起功能。 PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO，因此如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的抑制無(wú)意義。 PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的cGMP濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕BPH癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。 體外研究顯示，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上；比對(duì)心臟、血管中PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上；比對(duì)視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的PDE6的作用強(qiáng)約700倍；比對(duì)PDE8、PDE9和PDE10作用強(qiáng)9000倍以上；比對(duì)PDE11A1的作用強(qiáng)14倍，比PDE11A4的作用強(qiáng)40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療濃度下，對(duì)PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對(duì)于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性： 小鼠、大鼠和犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時(shí)暴露量(AUC)的2～33倍時(shí)，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1～54倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高；12個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到14～18倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周后恢復(fù)。 遺傳毒性： 他達(dá)拉非Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400mg/kg/天(以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于MRHD的14或26倍)，未見對(duì)生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù)3～12個(gè)月，20％～100％的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，≥10mg/kg/天劑量組40％～75％的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)時(shí)的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給予他達(dá)拉非400mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量(AUC)達(dá)MRHD的11倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長(zhǎng)和發(fā)育未受影響。 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍)，發(fā)育毒性的NOEL為30mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過(guò)胎盤。 致癌性： 大鼠或小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時(shí)暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù) 健康受試者中，在2.5～20mg劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度(見圖4)。 圖4：他達(dá)拉非20mg單次給藥以及5mg單次和每日一次多次給藥后，血漿他達(dá)拉非濃度(平均值±SD) 吸收-單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘-6小時(shí)(中位時(shí)間2小時(shí))達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布-口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝-他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過(guò)廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除-在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時(shí)，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。 老年人-健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25％，對(duì)Cmax沒(méi)有影響。無(wú)需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高(見[用法用量])。 兒童-未對(duì)18歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)(見[用法用量])。 糖尿病患者-在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無(wú)需調(diào)整劑量。 肝損害 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝損害受試者(Child-PughA級(jí)或B級(jí))的AUC與健康受試者相似。對(duì)肝損害的患者每日服用超過(guò)10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。關(guān)于重度肝損害(Child-Pugh分級(jí)C)患者的數(shù)據(jù)有限。(見[用法用量]及[注意事項(xiàng)])。 腎損害 在單劑量他達(dá)拉非(5-10mg)臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7～4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚(游離+葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2-4倍。透析(在給藥后24～30小時(shí)進(jìn)行)對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒(méi)有影響。在一項(xiàng)劑量為10mg的臨床研究(N=28)中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒(méi)有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10～20mg他達(dá)拉非沒(méi)有報(bào)告背痛的病例(見[用法用量]及[注意事項(xiàng)])。 對(duì)血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達(dá)拉非20mg后，仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無(wú)顯著差別。此外，心率也無(wú)顯著變化。 對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激測(cè)試的影響 一項(xiàng)單獨(dú)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非對(duì)心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。這項(xiàng)盲態(tài)的交叉試驗(yàn)共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實(shí)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點(diǎn)為心臟缺血的發(fā)生時(shí)間?？傔\(yùn)動(dòng)時(shí)間的平均差異為3秒(他達(dá)拉非10mg減去安慰劑)，沒(méi)有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，對(duì)于缺血發(fā)生時(shí)間，他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非組受試者在運(yùn)動(dòng)后舌下含服硝酸甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對(duì)視力的影響 采用FarnsworthMunsell100hue顏色試驗(yàn)，證實(shí)了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生一過(guò)性的劑量相關(guān)性損傷(藍(lán)/綠)，在接近血漿峰濃度時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一致的。在一項(xiàng)評(píng)估他達(dá)拉非40mg單次給藥對(duì)視力影響的研究中(N=59)，沒(méi)有觀察到對(duì)視力、眼壓或瞳孔測(cè)定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中，色覺(jué)變化的報(bào)告罕見(＜0.1％的患者)。 對(duì)精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了3項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非10mg(連續(xù)6個(gè)月)和20mg(連續(xù)6個(gè)月和連續(xù)9個(gè)月)研究他達(dá)拉非對(duì)精子特征的影響。在這3項(xiàng)研究中，均未觀察到對(duì)精子形態(tài)或精子活動(dòng)的不良影響。在10mg他達(dá)拉非的6個(gè)月研究，以及20mg他達(dá)拉非的9個(gè)月研究中，結(jié)果表明平均精子濃度相對(duì)于安慰劑有所降低，但這些差異并無(wú)臨床意義。而在20mg他達(dá)拉非給藥6個(gè)月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10或20mg他達(dá)拉非對(duì)生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無(wú)不良效應(yīng)。 對(duì)心臟電生理的影響 在90名年齡為18～53歲的健康男性受試者中，開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽(yáng)性藥(伊布利特靜脈給藥)對(duì)照的交叉研究評(píng)價(jià)100mg他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時(shí)對(duì)QT間期的影響。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均QT。(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒(雙側(cè)90％Cl=1.9，5.1)。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均QT。(個(gè)體QT校正)變化為2.8毫秒(雙側(cè)90％Cl=1.2，4.4)。選擇100mg劑量的他達(dá)拉非(推薦最高劑量的5倍)，是因?yàn)樵搫┝慨a(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，100mg他達(dá)拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。 進(jìn)口藥品在中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在24名中國(guó)健康男性受試者中開展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征(結(jié)果參見圖5，表11)。 表11：?jiǎn)蝿┝靠诜?0mg與20mg他達(dá)拉非后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的幾何平均值(CV％) 圖5：?jiǎn)蝿┝靠诜?0mg和20mg他達(dá)拉非后，血清他達(dá)拉非濃度-時(shí)間曲線(平均值±SD)

貯藏

常溫(10～30℃)保存。

包裝

[包裝]聚氯乙烯固體藥用硬片和藥品包裝用鋁箔。 5mg:1片/盒,2片/盒,3片/盒,4片/盒,5片/盒,6片/盒,7片/盒， 8片/盒,9片/盒,10片/盒,11片/盒,12片/盒,13片/盒,14片/盒， 15片/盒,16片/盒,18片/盒,20片/盒,21片/盒,22片/盒,24片/盒， 25片/盒,26片/盒,27片/盒,28片/盒,30片/盒,32片/盒,34片/盒， 35片/盒,36片/盒,38片/盒,39片/盒,40片/盒,42片/盒,44片/盒， 45片/盒,48片/盒,50片/盒,52片/盒,55片/盒,56片/盒,60片/盒。 10mg:1片/盒,2片/盒,3片/盒,4片/盒,5片/盒,$片/盒,7片/盒， 8片/盒,9片/盒,10片/盒,11片/盒,12片/盒,13片/盒,14片/盒， 15片/盒,16片/盒,18片/盒,20片/盒,21片/盒,22片/盒,24片/盒， 25片/盒,26片/盒,27片/盒,28片/盒,30片/盒,32片/盒,34片/盒， 35片/盒,36片/盒,38片/盒,39片/盒,40片/盒,42片/盒,44片/盒， 45片/盒,48片/盒,50片/盒,52片/盒,55片/盒,56片/盒,60片/盒。 20mg:1片/盒,2片/盒,3片/盒,4片/盒,5片/盒,6片/盒,7片/盒， 8片/盒,9片/盒,10片/盒,11片/盒,12片/盒,13片/盒,14片/盒， 15片/盒,16片/盒,18片/盒,20片/盒,21片/盒,22片/盒,24片/盒， 25片/盒,26片/盒,27片/盒,28片/盒,30片/盒,32片/盒,34片/盒， 35片/盒,36片/盒,38片/盒,39片/盒,40片/盒,42片/盒,44片/盒， 45片/盒,48片/盒,50片/盒,52片/盒,55片/盒,56片/盒,60片/盒。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH06132022

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20223399、國(guó)藥準(zhǔn)字H20223400、國(guó)藥準(zhǔn)字H20223401

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