賽貝澤10ml:20mg*1瓶

藥品名稱

通用名稱:鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液
英文名稱:DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection

成分

本品主要成份：鹽酸多柔比星。 分子式：C27H29NO11?HCl 分子量：579.99

性狀

本品為紅色半透明的混懸液。

適應癥

本品可用于低CD4(＜200CD4淋巴細胞/mm3)及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)病人。 本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長春新堿、博萊霉素和多柔比星(或其他蒽環(huán)類抗生素)。

規(guī)格

(1)10ml:20mg(2)25ml:50mg

用法用量

本品按20mg/m2，每2～3周一次靜脈內(nèi)給藥，因不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能，故給藥間隔不宜少于10天。病人應持續(xù)治療2～3個月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時繼續(xù)給藥。 本品用5％葡萄糖(50mg/ml)注射液稀釋后使用，靜脈滴注30分鐘以上。 根據(jù)推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量并按下述方法稀釋： 劑量＜90mg:本品用250ml5％葡萄糖注射液稀釋。 劑量≥90mg:本品用500ml5％葡萄糖注射液稀釋。 使用時應注意： 1．禁用于肌肉和皮下注射，禁止未經(jīng)稀釋直接原液注射。 2．禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。 3．用滅菌注射器吸取適量本品。 4．由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴格遵守無菌操作。 5．除5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。 6．建議將本品滴注管與5％葡萄糖靜脈滴注管相連通。 7．使用本品溶液時要謹慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應立即用肥皂水清洗。本品的運送和處理的方法與其他抗癌藥物相同。 8．為減小滴注反應的風險，起始給藥速率應不大于1mg/min。如果無滴注反應，以后的滴注可在60分鐘完成。對有滴注反應的病人，滴注方法應作如下調(diào)整：總劑量的5％應在開始的15分鐘緩慢滴注，如果病人可以耐受且無反應，接下來的15分鐘里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下來的一小時內(nèi)完成，總滴注時間90分鐘。 9．配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用。 特別注意： 出現(xiàn)早期滴注反應的處理如果病人出現(xiàn)早期滴注反應，應立即中斷滴注，預先給予合適的藥物(抗組胺和/或短效類固醇藥物)，以更慢的滴注速度重新開始。滴注可通過外周靜脈給藥。本品禁止用于肌肉和皮下注射。 出現(xiàn)手足紅腫綜合癥(PPE)的劑量調(diào)整出現(xiàn)手足紅腫綜合癥(PPE)，可以減小劑量或延遲給藥。本品劑量調(diào)整指南參見表1。表中毒性級別根據(jù)美國國立腫瘤研究所毒性評價標準(NCI-CTC)設定。 表1、出現(xiàn)PPE癥狀的劑量調(diào)整方案 出現(xiàn)口腔炎時的劑量調(diào)整當病人出現(xiàn)口腔炎癥狀時，可按表2進行劑量調(diào)整。 表2、出現(xiàn)口腔炎的劑量調(diào)整方案 出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整白細胞減少癥是這一人群出現(xiàn)最多的不良反應，嗜中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥也有出現(xiàn)。當出現(xiàn)血液毒性時可按下表3進行劑量調(diào)整。當ANC計數(shù)＜1，000/mm3時，可在隨后的治療中同時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)治療，以維持血細胞數(shù)量。 表3、出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整方案 注：ANC：中性粒細胞絕對計數(shù) 特殊病人： 肝功能不全病人：對少數(shù)肝功能不全病人(膽紅素值達4mg/dl)給予20mg/m2，血漿清除率和消除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經(jīng)驗之前，根據(jù)以往鹽酸多柔比星的使用經(jīng)驗，對于肝功能不全的病人的給藥量要減少。建議當膽紅素高于以下數(shù)值時考慮減少用量：血清膽紅素1.2～3.0mg/dl時，用常用量的1/2；大于3mg/dl時用常用量的1/4。 腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調(diào)整。 脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的經(jīng)驗，故不推薦使用。

不良反應

以下引自國外上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床文獻資料。 對AIDS-KS病人的臨床開放和對照研究顯示，與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體相關的最常見的不良反應是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。 白細胞減少是病人最常見的不良反應，也可見貧血和血小板減少。這些反應一般在治療早期便可出現(xiàn)，而且是暫時的。臨床試驗中很少因骨髓抑制而停藥。出現(xiàn)血液學毒性反應可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當中性粒細胞計數(shù)＜1,000/mm3或血小板計數(shù)＜50,000/mm3時應暫停使用本品。當中性粒細胞計數(shù)＜1000/mm3時，可同時使用G-CSF或GM-CSF來維持血液細胞數(shù)目。 在臨床研究中使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體過程中，出現(xiàn)的較常見的有臨床意義的實驗室檢查異常(≥5％)包括堿性磷酸酶增加以及門冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高，這些反應被認為與基礎疾病有關而與本品無關。根據(jù)報道，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低(＜5％)，白細胞減少導致的膿毒病更為少見(＜1％)。以上某些異常的產(chǎn)生可能與HIV感染有關，而非鹽酸多柔比星脂質(zhì)體造成。 其他發(fā)生率較高(≥5％)的不良反應有：惡心，無力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有關的急性反應和口腔炎等。 滴注反應主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數(shù)情況下，不良反應發(fā)生在第一個療程。采用某種對癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經(jīng)過幾個小時即可消除這些反應。 據(jù)報道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受本品的病人亦時有報道。這并不影響病人完成治療，一般無需調(diào)整劑量，除非口腔炎影響病人的飲食能力，此時可延長給藥間期或減量。 臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(≥5％)，這可能與AIDS病人的機會性感染有關。KS病人使用本品后可見機會性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發(fā)生。在臨床研究中，最常見的機會性感染是念珠菌病，巨細胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎及單純鳥分支桿菌感染。 其他不常見的不良反應(＜5％)有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應包括過敏癥，血管擴張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網(wǎng)膜炎和意識模糊。 手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更多時間后會出現(xiàn)這種反應。該反應似乎與劑量和用法有關，通過延長給藥間期1～2周或減量后得以緩解。多數(shù)病人1～2周后便會消除，可使用皮質(zhì)激素。這種反應在一些病人身上顯得嚴重并使人十分衰弱，因而可能需要停藥。 用常規(guī)多柔比星制劑治療時充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對10例接受本品累積用量＞460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢查時，9例并未顯示蒽環(huán)類藥物性心肌病，但進一步的分析證實，使用本品發(fā)生心肌病變的風險與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2。當累積劑量＞400mg/m2時要注意心臟毒性，這要經(jīng)過20個療程，歷時約40～60周。 雖然至今尚未見由于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體外滲而造成局部壞死的報道，但本品仍被認為是一種刺激性藥物。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質(zhì)體形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發(fā)生任何外滲的跡象(如刺痛，紅斑)都應立即中止滴注，而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反應。本品不可用于肌肉和皮下注射。 由于先前的放療而產(chǎn)生的皮膚不良反應在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體時偶見復發(fā)。

禁忌

本品禁用于對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

注意事項

心臟損害：所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進行心電圖監(jiān)測。發(fā)生一過性心電圖改變?nèi)鏣波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而，QRS復合波減小則是心臟毒性的重要指征。當出現(xiàn)這一改變時，應考慮采用檢測蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。 與心電圖相比，考察和監(jiān)測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術或多通道放射性核素心室造影術(MUGA)測定左室射血分數(shù)。在使用本品前應常規(guī)采用這些方法檢測，在治療期間應定期復查。當本品累積劑量超過450mg/m2時必須在每次用藥前考慮評定心臟功能。 每當懷疑出現(xiàn)心臟病變時，如左室射血分數(shù)低于治療前和(或)低于預后相應值(＜45％)，均應進行心肌內(nèi)膜活檢，必須對繼續(xù)治療的益處與產(chǎn)生不可逆性心臟損害的危險進行認真評價。 由于心肌病變而產(chǎn)生的充血性心衰可能會突然發(fā)生，事先未見心電圖改變，亦可在停藥后數(shù)周才出現(xiàn)。 在用蒽環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使用：心電圖監(jiān)測，左室射血分數(shù)，心肌內(nèi)膜活檢。當測定結果顯示心臟損害與使用本品有關時，應認真權衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關系。 對于有心血管病史的病人，只有當利大于弊時才能接受本品治療。 心功能不全病人接受本品治療時要謹慎。 對已經(jīng)用過其他蒽環(huán)類藥物的病人，應注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應考慮先前(或同時)使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類/蒽醌類藥物，或氟尿嘧啶之類的藥物。 骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎骨髓抑制。對于這類病人，骨髓抑制是劑量限制性毒性。由于可能發(fā)生骨髓抑制。故在用藥期間應經(jīng)常檢查血細胞計數(shù)，至少在每次用藥前作檢查。 持續(xù)性骨髓抑制可導致重復感染和出血。 糖尿病人：應注意本品每瓶內(nèi)含蔗糖，而且滴注時用5％葡萄糖注射液稀釋。 滴注有關的不良反應：見不良反應部分。 對駕車和操作機器的影響：雖然至今的研究中鹽酸多柔比星脂質(zhì)體并未觀察到對駕駛能力的影響，但使用中偶爾可出現(xiàn)(＜5％)頭暈和嗜睡。所以有上述反應的病人應避免駕車和操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經(jīng)驗。因此本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在用本品治療期間及停藥后6個月內(nèi)避孕。 目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于受乳嬰兒可能因本品而致嚴重不良反應，因而母親在接受本品前應停止哺乳。

兒童用藥

關于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。國外同類產(chǎn)品臨床研究中的群體藥代結果表明，年齡在21～75歲的病人使用本品的藥動學無明顯差異。

藥物相互作用

未對本品正式進行藥物相互作用研究，但對于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時需注意。雖無正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星劑型一樣，可能會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道用鹽酸多柔比星會加重環(huán)磷酰胺導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時使用其他細胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時需謹慎。

藥物過量

鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細胞減少和血小板減少等毒性反應。急性用藥過量患者出現(xiàn)嚴重骨髄抑制可采取住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞等措施，粘膜炎加重可采用對癥治療等措施進行治療。

藥理毒理

多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制DNA復制所需的解鏈過程。 用本品對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體系將鹽酸多柔比星包封于PEG化脂質(zhì)體中，因而其毒性反應的程度有所不同： 心臟毒性：兔的研究表明，使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的心臟毒性低于一般鹽酸多柔比星制劑。 皮膚毒性：在大鼠和犬進行的重復給藥試驗中，用相當于臨床應用的劑量可見嚴重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在犬的研究中，降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發(fā)生率和嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的患者中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。 過敏反應：在犬的重復給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體(安慰劑)可見以下急性反應：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而后活動減少及嗜睡。犬使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體可見和多柔比星相似但不嚴重的反應，預先給予抗組胺藥物可減輕低血壓反應。然而這一反應并無生命危險，犬在停藥后可迅速恢復正常。 局部毒性：皮下耐受性試驗顯示鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥物外滲下所產(chǎn)生的局部刺激或損害較輕。 致突變性與致癌性：雖然鹽酸多柔比星脂質(zhì)體尚未進行該方面研究，但鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變和致癌作用。脂質(zhì)體(安慰劑)無致突變作用和致癌作用。 生殖毒性:小鼠給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體單劑量(36mg/kg)可導致輕至中度的卵巢或 睪丸萎縮。大鼠重復給藥(≥0.25mgkg/天)會導致睪丸重量下降和精子減少。犬重復給藥 (lmg/kg/天)后觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。大鼠給予鹽酸多柔比星脂質(zhì) 體1mg/kg/天(按體表面積換算約為人推薦劑量50mng/m2的0.12倍)可見胚胎毒性。兔給予 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體0.5mgkg天(按體表面積換算約為人推薦劑量50mg/m2的0.12倍)可 見胚胎毒性和導致流產(chǎn)。胚胎毒性表現(xiàn)為胚胎-胎仔死亡率升高和窩存活率降低。 腎毒性:猴靜脈給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體單劑量(相當于2倍以上臨床劑量)可導致腎 毒性。大鼠和兔給予鹽酸多柔比星在更低的單劑量下可見腎毒性。上市后的人體安全性數(shù)據(jù) 未提示鹽酸多柔比星可導致明顯的腎毒性,上述在猴試驗中的結果可能與人體風險評估不直 接相關。

藥代動力學

以下來自國外上市鹽酸多柔比星脂質(zhì)體人體藥代動力學研究文獻: 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇(MPEG)。這些線性排列的 MPEG基團從脂質(zhì)體表面擴散形成一層保護膜,后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的 相互作用。這可以延長本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時間，這些脂質(zhì)體很小(平均直徑大約 100m)，足以通過腫瘤的給養(yǎng)f血管完整地滲透出來。在對C-26結腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤 樣損害的轉(zhuǎn)基因小鼠實驗中，有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進入和蓄積在腫瘤中。這種 脂質(zhì)體具有低滲透性類脂基質(zhì)與內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng),兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中 處于包裹狀態(tài)。 聚乙二醇化脂質(zhì)體與常規(guī)鹽酸多柔比星制劑在人體內(nèi)的血漿藥代動力學的文獻報道顯 著不同。在較低劑量(10mg/m-20mg/m2)下聚乙二醇化脂質(zhì)體顯示出線性藥代動力學。在 10mg/m^-60mg/m2的劑量范圍內(nèi)，聚乙二醇化脂質(zhì)體表現(xiàn)出非線性的藥代動力學。標準的多 柔比星鹽酸鹽顯示出廣泛的組織分布(分布體積:700至1,100L/m2)和快速清除率(24至 73L/h/m2)。相比之下，聚乙二醇化脂質(zhì)體主要分布于血液中，而多柔比星從血液中的清除出取決于脂質(zhì)體載體。在脂質(zhì)體滲出并進入組織腔室后，多柔比星才開始起效。 在等劑量下，聚乙二醇化脂質(zhì)體的血漿濃度和AUC值，主要代表聚乙二醇化的脂質(zhì)體 多柔比星鹽酸鹽(約占測得量的90％-95％)顯著高于常規(guī)多柔比星鹽酸鹽制劑的血漿濃度么 和AUC值。 聚乙二醇化脂質(zhì)體不應與鹽酸多柔比星的其他制劑互換使用。 艾滋病相關的KS患者 在23名KS患者中評估了聚乙二醇化脂質(zhì)體的血漿藥代動力學，這些患者接受單次劑 量20mg/m230分鐘輸注。表5列出了20mg/m2劑量后觀察到的聚乙二醇化脂質(zhì)體(主要代 表鹽酸多柔比星聚乙二醇化脂質(zhì)體和少量未包封的鹽酸多柔比星)的藥代動力學參數(shù)。

貯藏

密閉，2-8℃保存，避免冷凍。 稀釋后: 已經(jīng)證明在使用過程中化學和物理穩(wěn)定性在2°C-8°C下可以維持24小時。 從微生物學的角度來看，藥品應現(xiàn)配現(xiàn)用。如不立即使用，使用前的使用中儲存時 間和條件由用戶負責，在2°C-8"C條件下通常不超過24小時 必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡膠 塞和抗生素瓶用鋁塑組合蓋包裝，1瓶/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBH08412024

批準文號

國藥準字H20243765國藥準字H20243766

上市許可持有人

齊魯制藥（海南）有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

齊魯制藥(海南)有限公司