欣澤1mg*10粒*1板

藥品名稱

通用名稱:鹽酸托泊替康膠囊
英文名稱:TopotecanHydrochlorideCapsules 商品名稱:欣澤 曾用名：鹽酸拓?fù)涮婵的z囊

成分

本品主要成份為鹽酸托泊替康，化學(xué)名稱：（S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃并[3＇4＇：6,7]吲嗪并[1,2-b]-喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮鹽酸鹽。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C23H23N3O5?HCI 分子量：457.9

性狀

本品內(nèi)容物為淡黃色顆?；蚍勰?

適應(yīng)癥

對于一線化療失敗的，采用鹽酸托泊替康+順鉑二線治療，但不能耐受靜脈給藥的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，可試用本品與順鉑聯(lián)合治療。 尚缺乏數(shù)據(jù)支持本品可替代廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

規(guī)格

0.25mg1mg

用法用量

口服給藥，與順鉑聯(lián)用。推薦劑量為每日一次，每次按體表面積14mg/m2，連續(xù)服用5天，在第5天給予順鉑（75mg/m2）靜脈輸注，每21天為一個療程?？筛鶕?jù)患者耐受性調(diào)整本品劑量調(diào)整原則： 1.治療中出現(xiàn)3級血液學(xué)毒性，下一周期劑量可減少25％。如出現(xiàn)4度粒細(xì)胞減少合并嚴(yán)重感染性發(fā)熱則中止治療。 2.治療中膽紅素異常者推遲兩周，如仍未恢復(fù)則停止用藥。 3.肝功能轉(zhuǎn)氧酶大于正常值2.5倍時，下一周期劑量減少25％,大于5倍時停止用藥。 4.治療中出現(xiàn)腎功能毒性1級，下一周期劑量減少25％,如出現(xiàn)2級毒性則中止治療。 單獨(dú)用藥劑量尚未進(jìn)行研究。

不良反應(yīng)

鹽酸托泊替康最常見的劑量限制性毒性反應(yīng)為骨髓抑制，主要杲中性粒細(xì)胞減少?？诜o藥和靜脈給藥的血液系統(tǒng)毒性主要有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，非血液學(xué)毒性主要有惡心、嘔吐、脫發(fā)和腹瀉。據(jù)國外口服給藥和靜脈給藥臨床研究表明，口服給藥的血液學(xué)毒性III-IV級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較靜脈給藥低?！醴o藥的非血液學(xué)毒性嘔吐、腹瀉、脫發(fā)可能較靜脈給藥多見。 1.國內(nèi)研究 安全性分析數(shù)據(jù)來自于63例小細(xì)胞肺癌患者，主要觀察到的不良反應(yīng)如下： 血液系統(tǒng)毒性：在臨床研究的63例病人中，82.5％的病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，IH-IV級發(fā)生率為25.4％；88.9％的病人出現(xiàn)白細(xì)胞減少，III-IV級發(fā)生率為12.7％；69.8％的病人出現(xiàn)血紅蛋白減少，III-IV級發(fā)生率為15.9％；44.4％的病人出現(xiàn)血小板減少，III-IV級發(fā)生率為9.5％。 非血液學(xué)毒性主要有惡心、嘔吐、脫發(fā)、便秘和腹瀉。在臨床研究的63例病人中，74.06％的病人出現(xiàn)惡心，其中III級占6.4％；57.14％的病人出現(xiàn)嘔吐，III-IV級占11.11％；17.5％的病人出現(xiàn)I級脫發(fā)；12.7％的病人出現(xiàn)1-11級便秘；11.1％的病人出現(xiàn)腹瀉，其中1例（1.6％)為III級。另有2例□腔炎、1例頭暈、1例皮疹，個別病人出現(xiàn)肝酶升高。 2.國外研究 對389例接受□服托泊替康/順鉑治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌初治患者進(jìn)行安全性分析，結(jié)果：血液學(xué)毒性方面，IV級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為26％,IV級血小板減少的發(fā)生率為8.7％,III-IV級貧血的發(fā)生率為37.3％,IV級中性粒細(xì)胞減少伴隨發(fā)熱/感染的發(fā)生率為3.9％,膿血癥的發(fā)生率為4.2％；非血液學(xué)毒性主要有III級惡心(3.9％)、III-IV級嘔吐(4.5％)、III-IV級腹瀉(5.8％)III-IV級厭食(3.7％)。 3.鹽酸托泊替康靜脈給藥觀察到的不良反應(yīng) 鹽酸托泊替康靜脈給藥時觀察到的不良反應(yīng)也可能會出現(xiàn)在□服給藥途徑，包括血液系統(tǒng)毒性有白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等反應(yīng)，消化系統(tǒng)有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻、腹痛、口腔炎、厭食。脫發(fā)，偶見嚴(yán)重的皮炎及搔癢，頭痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛，全身痛，感覺異常，呼吸困難，乏力，不適，發(fā)熱，有時出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，罕見過敏反應(yīng)及血管神經(jīng)性水腫。

禁忌

1.對托泊替康及本品其他成份有過敏史的病人禁用； 2.孕婦、晡乳期婦女禁用； 3.患有嚴(yán)重骨貓抑制.中性粒細(xì)胞<1500個/mm3病人禁用。

注意事項(xiàng)

警告: 本品必須在有鹽酸托泊替康靜脈應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的腫瘤化療醫(yī)生的指導(dǎo)和觀察下使用，為及時有效地處理相關(guān)不良事件，應(yīng)在診斷和治療設(shè)施齊備的條件下使用本品。 1.對接受本品治療的患者，必須定期監(jiān)測外周血常規(guī)，以便及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重時可并發(fā)感染，甚至死亡。治療中只有當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至1500個/mm3以上，血小板數(shù)至100,000個/mm3以上，血紅蛋白水平至9.0g/dl以上(必要時可輸血)時，病人方可繼續(xù)使用。 2.肝功不全(血漿膽紅素1.5~10mg/dl)的病人，血漿清除率降低，但一般不需調(diào)整劑量。 3.輕度腎功能不全（肌酐滿除率40~60ml/min)的病人一般不需調(diào)整劑量，中度腎功能不全（肌酐清除率20~39ml/min)的病人應(yīng)減少劑量，沒有足夠資料證明嚴(yán)重腎功能不全者可否使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對胎鼠有較強(qiáng)的致畸作用和生殖毒性作用。給予懷孕6-20天家兔注射用鹽酸托泊替康O.lmg/kg/日(大約相當(dāng)于mg/m2基礎(chǔ)臨床劑量),可引起其毒性反應(yīng)、造成胚胎死亡或胎兔體重的減輕。給交配前至懷孕6天鼠注射用鹽酸托泊替康0.23mg/kg/日(約相當(dāng)于mg/m2基礎(chǔ)臨床劑量),可導(dǎo)致胚胎著床后死亡率升高及胎鼠畸形的增加。最常見的畸形部位是眼（眼小，無眼，視網(wǎng)膜玫瑰花樣物形成，視網(wǎng)膜缺損，異位眼窩）、腦（側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)張）、顱骨和椎骨。故孕婦及哺乳期婦女禁用。

兒童用藥

目前尚無本品在兒童應(yīng)用的安全性和有效性研究資料。

老年用藥

老年患者一般不需調(diào)整劑量,腎功能不全者除外。

藥物相互作用

1.本品與其他抗腫瘤藥物合用能提高細(xì)胞毒性，其提高程度與腫瘤類型、暴露時間、藥物濃度和用藥順序有關(guān)。 2.本品與其他細(xì)胞毒性藥物合用時，可能會加重骨隨抑制情況，因此可考慮適當(dāng)減少劑量。

藥物過量

目前尚無治療本品過量的解毒方法，過量可能出現(xiàn)的主要并發(fā)癥是骨髓抑制。

臨床試驗(yàn)

小細(xì)胞肺癌 國外臨床研究 —項(xiàng)隨機(jī)開放的III期臨床研究中，784例廣泛期小細(xì)胞肺癌初治成年患者隨機(jī)接受□服托泊替康(d1~5:1.7mg/m2)順鉑(d5:60mg/m2)(TC)或注射足葉乙甙（dl~3:100mg/m2）順鉑(dl:80mg/m2)治療，人口學(xué)特征見表1,療效評價結(jié)果見表2。 表1:人口學(xué)特征 泊替康□服或靜脈滴注治療小細(xì)胞肺癌的II期臨床硏究中，患者均為震發(fā)的敏感的小細(xì)胞肺癌病人。52位患者口服鹽酸托泊替康劑量為2.3mg/m2/d,連用5天,21天一療程，54位靜脈滴注鹽酸托泊替康15mg/m2/d,連用5無，21天一療程?？诜o藥完全和部分緩解率為23％,靜脈滴注為15％,1位口服患者和2位靜脈滴注患者完全緩解，口服和靜脈滴注中位反應(yīng)期為18周和14周，中位進(jìn)展期為15周和13周，中位生存期分別為32周和25周,20％以上患者出現(xiàn)的胸痛、咳血等癥狀減輕。 國內(nèi)臨床研究 在口服鹽酸托泊鉉康膠霣聯(lián)合順鉑對比足葉乙甙聯(lián)合順鉑對廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的多中心、隨機(jī)、開放臨床硏究中，試驗(yàn)組□服鹽酸托泊替康膠囊，1.4mg/m2/d×5天，在第5天紿予順拍(75mg/m2)靜脈輸注,每21天為一個療程。對照組靜脈滴注足葉乙甙,100mg/m2d×3天,在第1天給予順鉑(75mg/m2)靜脈滴注,每21天為一個療程。原發(fā)灶按WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價，結(jié)果試驗(yàn)組62例(包括復(fù)治病例11例)，其中CR4例、PR27例,總有效率50.00％；對照組61例(包括復(fù)治病例4例)，其中CR3例、PR27例，總有效率49.18％。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參見表3。 未進(jìn)行鹽酸托泊替康口服和靜脈給藥二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的比較研究。

藥理毒理

鹽酸托泊替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I通過誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，托泊替康與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻礙斷裂的DNA單鏈重新連接。托泊替康與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的三元復(fù)合物與復(fù)制酶相互作用，造成雙鏈DNA的損傷，而哺乳動物的細(xì)胞無法有效修復(fù)損傷的DNA雙鏈。其細(xì)胞毒作用是在DNA的合成過程中，是S期細(xì)胞周期特異性藥物。 鹽酸托泊替康具有較強(qiáng)抗腫瘤活性和廣泛的抗瘤譜，臨床前體內(nèi)抗瘤試驗(yàn)表明，對L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亞株、Lewis肺癌、ADJ-PC6漿細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌38和51、M50/6肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多種動物移植性腫瘤模型有明顯抗腫瘤作用。 托泊替康對哺乳動物細(xì)胞具有生殖霉性，并可能有致癌作用。托泊替康能誘導(dǎo)L5178y小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變和培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞發(fā)生裂變，還可引起小鼠骨髓裂變。微生物回復(fù)突變試驗(yàn)為陰性。

藥代動力學(xué)

本品尚缺乏在中國人進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究。 托泊替康內(nèi)酯結(jié)構(gòu)存在可逆的pH依賴性水解過程，其內(nèi)酯型具有藥理活性作用。pH≤4時，托泊替康以內(nèi)酯型存在，而在生理pH條件下，以開環(huán)的羥基酸形式為主。 國外對18例實(shí)體瘤患者的一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究中,采用雙周期交叉設(shè)計(jì)，患者在第1個療程的第1天，空腹或食用高脂肪食物后口服托泊替康2.3mg/m2/天，第2天兩組交叉接受進(jìn)食或空腹方案：第2個療程則第1天空腹口服托泊替康2.3mg/m2或靜脈給藥1.5mg/m2,第2天交叉接受靜脈或口服給藥；兩個療程的第3~5天均口服給藥。 結(jié)果,托泊替康的絕對生物利用度平均為42±13％，口服給藥的平均終末半衰期(3.9±1.0小時)長于靜脈給藥(2.7：0.4小時)。空腹與食用高脂肪食物后服藥的AUC比值為0.93±0.23,空腹與進(jìn)食的峰值血藥濃度分別為(9.2±4.4ng/ml)和(10.6±4.4ng/ml),達(dá)峰時間分別為2.0小時和3.1小時。 本品主要經(jīng)腎臟排泄，約30％經(jīng)尿排泄。腎功能不全的病人對本品的血漿清除率下降，半衰期延長；肝功能不全的病人對本品的代謝和毒性與正常人無顯著差異。本品可通過血腦屏障。

貯藏

遮光，密封，在冷處（2~10℃)干燥保存。

包裝

雙鋁包裝

有效期

18個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02292007-2014Z

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20070203國藥準(zhǔn)字H20070204

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

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