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藥品名稱

通用名稱:?哌柏西利膠囊
英文名稱:?PalbociclibCapsules

成份

本品主要成份為哌柏西利其化學(xué)名稱為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 分子式：C24H29N7O2分子量：447.54 輔料名稱：微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂

性狀

?本品內(nèi)容物為類黃色顆粒或粉末。

適應(yīng)癥

本品適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。

規(guī)格

?75mg、100mg、125mg

用法用量

應(yīng)由具抗癌藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生開始并監(jiān)督本品治療。 推薦劑量哌柏西利的推薦劑量為125mg，每天一次，連續(xù)服用21天，之后停藥7天（3/1給藥方案），28天為一個治療周期。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進行，除非患者不再有臨床獲益或出現(xiàn)不可接受的毒性。 當(dāng)與哌柏西利聯(lián)用時,芳香化酶抑例劑使用具體請參見批準的說明書中的劑量方案給藥。 給藥方法口服。應(yīng)與食物同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致（見藥代動力學(xué)）。哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服（見藥物相互作用）。哌柏西利膠囊應(yīng)整粒吞服（吞服前不得咀嚼、壓碎或打開膠囊）。如果膠囊出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，則不得服用。應(yīng)鼓勵患者在每天大約相同的時間服藥。如果患者嘔吐或者漏服，當(dāng)天不得補服。應(yīng)照常進行下次服藥。 劑量調(diào)整建議根據(jù)個體安全性和耐受性調(diào)整哌柏西利的劑量。出現(xiàn)某些不良反應(yīng)時可能需要暫時中斷/延遲給藥和/或減低劑量，或永久停藥來進行控制，請參照表1、2和3中提供的方案進行劑量調(diào)整（見注意事項和不良反應(yīng)）。 表1.出現(xiàn)不良反應(yīng)時哌柏西利劑量調(diào)整的建議 如需進一步降低劑量至75mg/天以下，則終止治療。 在開始哌柏西利治療前、每個治療周期開始時、前2個治療周期的第15天以及有臨床指征時應(yīng)監(jiān)測全血細胞計數(shù)。對于前6個治療周期內(nèi)發(fā)生最高嚴重程度為1或2級中性粒細胞減少癥的患者，其后續(xù)周期的全血細胞計數(shù)監(jiān)測時間應(yīng)為每3個月一次、各周期開始之前以及有臨床指征時。建議在中性粒細胞絕對計數(shù)（AbsoluteNeutrophilCount,ANC）≥1,000/mm3且血小板計數(shù)≥50,000/mm3時接受哌柏西利。 表2.哌柏西利的劑量調(diào)整和管理—血液學(xué)毒性 按照CTCAE版本4.0分級。ANC=中性粒細胞絕對計數(shù)；CTCAE=不良事件通用術(shù)語標(biāo)準；LLN=正常值下限。a表格適用于除淋巴細胞減少癥以外的所有血液學(xué)不良事件（除非伴隨臨床事件，如機會性感染）bANC：1級：ANC不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由哌柏西利引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于每項臨床試驗的條件各不相同，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。安全性特征概要哌柏西利的總體安全性特征評估來自在HR陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機研究中接受哌柏西利與內(nèi)分泌療法聯(lián)合治療（527例與來曲唑聯(lián)用和345例與氟維司群聯(lián)用）的872例患者的合并數(shù)據(jù)[包括研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023)]。臨床研究中，接受哌柏西利治療的患者報告的最常見（≥20％）的任何級別的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥、感染、白細胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、脫發(fā)和腹瀉。哌柏西利的最常見（≥2％）的≥3級不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、疲乏和感染。在研究PALOMA-2中評估了哌柏西利（125mg/天）聯(lián)合來曲唑（2.5mg/天）治療對照安慰劑聯(lián)合來曲唑治療的安全性。哌柏西利聯(lián)合來曲唑的中位治療持續(xù)時間為19.8個月，而安慰劑聯(lián)合來曲唑的中位治療持續(xù)時間為13.8個月。在接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者中，有36％的患者因任何級別的不良反應(yīng)而減量。43/444（9.7％）例接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者以及13/222（5.9％）例接受安慰劑聯(lián)合來曲唑治療的患者發(fā)生了與不良反應(yīng)相關(guān)的永久停藥。導(dǎo)致接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者永久停藥的不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少癥（1.1％）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（0.7％）。不良反應(yīng)列表表4報告了3項隨機研究[研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023)]的合并數(shù)據(jù)集中的不良反應(yīng)。合并數(shù)據(jù)集中哌柏西利治療的中位持續(xù)時間為12.7個月。表5報告了3項隨機研究的合并數(shù)據(jù)集中的實驗室檢查異常。按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義為：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）和偶見（≥1/1,000至<1/100）。 表4.基于3項隨機研究（N=872）合并數(shù)據(jù)集的不良反應(yīng) ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；N/n=患者人數(shù)；N/A=不適用。a按照17.1版MedDRA列出首選術(shù)語（PreferredTerm,PT）。b感染包括系統(tǒng)器官分類感染和侵染類疾病部分的所有PT。c中性粒細胞減少癥包括以下PT：中性粒細胞減少癥、中性粒細胞計數(shù)降低。d白細胞減少癥包括以下PT：白細胞減少癥、白細胞計數(shù)降低。e貧血包括以下PT：貧血、血紅蛋白降低、血細胞比容降低。f血小板減少癥包括以下PT：血小板減少癥、血小板計數(shù)降低。g口腔炎包括以下PT：阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔潰瘍、粘膜炎癥、口腔疼痛、口咽不適感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。h皮疹包括以下PT：皮疹、斑丘疹、皮疹瘙癢、紅斑皮疹、丘疹樣皮疹、皮炎、痤瘡樣皮炎、毒性斑疹。 WBC-白細胞；AST-天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；N-患者人數(shù)；N/A-不適用。注：實驗室檢查結(jié)果按照NCICTCAE版本4.0嚴重程度級別分級。 *來曲唑或氟維司群 在PALOMA-2和PALOMA-3兩項研究中，納入了200例亞裔患者。在接受哌柏西利的亞裔患者中報告的3級或4級中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥發(fā)生率高于非亞裔患者，因而在亞裔患者中的劑量中斷、劑量減少和周期延遲發(fā)生頻率也略高于非亞裔患者，但通過方案規(guī)定的劑量調(diào)整可控制總體安全性，亞裔患者與非亞裔患者具有相似的中位治療持續(xù)時間。根據(jù)對已有的哌柏西利劑量暴露、安全性和療效數(shù)據(jù)進行的累積分析，將125mg每日一次作為亞裔患者的起始劑量是恰當(dāng)?shù)?。需根?jù)患者個體的安全性和耐受性，嚴格遵循說明書調(diào)整哌柏西利劑量。 特定不良反應(yīng)的描述總體而言，3項隨機研究中有703例（80.6％）無論以何種聯(lián)用方案接受哌柏西利治療的患者報告了任何級別的中性粒細胞減少癥，其中分別有482例（55.3％）和88例（10.1％）患者報告3級和4級中性粒細胞減少癥（見表4）。3項隨機臨床研究中，至首次發(fā)生任何級別中性粒細胞減少癥的中位時間為15天（12-700天），≥3級中性粒細胞減少癥的中位持續(xù)時間為7天。0.9％接受哌柏西利與氟維司群聯(lián)用和2.1％接受哌柏西利與來曲唑聯(lián)用的患者報告了發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。在總體臨床研究中，大約2％接受哌柏西利治療的患者曾報告過發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。

禁忌

對活性成分或章節(jié)成分項下所列的任一輔料過敏者禁用。禁止使用含圣約翰草的制品（見藥代相互作用）。

注意事項

絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性 鑒于芳香化酶抑制劑的作用機制，絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時，必須進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH）激動劑抑制卵巢功能。哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的研究中，僅與LHRH激動劑聯(lián)合用藥。 危重內(nèi)臟疾?。ㄞD(zhuǎn)移） 尚未在危重的有內(nèi)臟疾?。ㄞD(zhuǎn)移）患者中研究哌柏西利的療效和安全性（見臨床試驗）。 血液學(xué)毒性 中性粒細胞減少癥是臨床研究中最常報告的不良反應(yīng)，臨床研究中大約有2％的接受哌柏西利治療的患者曾報告過發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，并報告了1例中性粒細胞減少性敗血癥引起的死亡。應(yīng)在哌柏西利治療開始前、每個周期開始時、前兩個周期的第15天以及出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測全血細胞計數(shù)。對于出現(xiàn)3或4級中性粒細胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開始治療周期，并進行密切監(jiān)測。（見用法用量和不良反應(yīng)）。醫(yī)生應(yīng)告知患者立即報告任何發(fā)熱事件。 感染 因為哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出現(xiàn)感染。多項隨機研究報道了哌柏西利組患者的感染率高于各自的對照組患者。分別有4.5％和0.7％的接受哌柏西利任何聯(lián)用方案治療的患者發(fā)生了3級和4級感染（見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者的感染體征和癥狀并且適當(dāng)時應(yīng)給予治療（見用法用量）?；颊咴诔霈F(xiàn)任何骨髓抑制或感染體征或癥狀時立即報告，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、氣短、無力或出血和/或瘀傷傾向加重。 肝損傷 中度或重度肝損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測毒性體征（見用法用量和藥代動力學(xué)）。 腎損傷 中度或重度腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測毒性體征（見用法用量和藥代動力學(xué)）。 與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療 強效CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致毒性增加（見藥物相互作用）。哌柏西利治療期間應(yīng)避免與強效CYP3A抑制劑合用。僅在認真評估潛在獲益和風(fēng)險后才可考慮同時使用。如不能避免與強效CYP3A抑制劑同時使用，應(yīng)將哌柏西利的劑量降至75mg每天一次。停止使用強效抑制劑時，應(yīng)將哌柏西利的劑量(抑制劑的3-5個半衰期后)增加至開始使用強效CYP3A抑制劑前的劑量（見藥物相互作用）。 與CYP3A誘導(dǎo)劑同時使用可導(dǎo)致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏療效的風(fēng)險。因此，應(yīng)避免哌柏西利與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。哌柏西利與中效CYP3A誘導(dǎo)劑同時使用時無需調(diào)整劑量（見藥物相互作用）。 有生育能力的女性或其配偶 有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必須使用一種高效的避孕方法（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。 乳糖 哌柏西利含乳糖。存在半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥等罕見遺傳疾病的患者不得服用哌柏西利。 對駕駛和操作機器能力的影響 哌柏西利對駕駛和操作機器能力的影響很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在駕駛或操作機器時應(yīng)謹慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的女性/避孕 接受本藥品治療的有生育能力的女性或其男性配偶，應(yīng)在治療期間以及完成治療后分別至少3周（女性）或14周（男性）內(nèi)采取充分的避孕措施（如，雙重屏障避孕）（見藥物相關(guān)作用）。 妊娠 尚缺乏關(guān)于孕婦使用哌柏西利的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動物研究顯示哌柏西利具有生殖毒性（見藥理毒理）。不建議孕婦和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。 哺乳 尚未在人體或動物中進行相關(guān)研究以評價哌柏西利對乳汁生成的影響、是否存在于母乳中或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響。尚不清楚哌柏西利是否會分泌至人類乳汁中。接受哌柏西利治療的患者不應(yīng)哺乳。 生育力 在非臨床生殖毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)對大鼠的發(fā)情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影響。尚未獲得對人類生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)非臨床安全性研究中雄性生殖器官的變化（睪丸曲細精管變性、附睪精子減少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌減少），哌柏西利治療可能會損害男性的生育力（見藥理毒理）。因此，男性在開始哌柏西利治療前應(yīng)考慮保存精液。

兒童用藥

尚未確定哌柏西利在18歲及以下的兒童和青少年患者中的安全性和療效。尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治療的444例患者中，181（41％）例患者≥65歲，48（11％）例患者≥75歲。未發(fā)現(xiàn)上述患者與年輕患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差異。65歲及以上患者無需調(diào)整哌柏西利的劑量（見藥代動力學(xué)）。

藥物相互作用

哌柏西利主要被CYP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶（Sulphotransferase,SULT）SULT2A1代謝。在體內(nèi)，哌柏西利是CYP3A的時間-依賴性弱抑制劑。 其它藥品對哌柏西利藥代動力學(xué)的影響 CYP3A抑制劑的影響 同時給予多劑量200mg伊曲康唑與單劑量125mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量（AUCinf）和峰濃度（Cmax）分別增加了約87％和34％。 應(yīng)避免與強效CYP3A抑制劑合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁（見用法用量和注意事項）。 與輕度和中度CYP3A抑制劑合用時無需調(diào)整劑量。 CYP3A誘導(dǎo)劑的影響 同時給予多劑量600mg利福平與單劑量125mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了約85％和70％。 應(yīng)避免與強效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，包括但不限于：卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、利福平和圣約翰草（見禁忌和注意事項）。 同時給予多劑量每天400mg莫達非尼（一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑）與單劑量125mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了約32％和11％。與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用時無需調(diào)整劑量（見注意事項）。 抗酸藥的影響 餐后（攝入中脂餐）同時給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（ProtonPumpInhibitor,PPI）雷貝拉唑與單劑量125mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利Cmax降低了41％，但對AUCinf的影響有限（降低了13％）。 空腹條件下同時給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPI）雷貝拉唑與單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了62％和80％。因此，哌柏西利應(yīng)與食物同服，最好隨餐服用（見用法用量和藥代動力學(xué)）。 鑒于H2受體拮抗劑和局部抗酸劑與PPI相比對胃內(nèi)pH的影響較小，哌柏西利與食物同服時，預(yù)期H2受體拮抗劑或局部抗酸劑對哌柏西利的暴露量無臨床相關(guān)影響。 哌柏西利對其它藥品藥代動力學(xué)的影響 在每天給予125mg達到穩(wěn)態(tài)后，哌柏西利是一種弱的時間-依賴性CYP3A抑制劑。與咪達唑侖單獨給藥相比，多劑量哌柏西利與咪達唑侖同時給藥時，咪達唑侖AUCinf和Cmax值分別增加了61％和37％。 治療指數(shù)狹窄的敏感CYP3A4底物（如，阿芬太尼、環(huán)孢素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）與哌柏西利同時使用時可能需要降低劑量，因為哌柏西利可增加它們的暴露量。 哌柏西利與來曲唑之間的藥物相互作用 一項乳腺癌患者臨床研究的藥物相互作用（Drug-DrugInteraction,DDI）評價部分的數(shù)據(jù)表明，哌柏西利與來曲唑聯(lián)用時，兩種藥品之間無藥物相互作用。 他莫昔芬對哌柏西利暴露量的影響 在健康男性受試者中進行的一項DDI研究的數(shù)據(jù)表明，單劑量哌柏西利與多劑量他莫昔芬同時給藥，與哌柏西利單獨給藥時的暴露量相當(dāng)。 哌柏西利與氟維司群之間的藥物相互作用 在乳腺癌患者中進行的一項臨床研究的數(shù)據(jù)表明，哌柏西利與氟維司群聯(lián)用時，兩種藥品之間無臨床相關(guān)藥物相互作用。 哌柏西利與口服避孕藥之間的藥物相互作用 尚未對哌柏西利與口服避孕藥之間的DDI進行研究（見孕婦和哺乳期婦女用藥）。 與轉(zhuǎn)運蛋白的體外研究 根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)計哌柏西利抑制腸道P-糖蛋白（P-Glycoprotein,P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白質(zhì)（BreastCancerResistanceProtein,BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運。因此，哌柏西利與P-gp（如，地高辛、達比加群、秋水仙堿）或BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的底物類藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反應(yīng)。 根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，哌柏西利可抑制攝取轉(zhuǎn)運體有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白OCT1，因此可增加該轉(zhuǎn)運蛋白的底物類藥品（如，二甲雙胍）的暴露量。

藥物過量

尚無針對哌柏西利的特效解毒藥。如果哌柏西利用藥過量，可能出現(xiàn)胃腸道（如，惡心、嘔吐）和血液學(xué)（如，中性粒細胞減少癥）毒性，應(yīng)給予一般的支持性治療。

臨床試驗

隨機Ⅲ期研究PALOMA-2：哌柏西利與來曲唑聯(lián)用作為雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療在ER陽性、HER2陰性的不能通過手術(shù)切除或放療治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受過針對轉(zhuǎn)移灶的全身治療的晚期乳腺癌患者中進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心研究，評價了哌柏西利與來曲唑聯(lián)用和來曲唑與安慰劑聯(lián)用的療效。共計666例絕經(jīng)后婦女以2:1的比例隨機分配至哌柏西利+來曲唑組或安慰劑XxX來曲唑組，并按病灶部位（內(nèi)臟、非內(nèi)臟）、從完成（新）輔助治療至疾病復(fù)發(fā)的無病間期（新發(fā)轉(zhuǎn)移、≤12個月、>12個月）、既往（新）輔助抗腫瘤治療的類型（既往激素治療、無既往激素治療）分層。研究排除了存在晚期、癥狀性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，短期內(nèi)可能出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥（包括大量積液無法控制[胸膜積液、心包液、腹膜積液]、肺淋巴管炎以及肝臟受累面積超過50％）的患者?；颊叱掷m(xù)接受分配的治療，直到發(fā)生客觀疾病進展、癥狀惡化、不可接受的毒性、死亡或撤銷同意書，以先發(fā)生者為準。不允許治療組間交叉治療。哌柏西利XxX來曲唑組與安慰劑XxX來曲唑組之間患者的基線人口統(tǒng)計學(xué)以及預(yù)后特征具有可比性。入組本研究的患者的中位年齡為62歲（范圍：28-89歲），多數(shù)患者為白種人（78％），且多數(shù)患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）為0或1（98％）。在診斷為晚期乳腺癌前，48.3％患者接受過化療和56.3％患者接受過抗激素治療，37.2％的患者既往未接受過全身治療。大多數(shù)患者（97.4％）在基線時有轉(zhuǎn)移病灶，23.6％的患者只有骨轉(zhuǎn)移，49.2％的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。研究的主要終點是由研究者按照實體瘤療效評價標(biāo)準(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1評估的無進展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）。次要療效終點包括客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）、臨床獲益緩解（ClinicalBenefitResponse,CBR）、安全性和生活質(zhì)量（QualityofLife,QoL）變化。研究達到了主要終點。哌柏西利XxX來曲唑組與安慰劑XxX來曲唑組患者的中位PFS分別為24.8個月（95％CI：22.1，NE）和14.5個月（95％CI：12.9，17.1）。風(fēng)險比（HazardRatio,HR）為0.576（95％CI：0.46,0.72)，單側(cè)分層對數(shù)秩檢驗p值<0.000001。PALOMA-2研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)于表6中，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。 N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；NE=不可估計；ORR=客觀緩解率；CBR=臨床獲益緩解。次要終點結(jié)果基于根據(jù)RECIST1.1證實和未經(jīng)證實的緩解。 基于預(yù)后因素和基線特征進行一系列預(yù)先定義的亞組PFS分析以考察治療效果的內(nèi)部一致性。在所有個體患者亞組（按分層因素以及基線特征定義）中觀察到了哌柏西利XxX來曲唑組可降低疾病進展風(fēng)險或死亡風(fēng)險。該結(jié)果在以下患者中較為顯著：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者（HR=0.67[95％CI:0.50,0.89]，mPFS為19.2個月與12.9個月），或不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.48[95％CI:0.34,0.67]，mPFS為未達到[NR]與16.8個月），或僅發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.36[95％CI:0.22,0.59]，mPFS為NR與11.2個月），或沒有僅骨轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.65[95％CI:0.51,0.84],mPFS為22.2個月與14.5個月)。與之相似，在512例通過免疫組化（Immunohistochemistry,IHC）檢測腫瘤Rb蛋白質(zhì)表達結(jié)果呈陽性的患者中，觀察到哌柏西利XxX來曲唑的疾病進展或死亡風(fēng)險下降(HR=0.531[95％CI:0.42,0.68],mPFS為24.2個月與13.7個月)。在51例通過IHC檢測腫瘤Rb蛋白質(zhì)表達結(jié)果呈陰性的患者中，雖不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但哌柏西利聯(lián)合來曲唑有利于疾病進展或死亡風(fēng)險的下降(HR=0.675[95％CI:0.31,1.48],mPFS為NR與18.5個月)。在伴或不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者亞組中評估的其它療效指標(biāo)（ORR和TTR）見表7。

藥理毒理

藥理作用 哌柏西利是細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6位于細胞增殖信號通路的下游。在體外，通過阻滯細胞從G1期進入S期，而減少雌激素受體（ER）陽性乳腺癌細胞系的細胞增殖。哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于乳腺癌細胞系時，可降低視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）蛋白磷酸化，從而導(dǎo)致E2F表達，及其信號傳導(dǎo)下降，與藥物各自單用相比具有更強的生長抑制作用。哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于ER陽性的乳腺癌細胞系時，與藥物各自單用相比，可使細胞老化增加，這一效應(yīng)在哌柏西利停藥后最多維持6天，但抗雌激素治療繼續(xù)進行時，可導(dǎo)致更大程度的細胞老化。人源性ER陽性乳腺癌異種移植模型體內(nèi)研究顯示，與藥物各自單用相比，哌柏西利與來曲唑聯(lián)用可對Rb磷酸化、下游信號傳導(dǎo)以及腫瘤生長產(chǎn)生更強的抑制作用。人骨髓單核細胞體外給予哌柏西利，無論有無抗雌激素處理，未見細胞發(fā)生老化，去除哌柏西利后細胞可恢復(fù)增殖。 毒理研究 一般毒性：在犬遙測試驗中，給藥劑量在人體臨床暴露量（Cmax）4倍以上時，可見心血管影響（QTc延長、心率下降、RR間期延長和收縮壓升高）。在一項大鼠27周重復(fù)給藥毒性試驗中，大鼠在試驗早期尚未成熟，發(fā)現(xiàn)與胰腺（胰島細胞空泡形成）、眼睛（白內(nèi)障、晶狀體變性）、腎臟（腎小管空泡形成、慢性進行性腎?。┖椭窘M織（萎縮）變化相關(guān)的葡萄糖代謝改變（尿糖、高血糖癥、胰島素下降），這種現(xiàn)象在哌柏西利經(jīng)口給藥劑量≥30mg/kg/天（AUC約為臨床推薦劑量下的成人人體暴露量的11倍）的雄鼠中發(fā)生率最高。其中一些不良反應(yīng)（尿糖/高血糖癥、胰島細胞空泡形成和腎小管空泡形成）在未成熟大鼠中進行的15周重復(fù)給藥毒性試驗中發(fā)生率和嚴重程度較低。在試驗開始時已成熟的大鼠中進行的27周重復(fù)給藥毒性試驗，以及39周犬重復(fù)給藥毒性試驗中未見葡萄糖代謝改變或胰腺、眼睛、腎臟和脂肪組織相關(guān)變化。在大鼠中可見與葡萄糖代謝改變無關(guān)的牙齒毒性。哌柏西利以100mg/kg給藥劑量給藥27周（AUC約為臨床推薦劑量下的成人人體暴露量的15倍）可導(dǎo)致大鼠切牙生長異常（變色、造釉細胞變性/壞疽、單核細胞浸潤）。遺傳毒性：哌柏西利Ames試驗和體外人淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果陰性，中國倉鼠卵巢細胞體外試驗、雄性大鼠骨髓試驗微核試驗結(jié)果陽性。生殖毒性：在雌性大鼠生育力試驗中，給藥劑量高達300mg/kg/天（AUC約為人體臨床暴露量的4倍）時，未見哌柏西利對動物交配或生育力產(chǎn)生影響。在大鼠、犬重復(fù)給藥毒性試驗中，大鼠給藥劑量高達300mg/kg/天，犬給藥劑量高達3mg/kg/天（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的6倍以及與人體暴露量相當(dāng)）時，未見哌柏西利對雌性動物生殖器官產(chǎn)生任何不良影響。在大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗、以及大鼠雄性生育力試驗中可見哌柏西利對雄性生殖系統(tǒng)和生育力產(chǎn)生不良影響。重復(fù)給藥毒性試驗中，大鼠和犬分別給予哌柏西利≥30mg/kg/天和≥0.2mg/kg/天（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的≥10倍和≥0.1倍）時，可見給藥相關(guān)的睪丸、附睪、前列腺和精囊器官重量下降、萎縮或變性、精子減少、小管內(nèi)細胞碎片和分泌減少，分別經(jīng)過4周和12周的停藥期后，上述對大鼠和犬雄性生殖器官的影響部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，哌柏西利給藥劑量為100mg/kg/天（推算AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量的20倍）時未見對交配產(chǎn)生影響，但生育力出現(xiàn)輕微下降，表現(xiàn)為精子活力和密度較低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，從交配前15天至妊娠第7天經(jīng)口給予哌柏西利，在劑量達到300mg/kg/天（母體全身暴露約為臨床推薦劑量下的人體暴露量的4倍）時未見導(dǎo)致胚胎毒性。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗中，妊娠動物在器官形成期分別經(jīng)口給予哌柏西利高達300mg/kg/天和20mg/kg/天，大鼠在母體毒性劑量300mg/kg/天時可引起胎仔毒性，導(dǎo)致胎仔體重下降，劑量≥100mg/kg/天時，骨骼變異的發(fā)生率增加（第七頸椎出現(xiàn)肋骨的發(fā)生率增加）。兔在母體毒性劑量20mg/kg/天時，骨骼變異（包括前肢小趾骨）的發(fā)生率增加。大鼠劑量為300mg/kg/天和兔劑量為20mg/kg/天時，母體全身暴露量（AUC）分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的4倍和9倍。文獻報道，CDK4/6雙基因敲除小鼠在胎仔發(fā)育晚期（妊娠第14.5天至出生）因重度貧血死亡。但是由于靶點抑制程度存在差異，基因敲除小鼠數(shù)據(jù)可能無法預(yù)測對人的影響。 致癌性：尚未進行致癌性試驗。

藥代動力學(xué)

在實體瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的藥代動力學(xué)特征。吸收哌柏西利一般在口服后6-12小時之間達峰濃度（Cmax）?？诜?25mg哌柏西利后，其平均絕對生物利用度為46％。在25-225mg劑量范圍時，血藥濃度時間曲線下面積（AreaUndertheCurve,AUC）和Cmax通常隨劑量成比例增加。在每天一次重復(fù)給藥后8天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)。哌柏西利按每天一次重復(fù)給藥可出現(xiàn)蓄積，中位蓄積比為2.4（范圍：1.5-4.2）。食物影響在大約13％的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量極低。在這一小部分人群中，進食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，進食對哌柏西利的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。與禁食過夜后給藥相比，哌柏西利與高脂食物同服時AUCinf和Cmax分別升高了21％和38％，與低脂食物同服時分別升高了12％和27％，而在哌柏西利給藥前1小時和給藥后2小時進食中脂食物時分別升高了13％和24％。此外，進食還顯著降低了個體間和個體自身的哌柏西利暴露量差異。根據(jù)上述結(jié)果，哌柏西利應(yīng)與食物同服（見用法用量）。分布哌柏西利在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率為85％，無濃度依賴性。在體內(nèi)，人體血漿中哌柏西利的平均游離分數(shù)（fu）隨肝功能惡化程度逐漸增加。在體內(nèi)，隨腎功能惡化，人體血漿中哌柏西利的平均fu無明顯變化趨勢。在體外，人體肝細胞主要通過被動擴散攝取哌柏西利。哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物。生物轉(zhuǎn)化體外和體內(nèi)研究表明哌柏西利經(jīng)由肝細胞進行廣泛代謝。人單次口服[14C]標(biāo)記的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代謝途徑是磺化和氧化，次要途徑是葡萄糖苷酸化和?；Ｑh(huán)中檢測到的主要為哌柏西利原型藥。大部分以代謝物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸結(jié)合物是在糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，占給藥劑量的25.8％。采用人肝細胞、肝胞漿和人肝S9組份以及重組磺基轉(zhuǎn)移酶（SULT）酶進行的體外研究表明主要參與哌柏西利代謝的酶為CYP3A和SULT2A1。消除在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的幾何平均表觀口服清除率（CL/F）為63L/h，平均血漿消除半衰期為28.8小時。6例健康男性受試者單次口服[14C]哌柏西利后，在15天內(nèi)回收到了總放射量的92％（中位數(shù)）；糞便（劑量的74％）為主要排泄途徑，尿中回收了17％的劑量。經(jīng)糞便和尿液排泄的哌柏西利原型藥的回收率分別占給藥劑量的2％和7％。在體外研究中，在臨床相關(guān)濃度時，哌柏西利不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6的抑制劑，也不是CYP1A2、2B6、2C8和3A4的誘導(dǎo)劑。體外評價表明，在臨床相關(guān)濃度時，哌柏西利對有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OrganicAnionTransporter,OAT）1、OAT3、有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OrganicCationTransporter,OCT）2、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OrganicAnionTransportingPolypeptide,OATP）1B1、OATP1B3和膽鹽輸出泵（BileSaltExportPump,BSEP）活性的抑制作用較弱。 特殊人群 年齡、性別和體重 基于一項包括183例癌癥患者（50例男性和133例女性患者，年齡范圍：22-89歲，體重范圍：38-123kg）的群體藥代動力學(xué)分析，性別對哌柏西利的暴露量沒有影響，年齡和體重對哌柏西利的暴露量沒有具臨床意義的影響。 兒科人群 尚未在年齡<18歲的患者中評估哌柏西利的藥代動力學(xué)。 肝損傷 在不同程度肝功能受試者中進行了一項藥代動力學(xué)試驗，數(shù)據(jù)表明，與肝功能正常受試者相比，輕度肝損傷（Child-PughA級）受試者中游離的哌柏西利暴露量（游離AUCinf）降低17％，而中度（Child-PughB級）和重度（Child-PughC級）肝損傷受試者分別增加34％和77％；輕度、中度和重度肝損傷受試者中游離的哌柏西利峰濃度（Cmax）分別增加7％、38％和72％。此外，基于一項包括183例晚期癌癥患者的群體藥代動力學(xué)分析，其中包括40例輕度肝損傷患者（基于NCI分類；總膽紅素≤ULN和AST>ULN，或總膽紅素>1.0-1.5×ULN和任意水平AST），輕度肝損傷對哌柏西利的藥代動力學(xué)無影響。 腎損傷 在不同程度腎功能受試者中進行了一項藥代動力學(xué)試驗，數(shù)據(jù)表明，與腎功能正常（CrCl≥90mL/min）受試者相比，輕度（60mL/min≤CrCl<90mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl<60mL/min）和重度（CrCl<30mL/min）腎損傷受試者對哌柏西利的總暴露量（AUCinf）分別增加39％、42％和31％；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分別增加17％、12％和15％。此外，基于一項包括183例晚期癌癥患者的群體藥代動力學(xué)分析，其中包括73例輕度腎損傷患者和29例中度腎損傷，輕度和中度腎損傷對哌柏西利的藥代動力學(xué)無影響。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的藥代動力學(xué)。 亞裔人群 在日本健康志愿者中進行了一項藥代動力學(xué)試驗，與非亞裔受試者相比，日本受試者單次口服給藥后的哌柏西利AUCinf和Cmax分別高出30％和35％。但在后續(xù)研究中，日本或亞裔乳腺癌患者接受多次給藥后未觀察到上述結(jié)果?；趤喴岷头莵喴崛巳旱睦鄯e藥代動力學(xué)、安全性和療效數(shù)據(jù)分析，不需要基于亞裔人種進行劑量調(diào)整。 中國人群 研究A5481019(n=26)在既往未接受過任何針對晚期疾病的全身性抗癌治療的ER陽性、HER2陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌中國患者中評價哌柏西利與來曲唑聯(lián)合治療的PK特征。該研究中所觀測到的中國患者哌柏西利的藥代動力學(xué)特征與PALOMA-2和PALOMA-3研究中非中國患者的藥代動力學(xué)特征一致。在A5481019研究中的中國患者的谷濃度與PALOMA-2研究中所觀測到的谷濃度一致，不需要基于中國人群進行劑量調(diào)整。

貯藏

?密封保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶。21粒/瓶。

有效期

24個月、

執(zhí)行標(biāo)準

YBHI2822020

批準文號

75mg:國藥準字H20203683， 100mg:國藥準字H20203684， 125mg:國藥準字H20203685。

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

齊魯制藥有限公司