缺貨 鹽酸托莫西汀膠囊 10mg*7粒*2板

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):鹽酸托莫西汀膠囊
英文名稱(chēng):AtomoxetineHydrochlorideCapsules

成分

本品主要成份為鹽酸托莫西汀。其化學(xué)名稱(chēng)為：(－)-N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)-丙胺鹽酸鹽。 分子式：C17H21NO?HCl 分子量：291.82

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色顆?；蚍勰?。

適應(yīng)癥

本品主要用于治療兒童和青少年注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。 目前有效性證據(jù)來(lái)自6～18歲兒童和青少年進(jìn)行的6～9周臨床研究。

規(guī)格

10mg

用法用量

本品鹽酸托莫西汀可以與食物同服或分開(kāi)服。停止本品治療時(shí)，不需要逐漸減量。 1.初始治療 體重不足70kg的兒童和青少年的用量：開(kāi)始時(shí)，本品的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過(guò)1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對(duì)兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過(guò)1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個(gè)劑量。 體重超過(guò)70kg的兒童、青少年：開(kāi)始時(shí)，本品的每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用2～4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒(méi)有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會(huì)增加療效。 對(duì)體重超過(guò)70kg的兒童和青少年，每日最大推薦總劑量為100mg。 2.維持/長(zhǎng)期治療 通常認(rèn)為，ADHD可能需要長(zhǎng)期的藥物治療。一項(xiàng)對(duì)照臨床研究結(jié)果證明，6～15歲患有注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的兒童和青少年在使用鹽酸托莫西汀1.2～1.8mg/kg/日劑量取得治療效果后，繼續(xù)維持治療是有益的。因此接受維持治療的患者通常應(yīng)繼續(xù)使用其在開(kāi)放用藥階段取得治療效果相同的劑量。 尚無(wú)鹽酸托莫西汀在兒童/青少年(超過(guò)9周)和成人ADHD(超過(guò)10周)進(jìn)行中長(zhǎng)期療效對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)。因此，醫(yī)生如選用本品延長(zhǎng)治療，應(yīng)定期對(duì)每個(gè)患者長(zhǎng)期用藥的療效進(jìn)行再評(píng)價(jià)。 3.用藥須知和劑量調(diào)整 尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)本品單次服藥劑量超過(guò)120mg或每日總劑量超過(guò)150mg的安全性。 肝功能損傷患者：伴肝功能不全的ADHD患者的劑量調(diào)整建議如下：中度肝功能不全患者(Child-PughClassB)初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的50％；重度肝功能不全患者(Child-PughClassC)初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25％(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的特殊人群)。 與CYP2D6強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用或CYP2D6弱代謝型患者(PMs)：服用CYP2D6強(qiáng)抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知屬于CYP2D6弱代謝型(PM)患者，且體重不足70kg兒童和青少年，本品的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見(jiàn)改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。 服用CYP2D6強(qiáng)抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過(guò)70kg兒童、青少年，本品的初始劑量應(yīng)為40mg/日；如果4周后癥狀未見(jiàn)改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。 4.注意缺陷/多動(dòng)障礙的診斷等問(wèn)題 ADHD(DSM-Ⅳ)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動(dòng)-沖動(dòng)或注意力不集中癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個(gè)體的常見(jiàn)表現(xiàn)更嚴(yán)重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損，必須表現(xiàn)在2個(gè)或以上的場(chǎng)所，如學(xué)校(或單位)和家中。癥狀必須不是源于其他精神疾病。對(duì)于精力不集中型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：缺少對(duì)細(xì)節(jié)的注意/粗心所致的錯(cuò)誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽(tīng)講、不能堅(jiān)持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動(dòng)的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對(duì)于多動(dòng)－沖動(dòng)型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開(kāi)座位、非適當(dāng)?shù)呐?攀爬、難以進(jìn)行安靜活動(dòng)、多動(dòng)、多話(huà)、插嘴、不能等待(難以遵守秩序)、干擾他人。對(duì)于混合型，應(yīng)符合注意力不集中和多動(dòng)-沖動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。 診斷注意點(diǎn)：關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒(méi)有單獨(dú)的診斷性測(cè)試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會(huì)的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響或不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，不能僅根據(jù)DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。 5.需要綜合的治療計(jì)劃 本品是ADHD整體治療計(jì)劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法(包括心理、教育和社會(huì)干預(yù))。本品藥物治療不一定適合所有患本病癥的患者，如不適用于ADHD癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其它原發(fā)性精神疾病(包括精神病)的患者。對(duì)于被診斷為ADHD的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾?，心理社?huì)干預(yù)常有幫助。當(dāng)以上干預(yù)措施不充分時(shí)，醫(yī)生可以根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時(shí)間和程度對(duì)其進(jìn)行藥物治療。

不良反應(yīng)

鹽酸托莫西汀已經(jīng)在5382名ADHD的兒童和青少年和1007名成年中進(jìn)行了臨床研究。在ADHD臨床試驗(yàn)中，1625名患者的治療時(shí)間超過(guò)1年，2529名患者的治療時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。 1.兒童和青少年臨床試驗(yàn) 在兒童和青少年研究中，因不良事件中止治療的原因：在短期兒童和青少年安慰劑對(duì)照研究中，有3.0％(48/1613)在托莫西汀治療組和1.4％(13/945)在安慰劑組的患者因不良事件中止治療。在所有的研究中(包括開(kāi)放和長(zhǎng)期研究)，6.3％的強(qiáng)代謝(EM)患者和11.2％的弱代謝(PM)患者因不良事件中止了研究。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1個(gè)以上的患者中止治療的原因?yàn)橐准づ?0.3％，n=5)，嗜睡(0.3％，n=5)，攻擊行為(0.2％，n=4)，嘔吐(0.2％，n=4)，腹痛(0.2％，n=4)，便秘(0.1％，n=2)，疲勞(0.1％，n=2)，感覺(jué)異常(0.1％，n=2)和頭痛(0.1％，n=2)。 癲癇：在產(chǎn)品上市前的臨床研究中沒(méi)有入選癲癇患者，因此對(duì)鹽酸托莫西汀在癲癇兒童中的使用情況沒(méi)有進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。在上市后的臨床研究中，平均年齡為10歲的兒童(6到16歲)報(bào)道癲癇的發(fā)生率為0.2％(12/5073)。在這些臨床研究中癲癇風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率強(qiáng)代謝患者為0.2％(11/4741)，弱代謝患者為0.3％(1/293)。 在兒童和青少年短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中常見(jiàn)的不良事件：表1列出了鹽酸托莫西汀組最常見(jiàn)(發(fā)生率≥2％)但在安慰劑組不常見(jiàn)(在鹽酸托莫西汀治療組中的發(fā)生率高于安慰劑組)的不良事件。除表2中列出的在每日兩次和每日一次中均可見(jiàn)的不良事件外，每日兩次與每日一次治療的結(jié)果相近。在接受鹽酸托莫西汀治療中，最常見(jiàn)的不良事件(發(fā)生率為5％或以上和至少為安慰劑組發(fā)生率的2倍，在每日兩次或每日一次劑量組)：惡心、嘔吐、消化不良、疲勞、食欲不振、腹痛和嗜睡(見(jiàn)表1和表2)。 注 1這些反應(yīng)至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報(bào)告，并且比用安慰劑者多。下列不良事件不符合這一標(biāo)準(zhǔn)，但與安慰劑相比，托莫西汀組有更多患者報(bào)告這些不良事件，而且可能與托莫西汀治療有關(guān)：血壓升高、早醒、興奮、瞳孔擴(kuò)大、竇性心動(dòng)過(guò)速、虛弱、心悸、情緒波動(dòng)、便秘。下列不良事件在使用托莫西汀的患者中至少有2％的報(bào)告，并且相等于或少于安慰劑組：咽喉痛、失眠(包括初期失眠癥和中期失眠癥)。下列不良事件不符合這一標(biāo)準(zhǔn)，但顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量相關(guān)性：瘙癢。 2腹痛包括上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適。 3嗜睡包括鎮(zhèn)靜和嗜睡。 注 1腹痛包括上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適。 2便秘沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但由于符合藥理作用的可能性而列于表中。 3情緒波動(dòng)沒(méi)有達(dá)到0.05的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性但P值＜0.1(趨勢(shì)性)。 下列不良事件在PM患者的發(fā)生率至少2％，與EM患者相比，發(fā)生頻率或是其2倍或是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：失眠(15％PM，10％EM)；體重降低(7％PM，4％EM)；鎮(zhèn)靜狀態(tài)(4％PM，2％EM)；便秘(7％PM，4％EM)；抑郁(7％PM，4％EM)；震顫(5％PM，1％EM)；表皮脫落(4％PM，2％EM)；結(jié)膜炎(3％PM，1％EM)；暈厥(3％PM，1％EM)；早醒(2％PM，1％EM)；瞳孔擴(kuò)大(2％PM，1％EM)。 成人臨床試驗(yàn)： 成人短期安慰劑對(duì)照研究中，因不良反應(yīng)中止治療的原因：在成人短期安慰劑對(duì)照研究中，因不良反應(yīng)中止治療的比率，托莫西汀治療組中為11.3％(61/541)，安慰劑組為3.0％(12/405)。鹽酸托莫西汀治療組中，1人以上的患者由于：失眠(0.9％，N=5)；惡心(0.9％，N=5)；胸痛(0.6％，N=3)；疲勞(0.6％，N=3)；焦慮(0.4％，N=2)；勃起障礙(0.4％，N=2)；情緒波動(dòng)(0.4％，N=2)；緊張不安(0.4％，N=2)；心悸(0.4％，N=2)和尿潴留(0.4％，N=2)等原因中止治療。 癲癇：在產(chǎn)品上市前的臨床研究中沒(méi)有入選癲癇患者，因此對(duì)鹽酸托莫西汀在成人癲癇患者中的使用情況沒(méi)有進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。在上市后的臨床研究中，報(bào)道成人癲癇的發(fā)生率為0.1％(1/748)。在這些臨床中，癲癇風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率在EM患者為0.1％(1/705)，PM患者為0(0/43)。 成人短期安慰劑對(duì)照研究中常見(jiàn)的不良反應(yīng)：表3列出了與鹽酸托莫西汀治療相關(guān)的常見(jiàn)不良事件(發(fā)生率≥2％)，且高于安慰劑組。鹽酸托莫西汀治療組中最常見(jiàn)的不良事件(發(fā)生率≥5％和至少為安慰劑組中發(fā)生率2倍)的為：便秘、口干、惡心、疲勞、食欲不振、失眠、勃起障礙、尿急和/或尿潴留和/或排尿困難，痛經(jīng)以及潮熱(見(jiàn)表3) 注： 1以上為鹽酸托莫西汀治療相關(guān)的常見(jiàn)的不良事件(發(fā)生率≥2％)，且高于安慰劑組。不符合這一標(biāo)準(zhǔn)，可能與托莫西汀治療有關(guān)，且發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件有：早醒、四肢厥冷、心動(dòng)過(guò)速、前列腺炎、睪丸痛以及性高潮異常等。接受托莫西汀治療的患者中至少有2％有報(bào)告，并且等于或少于安慰劑組的不良事件有：頭痛、咽喉痛、易怒。 2腹痛包括上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適。 3嗜睡包括鎮(zhèn)靜和嗜睡。 4失眠包括失眠、初期失眠和中期失眠。 5基于所有受試男性(鹽酸托莫西汀，n=326；安慰劑，n=260)。 6基于所有受試女性(鹽酸托莫西汀，n=214；安慰劑，n=142)。 男性和女性的性功能障礙：托莫西汀在一些患者中引起性功能受損。性欲和性行為的改變、性滿(mǎn)意度在大多數(shù)研究中沒(méi)能夠得到很好的評(píng)價(jià)，因?yàn)榛颊吆歪t(yī)生不愿意就以上問(wèn)題進(jìn)行討論。因此，引證在說(shuō)明書(shū)中的對(duì)不愉快的性體驗(yàn)和性行為發(fā)生率可能會(huì)低于實(shí)際的發(fā)生率。上表列出的是在安慰劑對(duì)照研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的至少有2％的成人患者中報(bào)告的性方面不良反應(yīng)發(fā)生率。 沒(méi)有對(duì)接受鹽酸托莫西汀治療出現(xiàn)性障礙進(jìn)行充分的和規(guī)范的對(duì)照調(diào)查研究。盡管很難知道鹽酸托莫西汀用藥導(dǎo)致性功能障礙的明確的危險(xiǎn)性，醫(yī)生應(yīng)常規(guī)地調(diào)查這方面的可能的不良反應(yīng)。 上市后的自發(fā)報(bào)告： 以下列出鹽酸托莫西汀上市后自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)是由不確定數(shù)量的患者自發(fā)報(bào)告的，因此不太可能準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系。 心血管系統(tǒng)：QT間期延長(zhǎng)，暈厥。 癲癇：上市后有癲癇發(fā)生的報(bào)道，上市后的癲癇病例中包括此前已有癲癇史的患者、證明存在癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者以及既無(wú)癲癇病史也沒(méi)有證明癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者。由于不能確定ADHD患者的癲癇風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生背景，所以難以對(duì)使用鹽酸托莫西汀與癲癇發(fā)作之間的明確關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)。 泌尿生殖系統(tǒng)：男性骨盆腔痛。

禁忌

1.對(duì)托莫西汀或本品其他成分過(guò)敏的患者禁用本品。 2.本品禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。 鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀兩周內(nèi)開(kāi)始。已有報(bào)道稱(chēng)，其他影響腦內(nèi)單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴(yán)重的、甚至致命的反應(yīng)(包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動(dòng)，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越)。有些病例表現(xiàn)出類(lèi)似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點(diǎn)。這類(lèi)反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)使用或清洗期過(guò)短時(shí)發(fā)生。 3.本品在窄角型青光眼的患者中禁用。 在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加使瞳孔擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

注意事項(xiàng)

1.自殺意念 在患有注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的兒童和青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸托莫西汀增加了產(chǎn)生自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)。在兒童和青少年中進(jìn)行關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊短期的(6－18周)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)匯總分析顯示：接受鹽酸托莫西汀治療的患者在治療的早期具有更高的產(chǎn)生自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)。12項(xiàng)試驗(yàn)(關(guān)于ADHD的11項(xiàng)試驗(yàn)和遺尿癥的1項(xiàng)試驗(yàn))共計(jì)2200多名患者(包括1357名接受鹽酸托莫西汀治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者)。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，其產(chǎn)生自殺意念的平均風(fēng)險(xiǎn)為0.4％(5/1357患者)，而使用安慰劑治療的患者沒(méi)有這一風(fēng)險(xiǎn)。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀的患者企圖自殺。在所有的試驗(yàn)中沒(méi)有自殺的發(fā)生。所有的事件均發(fā)生為在12歲及以下的兒童中。所有的事件均發(fā)生在治療的第一個(gè)月內(nèi)。在兒科患者中產(chǎn)生自殺意念風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論是否可以推廣到長(zhǎng)期研究中還不清楚。一個(gè)相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或者嚴(yán)重的抑郁性障礙(MDD)患者中進(jìn)行，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀使用相關(guān)的產(chǎn)生自殺意念或行為風(fēng)險(xiǎn)的增加。 對(duì)所有使用本品治療的兒科患者應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變，特別是在藥物治療的最初幾個(gè)月，或在劑量改變(無(wú)論增加還是降低劑量)的治療階段。 使用鹽酸托莫西汀治療后的癥狀包括：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)、輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動(dòng)出現(xiàn)之間沒(méi)有因果的關(guān)聯(lián)，但這些癥狀可能代表了自殺傾向出現(xiàn)的前兆。因此，應(yīng)該對(duì)使用鹽酸托莫西汀治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進(jìn)行觀察。 患者出現(xiàn)自殺傾向或出現(xiàn)可能的自殺傾向的先兆，特別是如果這些癥狀很?chē)?yán)重或突然發(fā)作，或不是患者現(xiàn)有癥狀的一部分時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮改變治療方案，包括可能停止藥物的使用。 應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的兒童患者的家庭成員和護(hù)理人員有必要每日監(jiān)測(cè)患者出現(xiàn)激越、易激惹、異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺傾向的出現(xiàn)，并立即向有關(guān)醫(yī)務(wù)人員報(bào)告。 2.嚴(yán)重肝臟損傷 上市后報(bào)告顯示鹽酸托莫西汀在極個(gè)別的情況下可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后的臨床應(yīng)用中有極少病例被認(rèn)為可能與使用鹽酸托莫西汀有關(guān)的明顯肝功能受損。由于可能存在漏報(bào)，因此要準(zhǔn)確的評(píng)估服用鹽酸托莫西汀可能造成的這種不良反應(yīng)是不可能的。其中一個(gè)患者表現(xiàn)為肝酶(達(dá)到40倍正常值上限)和黃疸(膽紅素達(dá)12倍正常值上限)升高，當(dāng)再次給藥時(shí)出現(xiàn)同樣癥狀，停藥后即恢復(fù)，因此表明鹽酸托莫西汀可能會(huì)引起肝功能受損。這樣的反應(yīng)可能在開(kāi)始治療后幾個(gè)月出現(xiàn)，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異?？赡茉谕Ｋ幒髷?shù)周內(nèi)達(dá)到最差狀態(tài)。上述患者的肝功能已恢復(fù)，且不需要肝移植。但是必須注意的是，藥物所致的嚴(yán)重肝功能受損存在潛在的發(fā)展成急性肝功能衰竭，從而導(dǎo)致死亡或需要接受肝移植的可能。 在患者出現(xiàn)黃疸或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果顯示肝功能受損時(shí)應(yīng)停用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征(如：瘙癢，黑尿，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀)時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查以確定肝酶值。 3.嚴(yán)重心血管事件 猝死及先天性心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重心臟疾病 兒童和青少年：報(bào)告顯示在心臟結(jié)構(gòu)異?；蚧加衅渌麌?yán)重心臟疾病的兒童和青少年中使用常規(guī)劑量的托莫西汀發(fā)生過(guò)與給藥有關(guān)的猝死。雖然一些嚴(yán)重的心臟疾病本身具有較高的引起猝死的風(fēng)險(xiǎn)，但患有已知嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌病、嚴(yán)重心律失常或其他嚴(yán)重心臟疾病兒童或青少年患者對(duì)托莫西汀產(chǎn)生的去甲腎上腺素效應(yīng)的敏感性更高，因此托莫西汀禁用于上述兒童或青少年患者。 成人：報(bào)告顯示使用常規(guī)劑量治療ADHD成人患者，發(fā)生過(guò)猝死、中風(fēng)及心肌梗塞。雖然托莫西汀在這些患者中所起的作用尚不明確，但患嚴(yán)重心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌病、嚴(yán)重心律失常、冠心病或其他嚴(yán)重心臟疾病的成人的可能性比兒童更大，因此應(yīng)該注意本品禁用于治療臨床診斷有明顯心臟疾病的成人患者。 在使用托莫西汀治療的患者中應(yīng)對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)定 對(duì)考慮使用托莫西汀治療的兒童、青少年以及成人應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病史(包括對(duì)家族猝死或心律不齊的評(píng)定)和體檢，以評(píng)估可能出現(xiàn)的心臟疾病，如發(fā)現(xiàn)這類(lèi)疾病的癥狀(如心電圖和超聲心動(dòng)圖)者應(yīng)接受進(jìn)一步的心臟功能評(píng)定。如患者在托莫西汀治療期間出現(xiàn)提示發(fā)展成心臟疾病的胸痛、不明原因的暈厥或其他癥狀，應(yīng)立即接受心臟功能評(píng)定。 4.對(duì)血壓和心率的影響 因?yàn)辂}酸托莫西汀會(huì)引起血壓升高和心率加快，因此，患有高血壓，心動(dòng)過(guò)速或心、腦血管疾病的患者應(yīng)注意。在治療前、劑量增加時(shí)和治療中應(yīng)定期測(cè)量脈搏和血壓。 在兒科安慰劑對(duì)照研究中，相對(duì)于安慰劑組，鹽酸托莫西汀組的患者的平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最后隨訪(fǎng)中，相對(duì)于安慰劑組中的0.2％(2/850)，鹽酸托莫西汀組中有2.5％(36/1434)的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘，且有1.1％(15/1417)的患者不止一次出現(xiàn)心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。心動(dòng)過(guò)速不良事件鹽酸托莫西汀組為0.3％(5/1597)，安慰劑組為0％(0/934)。平均心率增快在強(qiáng)代謝(EM)患者中為5.0次/分鐘，而弱代謝者(PM)中為9.4次/分鐘。 相對(duì)于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的兒童患者的收縮壓和舒張壓平均升高1.6和2.4mmHg。在停藥之前的最后隨訪(fǎng)中，鹽酸托莫西汀組4.8％(59/1226)和安慰劑組3.5％(26/748)的患者出現(xiàn)高收縮壓，出現(xiàn)2次或2次以上的在鹽酸托莫西汀組有4.4％(54/1226)，安慰劑組有1.9％(14/748)；鹽酸托莫西汀組有4.0％(50/1262)和安慰劑組有1.1％(8/759)的患者出現(xiàn)高舒張壓，出現(xiàn)2次或2次以上的鹽酸托莫西汀組為3.5％(44/1262)，安慰劑組為0.5％(4/759)。(高收縮壓和高舒張壓值是依據(jù)超過(guò)美國(guó)國(guó)家高血壓教育工作組關(guān)于在兒童和青少年中高血壓控制中定義的按年齡、性別和身高分層的95％分位數(shù)而定。) 在成人的安慰劑對(duì)照研究中，相對(duì)于安慰劑組，鹽酸托莫西汀組的患者出現(xiàn)平均心率加快5次/分鐘。心動(dòng)過(guò)速不良事件在鹽酸托莫西汀組為1.5％(8/540)，而安慰劑組為0.5％(2/402)。 鹽酸托莫西汀組的成人患者平均收縮壓和舒張壓分別比安慰劑組升高約2mmHg和1mmHg。在停藥之前的最后隨訪(fǎng)中，鹽酸托莫西汀組2.2％(11/510)和安慰劑組1.0％(4/393)的患者收縮壓≥150mmHg；鹽酸托莫西汀組有0.4％(2/510)和安慰劑組有0.5％(2/393)的患者舒張壓≥100mmHg。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)成人患者出現(xiàn)高收縮壓或高舒張壓超過(guò)1次。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)直立性低血壓和暈厥的報(bào)道。在兒童和青少年研究中，使用鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.2％(12/5596)發(fā)生直立性低血壓，0.8％(46/5596)出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年對(duì)照研究中，鹽酸托莫西汀組有1.8％(6/340)出現(xiàn)體位性低血壓，而安慰劑組為0.5％(1/207)，沒(méi)有出現(xiàn)暈厥的報(bào)道。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓。 外周血管影響：上市后自發(fā)報(bào)告中有出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象(Raynaud，sphenomenon)的報(bào)道(新出現(xiàn)或既有癥狀的加重)。 5.新精神疾病或躁狂癥狀 在沒(méi)有精神或躁狂病史的兒童及186例青少年中使用常規(guī)劑量的托莫西汀，治療過(guò)程中出現(xiàn)精神病或躁狂癥狀(如幻覺(jué)、妄想或躁狂等)。如果出現(xiàn)這類(lèi)癥狀，應(yīng)考慮可能與托莫西汀有關(guān)，應(yīng)中止治療。根據(jù)對(duì)多項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照研究的匯總分析，相比安慰劑組1056例中無(wú)一例發(fā)生，托莫西汀治療組患者的上述癥狀發(fā)生率為0.2％(使用常規(guī)劑量托莫西汀的1939例患者中數(shù)周后有4例出現(xiàn)上述癥狀)。 6.對(duì)雙相情感障礙患者的篩查 通常，治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者應(yīng)該給予特別的關(guān)注，這是因?yàn)閷?duì)于具有雙相情感障礙危險(xiǎn)的患者在治療時(shí)可能會(huì)誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對(duì)于前述的任何一種癥狀是否表示這種轉(zhuǎn)變還不得而知。然而，在開(kāi)始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應(yīng)該對(duì)伴有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)。篩查包括：詳細(xì)的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。 7.攻擊行為或敵意 在兒童或青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，應(yīng)注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意是否出現(xiàn)或加重。在短期對(duì)照臨床研究中，根據(jù)自發(fā)報(bào)道安慰劑組患者因治療引起與敵意有關(guān)的不良事件9/806(1.1％)，托莫西汀組為21/1308(1.6％)。盡管尚沒(méi)有確切證據(jù)顯示鹽酸托莫西汀會(huì)導(dǎo)致攻擊行為或敵意，但在兒童或青少年的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，用鹽酸托莫西汀后產(chǎn)生攻擊行為或敵意的發(fā)生率較大(總的風(fēng)險(xiǎn)比為1.33，[95％CI.0.67-2.64，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異])。 8.過(guò)敏事件 雖不常見(jiàn)，但在服用鹽酸托莫西汀的患者中有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，包括血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹和皮疹。 9.對(duì)排尿的影響 在成人ADHD對(duì)照研究中，鹽酸托莫西汀組中尿潴留出現(xiàn)率為(1.7％，9/540)，排尿不暢出現(xiàn)率為(5.6％，30/540)，而安慰劑組尿潴留出現(xiàn)率為(0％，0/402)，排尿不暢出現(xiàn)率為(0.5％，2/402)。因?yàn)槟蜾罅敉心魍〗M有2名成人患者退出研究，而安慰劑組沒(méi)有。因此，尿潴留和排尿不暢認(rèn)為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。 10.持續(xù)的陰莖異常勃起 上市后報(bào)告顯示鹽酸托莫西汀治療的兒童和成人在極個(gè)別的情況下可能出現(xiàn)持續(xù)4小時(shí)以上伴有疼痛或無(wú)痛的陰莖異常勃起。在隨訪(fǎng)患者中勃起問(wèn)題均得到了解決，一些患者是在停止使用鹽酸托莫西汀后得以解決。疑似的持續(xù)的陰莖異常勃起需迅速采取醫(yī)療措施。 11.對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響 在本品鹽酸托莫西汀膠囊的治療過(guò)程中必須對(duì)患者的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 在幾個(gè)開(kāi)放試驗(yàn)中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期影響。一般來(lái)說(shuō)，在經(jīng)過(guò)最初的9～12個(gè)月的治療之后，患者的體重和身高的增長(zhǎng)落后于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)人群的預(yù)計(jì)值。當(dāng)治療達(dá)3年時(shí)，體重的增長(zhǎng)開(kāi)始回彈，平均增長(zhǎng)17.9kg，比根據(jù)基線(xiàn)數(shù)據(jù)的預(yù)計(jì)值高0.5kg。身高方面，在經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療后，身高的增長(zhǎng)趨于穩(wěn)定，治療達(dá)3年時(shí)，患者身高平均增長(zhǎng)19.4cm，比根據(jù)基線(xiàn)數(shù)據(jù)的預(yù)計(jì)值低0.4cm(見(jiàn)下面圖1)。 圖1患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高百分比的經(jīng)時(shí)曲線(xiàn) 這種生長(zhǎng)模式大致相同，與患者接受治療時(shí)的發(fā)育程度無(wú)關(guān)。尚未進(jìn)入青春期的兒童患者(女孩≤8歲，男孩≤9歲)接受治療3年后體重平均增長(zhǎng)2.1kg，身高平均增長(zhǎng)1.2cm，低于預(yù)計(jì)值；已經(jīng)處于青春期(8歲＜女孩≤13歲，9歲＜男孩≤14歲)或者青春期后期(女孩＞13歲，男孩＞14歲)的兒童患者接受治療3年后體重和身高的平均增長(zhǎng)值接近或超過(guò)預(yù)計(jì)值。 對(duì)于強(qiáng)代謝患者(EM)和弱代謝患者(PM)，生長(zhǎng)發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少2.4kg和1.1cm，強(qiáng)代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少0.2kg和0.4cm。 在短期對(duì)照試驗(yàn)中(9周以?xún)?nèi))，接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4kg，身高平均增長(zhǎng)0.9cm，而接受安慰劑的患者體重平均增長(zhǎng)1.5kg，身高平均增長(zhǎng)1.1cm。在一項(xiàng)固定劑量對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于對(duì)照組、0.5mg/kg/日劑量組、1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組中，分別有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重減輕了3.5％。 12.實(shí)驗(yàn)室檢查 使用本品不需要進(jìn)行常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。 本品通過(guò)CYP2D6代謝：服用鹽酸托莫西汀后，相對(duì)于CYP2D6強(qiáng)代謝(EM)者，弱代謝(PM)者的AUC會(huì)高10倍，最大血漿濃度會(huì)高5倍。大約7％的高加索人為PM。特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。PM患者使用鹽酸托莫西汀的血漿水平與給予CYP2D6強(qiáng)抑制劑后相近。PM患者服用本品后產(chǎn)生的高血藥濃度會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)率較高(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 13.與CYP2D6強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用或用于CYP2D6弱代謝患者 托莫西汀主要是通過(guò)CYP2D6途徑代謝為4-羥基托莫西汀。與CYP2D6強(qiáng)抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁)聯(lián)合使用或CYP2D6弱代謝患者(PM)使用時(shí)，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量。(參見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：未在孕婦中進(jìn)行充分的和規(guī)范的對(duì)照研究。鹽酸托莫西汀不應(yīng)在妊娠期使用，除非潛在利益大于對(duì)胎兒潛在的危險(xiǎn)性。 大鼠分娩不受托莫西汀影響。目前尚不清楚鹽酸托莫西汀對(duì)人類(lèi)分娩的影響。 哺乳：鹽酸托莫西汀和/或其代謝產(chǎn)物在大鼠乳汁中排泌。目前尚不清楚鹽酸托莫西汀是否在人類(lèi)的乳汁中排泌。哺乳期母親應(yīng)慎用鹽酸托莫西汀。

兒童用藥

任何人考慮在兒童或青少年中使用鹽酸托莫西汀膠囊，必須對(duì)其使用的風(fēng)險(xiǎn)和臨床的需要進(jìn)行權(quán)衡(參見(jiàn)關(guān)于自殺意念的警告語(yǔ)及[注意事項(xiàng)])。 鹽酸托莫西汀對(duì)年齡小于6歲的兒科患者的安全性和療效尚未確定。在幼年大鼠中進(jìn)行了托莫西汀對(duì)成長(zhǎng)、神經(jīng)行為和性發(fā)育影響的研究。大鼠自出生后早期(10日齡)至成年，經(jīng)口給予托莫西汀1、10和50mg/kg/日(以mg/m2為單位計(jì)算，分別約為人最高劑量的0.2、2和8倍)。結(jié)果可見(jiàn)陰道角張開(kāi)(所有劑量)和包皮分離(10和50mg/kg)輕度延遲，附睪重量和精子數(shù)輕度減少(10和50mg/kg)，黃體數(shù)輕度減少(50mg/kg)，但未見(jiàn)對(duì)生育力和生殖行為的影響。50mg/kg組可見(jiàn)門(mén)齒萌出輕度延遲。在15日齡(雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg)和30日齡(雌性50mg/kg)可見(jiàn)活動(dòng)輕度增強(qiáng)，但在60日齡未見(jiàn)該異常。未見(jiàn)學(xué)習(xí)和記憶的影響。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)人類(lèi)的意義尚不明確。

老年用藥

鹽酸托莫西汀在老年患者中安全性和療效尚未確定。

藥物相互作用

1.單胺氧化酶抑制劑 見(jiàn)[禁忌] 2.CYP2D6抑制劑 在強(qiáng)代謝(EM)者中，CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁)使托莫西汀的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加與弱代謝(PM)者相近，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見(jiàn)[用法用量])。在個(gè)別聯(lián)合使用帕羅西汀或氟西汀的EM中，比單獨(dú)使用托莫西汀，托莫西汀的AUC大約高6～8倍，Css、Cmax高3～4倍。 體外研究顯示，在PM聯(lián)合使用細(xì)胞色素P450抑制劑，托莫西汀的血漿濃度不會(huì)增高。 3.托莫西汀對(duì)P450酶的作用 托莫西汀不會(huì)產(chǎn)生具有臨床意義的對(duì)P450酶的抑制或誘導(dǎo)，包括CYP1A2，CYP3A，CYP2D6和CYP2C9。 CYP3A底物(如咪達(dá)唑侖) 鹽酸托莫西汀(60mg，每日2次，給藥12天)與咪達(dá)唑侖(5mg單劑量，一種經(jīng)CYP3A4代謝的模型藥物)同時(shí)給藥導(dǎo)致咪達(dá)唑侖AUC增加15％，但不推薦對(duì)經(jīng)CYP3A代謝的藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。 CYP2D6底物(如地昔帕明) 鹽酸托莫西汀(40或60mg，每日2次，給藥13天)與地昔帕明(50mg單劑量，種經(jīng)CYP2D6代謝的模型藥物)同時(shí)給藥不改變地昔帕明的藥代動(dòng)力學(xué)，聯(lián)合用藥時(shí)不推薦對(duì)CYP2D6代謝的藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。 4.升壓藥 由于鹽酸托莫西汀可能影響血壓，與升壓藥(如多巴胺、多巴酚丁胺)合用時(shí)應(yīng)慎重。 5.乙醇 同時(shí)使用鹽酸托莫西汀和乙醇，并不會(huì)改變乙醇的興奮作用。 6.沙丁胺醇 給予正在系統(tǒng)給藥(口服或靜脈注射)沙丁胺醇(或其他β2激動(dòng)劑)的患者鹽酸托莫西汀需要注意，因?yàn)樯扯“反伎赡軐?dǎo)致心率加快和血壓升高。沙丁胺醇(2小時(shí)靜注600微克)誘導(dǎo)心率加快和血壓升高。托莫西汀(60mg,每日2次，給藥5天)會(huì)增強(qiáng)這些作用，并且沙丁胺醇與托莫西汀在初始同時(shí)給藥時(shí)這種作用最為明顯。然而在另一項(xiàng)排除了弱代謝者的研究中，21例健康亞洲人同時(shí)給予沙丁胺醇吸入劑(200～800微克)和托莫西汀(80mg，每日1次，給藥5天)未發(fā)現(xiàn)對(duì)心率和血壓的影響。 7.哌甲酯 與單獨(dú)服用哌甲酯相比，鹽酸托莫西汀與哌甲酯合用并不增加對(duì)心血管的影響。 8.高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 在體外研究中，進(jìn)行了托莫西汀和高血漿蛋白結(jié)合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。托莫西汀不影響華法令、乙酰水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結(jié)合。同樣，這些化合物也不影響托莫西汀與人白蛋白的結(jié)合。 9.影響胃液pH值的藥物 升高胃液pH值的藥物(氫氧化鎂/氫氧化鋁，奧美拉唑)不影響鹽酸托莫西汀的生物利用度。

藥物過(guò)量

臨床試驗(yàn)中鹽酸托莫西汀過(guò)量的病例有限，沒(méi)有致命的病例報(bào)道。在上市后有報(bào)道混合攝入過(guò)量鹽酸托莫西汀和至少其它一種藥物引起死亡，沒(méi)有單獨(dú)過(guò)量使用鹽酸托莫西汀包括有意提高劑量至1400mg導(dǎo)致死亡的報(bào)道，在涉及鹽酸托莫西汀過(guò)量的患者中曾報(bào)道發(fā)生過(guò)癲癇，據(jù)報(bào)道伴隨短期、長(zhǎng)期鹽酸托莫西汀藥物過(guò)量的最常見(jiàn)癥狀是嗜睡，激動(dòng)，活動(dòng)過(guò)度，行為異常和胃腸道系統(tǒng)癥狀。與交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的輕中度癥狀和體征(瞳孔擴(kuò)大，心動(dòng)過(guò)速，口干)也有報(bào)道，較為少見(jiàn)的報(bào)道有QT期延長(zhǎng)及精神分裂，包括定向障礙和幻覺(jué)等。 藥物過(guò)量的處理 保證周?chē)L(fēng)；用適當(dāng)?shù)闹刚黠@示及其他支持措施監(jiān)測(cè)心臟和生命體征。服藥過(guò)量后短時(shí)間內(nèi)建議洗胃。使用活性炭可以限制藥物吸收。由于托莫西汀蛋白結(jié)合率高，所以如用透析來(lái)處理藥物過(guò)量沒(méi)有很大用處。

藥理毒理

藥理作用 鹽酸托莫西汀是一種選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。托莫西汀治療注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的確切機(jī)制尚不清楚，但體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取和耗竭試驗(yàn)結(jié)果顯示，可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性 鹽酸托莫西汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但CHO細(xì)胞二倍染色體百分率輕度升高，提示有核內(nèi)復(fù)制(數(shù)目畸變)。代謝產(chǎn)物鹽酸N-去甲基托莫西汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和UDS試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量高達(dá)57mg/kg/天(按mg/m2推算，相當(dāng)于人最高用量的6倍)，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。 妊娠大鼠器官形成期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)150mg/kg/天(以mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高劑量的17倍)，未見(jiàn)對(duì)胎仔的不良影響。妊娠家兔器官形成期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)100mg/kg/天，在該劑量的3個(gè)試驗(yàn)中有1個(gè)試驗(yàn)可見(jiàn)存活胎仔減少和早期吸收增加。在出現(xiàn)輕微母體毒性的劑量下，可見(jiàn)胎仔非典型性頸動(dòng)脈起端及鎖骨下動(dòng)脈缺乏發(fā)生率輕微增加，無(wú)上述影響的劑量為30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg劑量相當(dāng)于人最高用量的23倍，家兔血漿中托莫西汀水平(AUC)估測(cè)為人最高劑量下AUC的3.3倍(強(qiáng)代謝)或0.4倍(弱代謝)。 大鼠摻食法給予托莫西汀50mg/kg/天(按mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高用量的6倍)，自交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期、哺乳期連續(xù)給藥，進(jìn)行了2次試驗(yàn)，1次試驗(yàn)中可見(jiàn)幼仔體重降低和存活率減少。25mg/kg劑量下也可見(jiàn)幼仔存活率減少，13mg/kg劑量組未見(jiàn)減少。 大鼠摻食法給予托莫西汀40mg/kg/天(按mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高用量的5倍)，自交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期給藥，可見(jiàn)雌性胎仔體重降低和椎弓骨化不完全發(fā)生率增多，在20mg/kg/天劑量下未見(jiàn)上述異常。 致癌性 大鼠和小鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀連續(xù)2年，劑量分別達(dá)47和458mg/kg/天，未見(jiàn)致癌性。按mg/m2推算，大鼠試驗(yàn)中的最高劑量約分別為兒童和成人最高用量的8和5倍，該劑量下大鼠AUC估測(cè)為人用最高用量下AUC的1.8倍(強(qiáng)代謝)或0.2倍(弱代謝)。按mg/m2推算，小鼠試驗(yàn)中的最高劑量分別約為兒童和成人最高用量的39和26倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主要通過(guò)氧化代謝清除，包括細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為5小時(shí)。小部分為CYP2D6代謝的藥物的弱代謝(PM)人群(大約7％的高加索人和2％的非洲裔美國(guó)人，中國(guó)人群CYP2D6代謝為PM的發(fā)生率為1％)。與正常代謝人群［強(qiáng)代謝(EM)］相比，這群人的代謝行為減慢，表現(xiàn)為高10倍的AUC，高5倍的最大血漿濃度和較慢的清除率(血漿半衰期大約為24小時(shí))。抑制CYP2D6的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會(huì)引起同樣的增高。 對(duì)參加某些臨床試驗(yàn)的400多名兒童和青少年進(jìn)行了托莫西汀藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)，主要選用了群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩(wěn)態(tài)的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。在以mg/kg標(biāo)準(zhǔn)計(jì)的劑量下，在給兒童、青少年和成人觀察到相似的半衰期、Cmax和AUC。經(jīng)體重校正后的清除率和分布容積也相似。 吸收和分布：口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的絕對(duì)生物利用度分別約為63％和94％。服用后，大約在1～2小時(shí)達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)。 鹽酸托莫西汀可與食物同時(shí)或分開(kāi)服用。對(duì)于成人，鹽酸托莫西汀與標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度(AUC)，但確實(shí)減少吸收速率，使Cmax降低37％，Tmax延遲3小時(shí)。在臨床研究中，兒童和青少年同時(shí)服用鹽酸托莫西汀和食物，會(huì)使Cmax降低9％。 靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍的患者分布容積相似。 在治療濃度血漿中，98％的托莫西汀與蛋白結(jié)合，主要是與白蛋白結(jié)合。 代謝和清除：托莫西汀主要通過(guò)CYP2D6酶途徑代謝。與正常代謝行為人群(EM)相比，在此途徑的慢代謝人群(PM)中，會(huì)有較高的托莫西汀血漿濃度。與EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大約高10倍、Css、Cmax約高5倍。實(shí)驗(yàn)室檢查可以鑒別CYP2D6PM。鹽酸托莫西汀與潛在的CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會(huì)引起托莫西汀血漿濃度的實(shí)質(zhì)性升高，有必要調(diào)節(jié)給藥劑量(見(jiàn)[藥物相互作用])。托莫西汀對(duì)CYP2D6途徑不抑制或削弱。 無(wú)論CYP2D6狀態(tài)如何，形成的主要氧化代謝產(chǎn)物都是4-羥托莫西汀，該產(chǎn)物會(huì)被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低(在EM中為托莫西汀濃度的1％，在PM中為托莫西汀的濃度0.1％)。 4-羥托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有較低比率的4-羥托莫西汀由其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低(在EM中為5％的托莫西汀濃度，在PM中為45％的托莫西汀濃度)。 成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表觀血漿清除率為0.35L/hr/kg，平均半衰期為5.2小時(shí)?？诜心魍?，在PM人群中，平均表觀血漿清除率為0.03L/hr/kg，平均半衰期為21.6小時(shí)。與EM相比，在PM，托莫西汀的AUC約高10倍、Css、Cmax約高5倍。在EM人群，4-羥托莫西汀的消除半衰期與N-去甲基托莫西汀相似(6～8小時(shí))，但在PM人群中，N-去甲基托莫西汀的半衰期較長(zhǎng)(34～40小時(shí))。 托莫西汀主要以4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出體外，主要經(jīng)尿排泄(劑量的80％以上)，而經(jīng)糞便排出較少(不到劑量的17％)。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄(不到劑量的3％)，提示該藥的生物轉(zhuǎn)化較多。 特殊人群 肝功能不全者：與正常人群相比，伴中度(Child－PughClassB)(2倍增高)和重度(Child-PughClassC)(4倍增高)肝功能不全者的EM患者，托莫西汀的暴露量(AUC)增高。建議對(duì)中度或重度肝功能不全的患者調(diào)整劑量(見(jiàn)[用法用量])。 腎功能不全者：與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀的暴露量(約增高65％)，但根據(jù)體重對(duì)劑量校正后，與前者沒(méi)有差異。因此，對(duì)終末期腎臟疾病的患者或嚴(yán)重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。 老年患者：托莫西汀還未在老年人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。 兒童：在兒童和青少年中，托莫西汀的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。托莫西汀的藥代動(dòng)力學(xué)尚未在6歲以下的孩子中評(píng)價(jià)。 性別：性別不影響托莫西汀的分布。 種族：種族一般不影響托莫西汀的分布(除PM在高加索人中較普遍這一因素)。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

聚氯乙烯固體藥用硬片。藥品包裝用鋁箔,每板12粒，每盒4板;每板10粒,每盒2板;每板7粒,每盒2板。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH03252012

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20120098

生產(chǎn)企業(yè)

天方藥業(yè)有限公司