匹可星0.03％(10g:3mg)

藥品名稱

通用名稱:他克莫司軟膏
英文名稱:TacrolimusOintment

成分

本品主要成分為他克莫司，其化學名稱為：[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氫-5,19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，一水合物。 分子式：C44H69NO12·H2O 分子量：822.05

性狀

本品為白色至淡黃色軟膏。

適應癥

本品適用于非免疫受損的因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應性皮炎患者的治療，可作為短期或間歇性長期治療。 0.3％和0.1％濃度的本品均可用于成年人，但只有0.03％濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。

規(guī)格

0.1％（10g:10mg）0.3％（10g:3mg）

用法用量

成人 0.03％和0.1％他克莫司軟膏 在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。 兒童 0.03％他克莫司軟膏 在患處皮膚涂上一薄層0.03％濃度的本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。 本品應采用能控制特應性皮炎癥狀和體征的最小量。當特應性皮炎的癥狀和體征消失時應停止使用。本品不應采用封包敷料外用。

不良反應

在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。 在對198例健康志愿者進行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。 在三項為期12周的隨機賦形劑對照研究和四項安全性研究中，分別有655例和9163例患者接受了普特彼軟膏治療。 在安全性研究中對成年患者和兒童患者的隨訪情況如下表所示：下表列舉了三項設計相同、為期12周研究中、賦形劑組、他克莫司軟膏0.03％和0.1％治療組校正后不良事件發(fā)生率，以及四項安全性研究中未經(jīng)校正的不良事件發(fā)生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關(guān)。 在上表所列的臨床試驗中發(fā)生率介于0.2％并小于1％的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應、貧血、厭食、焦慮、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、膽紅素血癥、瞼炎、骨失調(diào)、乳腺良性增生、粘液囊炎、白內(nèi)障、胸痛、寒戰(zhàn)、大腸炎、結(jié)膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機能減退、關(guān)節(jié)不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發(fā)汗、昏厥、心動過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴張、眩暈。 上市后的不良反應 下列不良反應是普特彼軟膏批準上市后發(fā)現(xiàn)的，由于這些不良反應是來自于不確定人群的自發(fā)報告，尚無法可靠地估計其發(fā)生率或者建立與用藥之間的因果關(guān)系。 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 癲癇發(fā)作。 腫瘤 淋巴瘤、基細胞癌、鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤。 感染 大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。 腎伴有或沒有內(nèi)塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮?。┑牟∪思毙阅I衰、腎功能不全。 皮膚 紅斑痤瘡、給藥部位水腫。

禁忌

對他克莫司或制劑中任何其他成份有過敏史的患者禁用本品?

孕婦及哺乳期婦女用藥

致畸作用：妊娠用藥分級C 目前還未對妊娠婦女局部應用本品進行過足夠的適當對照的研究。本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應用的安全性進行評價。 對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產(chǎn)生不良反應。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產(chǎn)生毒性反應，而且流產(chǎn)率升高。 只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產(chǎn)生毒性反應，并導致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導致幼鼠體重下降。 未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。 未對妊娠婦女全身性應用他克莫司進行過適當對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。 哺乳期婦女 雖然局部應用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會對哺乳嬰兒造成嚴重不良反應，因此應根據(jù)藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

他克莫司軟膏不適用于2歲以下的兒童 只有低濃度0.03％的他克莫司軟膏推薦用于非免疫受損的、對其他外用治療反應不充分的、或不建議使用這些療法的2歲或2歲以上中度至重度特異性皮炎患兒短期或間歇性長期治療。 他克莫司軟膏對正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長期安全性和作用尚不清楚。 對總數(shù)達4400例的2-15歲的患者進行了4項研究：一項為12周的隨機賦形劑對照的研究，三項為為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。 這些研究中與應用他克莫司軟膏有關(guān)的最常見的不良反應為皮膚燒灼感和瘙癢。與賦形劑組相比，接受他克莫司軟膏0.03％治療的患者發(fā)生率高的較不常見的不良事件（?5％）是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及囊皰疹。在開放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發(fā)生率并沒有隨用藥時間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用他克莫司軟膏治療的患者中，24例（0.5％）出現(xiàn)皰疹性濕疹。 由于2歲以下的兒童患者應用他克莫司軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應用普特彼軟膏。在一項開放研究中，評價了23例接受0.03％他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應性皮炎患者應用23價肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應答情況。所有患者均產(chǎn)生了保護性抗體滴度。 與在另一項為期七個月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組C的免疫應答的試驗中所見到的結(jié)果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03％他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組（44例）。

老年用藥

在III期臨床試驗中，有404例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發(fā)生不良事件的情況與其它成年患者一致。

藥物相互作用

對本品局部應用的藥物相互作用未進行過研究。基于其吸收量，本品不太可能與全身性給藥的藥物發(fā)生相互作用，但是也不能完全排除。 皮炎較廣泛的患者和/或紅皮病患者合用已知的CYP3A4抑制劑時應當謹慎，這些藥物的例子包括紅霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、鈣通道阻滯劑和西米替丁等。

藥物過量

本品不能用于口服?？诜酒房沙霈F(xiàn)與全身性應用他克莫司相關(guān)的不良反應。一旦誤服，應尋求醫(yī)生幫助。

藥理毒理

他克莫司治療特應性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。 他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細胞活化，首先與細胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。 他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細胞活化。 此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細胞和嗜堿性粒細胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格漢斯細胞表面FcεRI的表達。

藥代動力學

綜合對49例成年特應性皮炎患者進行的兩項藥代動力學研究的結(jié)果表明，局部應用0.1％濃度的本品后，他克莫司會被吸收。 單次或多次應用0.1％濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至20ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5ng/ml。 對20例兒童特應性皮炎患者(年齡6-13歲)進行的藥代動力學研究結(jié)果表明，應用0.1％濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于2.0ng/ml。 從血藥濃度來看，間歇性局部應用本品長達一年也不會導致他克莫司在全身蓄積。局部應用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。 以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對比，特應性皮炎患者局部應用本品的相對生物利用度低于0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達53％的成人中，局部應用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。 能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

貯藏

室溫25℃以下保存。

包裝

藥用聚乙烯/鋁/聚乙烯復合軟膏管包裝，10克/支。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

國家藥品監(jiān)督管理局標準YBHO2712018

批準文號

國藥準字H20183377(0.03％);國藥準字H20183376(0.1％)

藥品上市許可持有人

湖北人福成田藥業(yè)有限公司

藥品上市許可持有人地址

湖北省天門市經(jīng)濟開發(fā)區(qū)天仙路1號

生產(chǎn)企業(yè)

湖北人福成田藥業(yè)有限公司