在售 匹可星 0.03％(10g:3mg)

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):他克莫司軟膏
英文名稱(chēng):TacrolimusOintment

成分

本品主要成分為他克莫司，其化學(xué)名稱(chēng)為：[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氫-5,19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，一水合物。 分子式：C44H69NO12·H2O 分子量：822.05

性狀

本品為白色至淡黃色軟膏。

適應(yīng)癥

本品適用于非免疫受損的因潛在危險(xiǎn)而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無(wú)法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者的治療，可作為短期或間歇性長(zhǎng)期治療。 0.3％和0.1％濃度的本品均可用于成年人，但只有0.03％濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。

規(guī)格

0.1％（10g:10mg）0.3％（10g:3mg）

用法用量

成人 0.03％和0.1％他克莫司軟膏 在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。 兒童 0.03％他克莫司軟膏 在患處皮膚涂上一薄層0.03％濃度的本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。 本品應(yīng)采用能控制特應(yīng)性皮炎癥狀和體征的最小量。當(dāng)特應(yīng)性皮炎的癥狀和體征消失時(shí)應(yīng)停止使用。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。

不良反應(yīng)

在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。 在對(duì)198例健康志愿者進(jìn)行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。 在三項(xiàng)為期12周的隨機(jī)賦形劑對(duì)照研究和四項(xiàng)安全性研究中，分別有655例和9163例患者接受了普特彼軟膏治療。 在安全性研究中對(duì)成年患者和兒童患者的隨訪情況如下表所示：下表列舉了三項(xiàng)設(shè)計(jì)相同、為期12周研究中、賦形劑組、他克莫司軟膏0.03％和0.1％治療組校正后不良事件發(fā)生率，以及四項(xiàng)安全性研究中未經(jīng)校正的不良事件發(fā)生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關(guān)。 在上表所列的臨床試驗(yàn)中發(fā)生率介于0.2％并小于1％的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)、貧血、厭食、焦慮、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、膽紅素血癥、瞼炎、骨失調(diào)、乳腺良性增生、粘液囊炎、白內(nèi)障、胸痛、寒戰(zhàn)、大腸炎、結(jié)膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機(jī)能減退、關(guān)節(jié)不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應(yīng)、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過(guò)度生長(zhǎng)、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發(fā)汗、昏厥、心動(dòng)過(guò)速、味覺(jué)異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴(kuò)張、眩暈。 上市后的不良反應(yīng) 下列不良反應(yīng)是普特彼軟膏批準(zhǔn)上市后發(fā)現(xiàn)的，由于這些不良反應(yīng)是來(lái)自于不確定人群的自發(fā)報(bào)告，尚無(wú)法可靠地估計(jì)其發(fā)生率或者建立與用藥之間的因果關(guān)系。 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 癲癇發(fā)作。 腫瘤 淋巴瘤、基細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤。 感染 大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。 腎伴有或沒(méi)有內(nèi)塞頓綜合征（魚(yú)鱗病樣紅皮?。┑牟∪思毙阅I衰、腎功能不全。 皮膚 紅斑痤瘡、給藥部位水腫。

禁忌

對(duì)他克莫司或制劑中任何其他成份有過(guò)敏史的患者禁用本品?

孕婦及哺乳期婦女用藥

致畸作用：妊娠用藥分級(jí)C 目前還未對(duì)妊娠婦女局部應(yīng)用本品進(jìn)行過(guò)足夠的適當(dāng)對(duì)照的研究。本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗(yàn)也非常有限，尚不足以對(duì)其在妊娠期間應(yīng)用的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 對(duì)大鼠和家兔進(jìn)行過(guò)全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當(dāng)給母體口服毒性劑量的藥物時(shí)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對(duì)母兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且流產(chǎn)率升高。 只是在更高劑量組見(jiàn)到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對(duì)母鼠產(chǎn)生毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過(guò)了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導(dǎo)致幼鼠體重下降。 未見(jiàn)到雄性或雌性動(dòng)物生殖能力降低。 未對(duì)妊娠婦女全身性應(yīng)用他克莫司進(jìn)行過(guò)適當(dāng)對(duì)照的研究。他克莫司可通過(guò)胎盤(pán)，在妊娠期間全身性服用他克莫司會(huì)導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對(duì)母親的益處大于對(duì)胎兒的潛在危害時(shí)，才能使用本品。 哺乳期婦女 雖然局部應(yīng)用本品后他克莫司的全身吸收相對(duì)于全身性用藥來(lái)說(shuō)極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會(huì)對(duì)哺乳嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)藥物治療對(duì)母親的重要性來(lái)決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

他克莫司軟膏不適用于2歲以下的兒童 只有低濃度0.03％的他克莫司軟膏推薦用于非免疫受損的、對(duì)其他外用治療反應(yīng)不充分的、或不建議使用這些療法的2歲或2歲以上中度至重度特異性皮炎患兒短期或間歇性長(zhǎng)期治療。 他克莫司軟膏對(duì)正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期安全性和作用尚不清楚。 對(duì)總數(shù)達(dá)4400例的2-15歲的患者進(jìn)行了4項(xiàng)研究：一項(xiàng)為12周的隨機(jī)賦形劑對(duì)照的研究，三項(xiàng)為為期一到三年的開(kāi)放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。 這些研究中與應(yīng)用他克莫司軟膏有關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚燒灼感和瘙癢。與賦形劑組相比，接受他克莫司軟膏0.03％治療的患者發(fā)生率高的較不常見(jiàn)的不良事件（?5％）是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及囊皰疹。在開(kāi)放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發(fā)生率并沒(méi)有隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)或用藥劑量的增加而增加。在4400例用他克莫司軟膏治療的患者中，24例（0.5％）出現(xiàn)皰疹性濕疹。 由于2歲以下的兒童患者應(yīng)用他克莫司軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應(yīng)用普特彼軟膏。在一項(xiàng)開(kāi)放研究中，評(píng)價(jià)了23例接受0.03％他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者應(yīng)用23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應(yīng)答情況。所有患者均產(chǎn)生了保護(hù)性抗體滴度。 與在另一項(xiàng)為期七個(gè)月、雙盲，觀察對(duì)腦膜炎球菌血清組C的免疫應(yīng)答的試驗(yàn)中所見(jiàn)到的結(jié)果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03％他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組（44例）。

老年用藥

在III期臨床試驗(yàn)中，有404例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發(fā)生不良事件的情況與其它成年患者一致。

藥物相互作用

對(duì)本品局部應(yīng)用的藥物相互作用未進(jìn)行過(guò)研究?；谄湮樟浚酒凡惶赡芘c全身性給藥的藥物發(fā)生相互作用，但是也不能完全排除。 皮炎較廣泛的患者和/或紅皮病患者合用已知的CYP3A4抑制劑時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些藥物的例子包括紅霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、鈣通道阻滯劑和西米替丁等。

藥物過(guò)量

本品不能用于口服。口服本品可出現(xiàn)與全身性應(yīng)用他克莫司相關(guān)的不良反應(yīng)。一旦誤服，應(yīng)尋求醫(yī)生幫助。

藥理毒理

他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制還不清楚。雖然對(duì)他克莫司的作用機(jī)制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。 他克莫司已被證實(shí)可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。 他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。 此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格漢斯細(xì)胞表面FcεRI的表達(dá)。

藥代動(dòng)力學(xué)

綜合對(duì)49例成年特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行的兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果表明，局部應(yīng)用0.1％濃度的本品后，他克莫司會(huì)被吸收。 單次或多次應(yīng)用0.1％濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測(cè)不出至20ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5ng/ml。 對(duì)20例兒童特應(yīng)性皮炎患者(年齡6-13歲)進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用0.1％濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于2.0ng/ml。 從血藥濃度來(lái)看，間歇性局部應(yīng)用本品長(zhǎng)達(dá)一年也不會(huì)導(dǎo)致他克莫司在全身蓄積。局部應(yīng)用他克莫司的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。 以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對(duì)比，特應(yīng)性皮炎患者局部應(yīng)用本品的相對(duì)生物利用度低于0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達(dá)53％的成人中，局部應(yīng)用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。 能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

貯藏

室溫25℃以下保存。

包裝

藥用聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合軟膏管包裝，10克/支。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBHO2712018

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20183377(0.03％);國(guó)藥準(zhǔn)字H20183376(0.1％)

藥品上市許可持有人

湖北人福成田藥業(yè)有限公司

藥品上市許可持有人地址

湖北省天門(mén)市經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)天仙路1號(hào)

生產(chǎn)企業(yè)

湖北人福成田藥業(yè)有限公司