開坦尼125mg(10ml)/瓶

藥品名稱

通用名稱：卡度尼利單抗注射液 商品名稱：開坦尼?
英文名稱：CadonilimabInjection
漢語拼音：KaduniliDankangZhusheye

成份

活性成分：卡度尼利單抗（雙特異性重組人源化抗程序性死亡受體1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4單克隆抗體）。 輔料：組氨酸、鹽酸組氨酸、蔗糖、聚山梨酯80（II）和注射用水。

性狀

本品為無色至淡黃色澄明液體，可略帶乳光。

適應(yīng)癥

本品適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。 本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡度尼利單抗治療臨床獲益。

規(guī)格

125mg（10mL）/瓶

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為6mg/kg，每2周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 有可能觀察到非典型療效反應(yīng)（例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮?。蝗绻颊吲R床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見(注意事項(xiàng))。

特殊人群

肝功能不全 目前本品尚無針對中度或重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童人群 尚無本品在18歲以下患者的臨床試驗(yàn)資料。 老年人群 老年人（≥65歲）建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

給藥方法

本品應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下靜脈輸注給藥，采用無菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。輸注宜在約60分鐘（±10分鐘）完成。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下： 溶液制備和輸液 ? 請勿搖晃藥瓶。 ? 卡度尼利單抗注射液必須在稀釋/混合后立即使用。如果卡度尼利單抗稀釋液不能立即使用而需要存儲時，配制完的稀釋液到完成輸注的總存儲時間不應(yīng)超過4小時（冰箱2-8℃冷藏或室溫）。給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種無色至淡黃色澄明液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。 ? 抽取卡度尼利單抗注射液（6mg/kg），使用100mL生理鹽水（0.9％（w/v）氯化鈉注射液）的靜脈注射袋配制，制備終濃度范圍為0.2-5.0mg/mL。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 ? 冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器（孔徑0.22或0.2μm）。 ? 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 ? 本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能與卡度尼利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者人群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 本產(chǎn)品的安全性信息來自四項(xiàng)單藥臨床研究（AK104-101[N=119]、AK104-201[N=240]、AK104-202[N=68]、AK104-204[N=31]），共涉及458例患者。腫瘤類型包括宮頸癌（N=122）、非小細(xì)胞肺癌（N=76）、鼻咽癌（N=31）、肝細(xì)胞癌（N=29）、食管癌（N=26）、間皮瘤（N=22）、黑色素瘤（N=21）、結(jié)直腸癌（N=16）、胃癌（N=12）、子宮內(nèi)膜癌（N=12）、卵巢癌（N=11）、乳腺癌（N=11）、腎癌（N=11）、小細(xì)胞肺癌（N=8）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（N=7）、前列腺癌（N=4）、頭頸鱗癌（N=4）、胰腺癌（N=4）、膽管癌（N=3）、平滑肌肉瘤（N=3）、其他類型腫瘤（N=25）。上述研究中325例患者接受6mg/kg每2周1次本品治療、133例患者接受其他劑量本品治療。本品中位給藥時間為85天（范圍：14-902天），中位給藥次數(shù)為6次（范圍：1-52次）。47.4％的患者接受本品治療≥3個月，27.1％的患者接受本品治療≥6個月，14.2％的患者接受本品治療≥12個月。 接受本品單藥治療的458例患者中，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.6％。發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括：皮疹（23.1％）、貧血（16.4％）、甲狀腺功能減退癥（16.2％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（14.6％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.8％）、瘙癢癥（10.9％）、疲乏（10.3％）和蛋白尿（10.0％）。3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為20.3％，其中發(fā)生率≥1％的包括輸液相關(guān)反應(yīng)（2.2％，包括輸液相關(guān)反應(yīng)和輸液相關(guān)超敏反應(yīng)）和貧血（2.0％）。 宮頸癌 AK104-201研究是一項(xiàng)評價AK104治療晚期實(shí)體瘤（包括既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者）或不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的多中心、開放性、Ib/II期臨床研究。其中隊(duì)列A共入組111例接受6mg/kg每2周1次本品單藥治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，中位給藥時間為98天（范圍：14-743天），中位給藥次數(shù)為6次（范圍：1-48次）。51.4％的患者接受本品治療≥3個月，34.2％的患者接受本品治療≥6個月，16.2％的患者接受本品治療≥12個月。 本研究中，111例宮頸癌患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為91.9％；發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為貧血（36.0％）、甲狀腺功能減退癥（20.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（18.0％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（16.2％）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（16.2％）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（15.3％）、低白蛋白血癥（15.3％）、皮疹（15.3％）、腹瀉（12.6％）、發(fā)熱（12.6％）、腦利尿鈉肽升高（11.7％）、體重降低（10.8％）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（10.8％）、高血糖癥（10.8％）；3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為27.9％，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率≥2％的包括貧血（6.3％）和食欲減退（3.6％）。 *本說明書中的不良反應(yīng)定義為：對于1級和2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)或無法判斷的不良事件，除外研究者判斷為肯定無關(guān)和可能無關(guān)的不良事件；對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關(guān)的不良事件，對于申辦方提供不良反應(yīng)判定結(jié)果的記錄，則采用申辦方對不良反應(yīng)的判定結(jié)果。AK104-101研究數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月27日，其余研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)截止日期為2022年1月7日。 ?首選術(shù)語依據(jù)ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）23.0中文版。 ?不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 a. 貧血包括貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。 b. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥。 c. 高血糖癥包括血葡萄糖升高、高血糖癥。 d. 食欲減退包括食欲減退、食欲下降、攝食量減少。 e. 竇性心動過速包括竇性心動過速、心率升高。 f. 肺部炎癥包括肺部炎癥、免疫介導(dǎo)性肺炎、間質(zhì)性肺疾病。 g. 腹瀉包括腹瀉、排便頻率增加、胃腸炎。 h. 皮疹包括皮疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、蕁麻疹、丘疹、丘疹樣皮疹、斑狀皮疹、粟疹、血管炎疹、陰莖皮疹、濕疹、類天皰瘡、膿皰疹。 i. 蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白檢出、尿蛋白陽性。 j. 發(fā)熱包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)。 k. 疲乏包括疲乏、乏力、不適 對于1級和2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)或無法判斷的不良事件，除外研究者判斷為肯定無關(guān)和可能無關(guān)的不良事件；對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關(guān)的不良事件，對于申辦方提供不良反應(yīng)判定結(jié)果的記錄，則采用申辦方對不良反應(yīng)的判定結(jié)果。AK104-101研究數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月27日，其余研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)截止日期為2022年1月7日。 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 l. 血小板計(jì)數(shù)降低包括免疫性血小板減少癥、血小板減少癥、血小板計(jì)數(shù)降低。 m. 低白蛋白血癥包括血白蛋白降低、低白蛋白血癥。 n. 腦利尿鈉肽升高包括腦利尿鈉肽升高、N末端腦利鈉肽激素原增加、腦鈉肽激素原增加。 o. 肌鈣蛋白升高包括肌鈣蛋白I升高、肌鈣蛋白T升高。 p. 高甘油三酯血癥包括高甘油三酯血癥、血甘油三酯升高。 q. 高尿酸血癥包括血尿酸升高、高尿酸血癥。 r. 血膽紅素升高包括血膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高。 特定不良反應(yīng)描述 本品的特定不良反應(yīng)來自于上述四項(xiàng)臨床試驗(yàn)共458例患者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的詳細(xì)管理指南詳見(注意事項(xiàng))。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共8例（1.7％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中CTCAE4級為2例（0.4％），CTCAE3級為1例（0.2％），CTCAE2級為4例（0.9％），CTCAE1級為1例（0.2％）。 至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為1.36個月（范圍：0.46-3.71個月），中位持續(xù)時間為2.04個月（范圍：0.89-8.67個月）。8例發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的患者中，4例（0.9％）患者永久停用本品，5例（62.5％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），中位起始劑量為150mg/天（范圍：75-300mg/天），中位給藥持續(xù)時間為0.85個月（范圍：0.3-4.1個月）。8例中2例（25％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月（范圍：0.89-1.08個月）。 免疫相關(guān)性胃腸道毒性 腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共5例（1.1％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎，腹瀉4例（0.9％），CTCAE3級2例，CTCAE2級2例；免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎2例（0.4％），均為CTCAE3級。 至免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎發(fā)生的中位時間為1.02個月（范圍：0.16-9.86個月），中位持續(xù)時間為2.50個月（范圍：0.46-4.70個月）。1例（0.2％）患者永久停用本品，2例（0.4％）患者暫停本品治療。5例中4例（80％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），中位起始劑量為92.5mg/天（范圍：62.5-625mg/天），中位給藥持續(xù)時間為0.9個月（范圍：0.7-2.8個月）。5例中3例（60％）患者已緩解，至緩解的中位時間為1.18個月（范圍：0.33-3.19個月）。 免疫相關(guān)性胃炎 免疫相關(guān)性胃炎：在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生2例胃炎（0.4％），1例為2級，至發(fā)生時間為136天，持續(xù)時間為67天，該例患者接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解；另1例為3級，至發(fā)生時間為192天，該例患者未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解。共發(fā)生1例免疫相關(guān)性食欲減退（0.2％，3級），至發(fā)生時間為290天，接受皮質(zhì)類固醇治療，該患者已緩解。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共9例（2.0％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，均為CTCAE3級。 至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為0.95個月（范圍：0.46-8.90個月），中位持續(xù)時間為0.46個月（范圍：0.26-5.06個月）。6例（1.3％）患者暫停本品治療，1例（0.2％）永久停用本品。9例中3例（33.3％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），中位起始劑量為75mg/天（范圍：60-100mg/天），中位給藥持續(xù)時間為0.79個月（范圍：0.7-2.1個月）。9例患者均緩解，至緩解的中位時間為0.46個月（范圍：0.26-5.06個月）。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌毒性 免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退 在接受本品單藥治療的458例患者中，共91例（19.9％）患者發(fā)生甲狀腺功能減退，均為CTCAE1-2級。 至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為2.73個月（范圍：0.26-19.35個月），中位持續(xù)時間為4.44個月（范圍：0.26-26.78個月）。9例（2.0％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。91例中47例（51.6％）患者接受甲狀腺激素替代治療。91例中26例（28.6％）患者已緩解，至緩解的中位時間為2.71個月（范圍：0.26-8.80個月）。 免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn) 在接受本品單藥治療的458例患者中，共61例（13.3％）患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中CTCAE4級為1例（0.2％），CTCAE3級為2例（0.4％），CTCAE2級為12例（2.6％），CTCAE1級為46例（10.0％）。 至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時間為0.95個月（范圍：0.30-11.01個月），中位持續(xù)時間為1.41個月（范圍：0.26-6.01個月）。5例（1.1％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。61例中10例（16.4％）患者接受抗激素替代藥物治療。61例中49例（80.3％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月（范圍：0.26-6.01個月）。 免疫相關(guān)性其他甲狀腺病 在接受本品單藥治療的458例患者中，共12例（2.6％）患者發(fā)生其他甲狀腺疾病，均為CTCAE1-2級。 至甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為1.07個月（范圍：0.49-6.18個月），中位持續(xù)時間為3.81個月（范圍：0.92-12.55個月）。6例（1.3％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。12例中8例（66.7％）接受激素替代治療。12例中3例（25.0％）患者已緩解，1例（8.3％）緩解但伴有后遺癥，至緩解的中位時間為1.94個月（范圍0.92-9.72個月）。 免疫相關(guān)性高血糖癥 在接受本品單藥治療的458例患者中，共16例（3.5％）患者發(fā)生高血糖癥，其中CTCAE2級為3例（0.7％），CTCAE1級為13例（2.8％）。 至高血糖癥發(fā)生的中位時間為1.38個月（范圍：0.39-3.88個月），中位持續(xù)時間為0.54個月（范圍：0.16-4.86個月）。無患者永久停用或暫停本品治療，無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。16例中10例（62.5％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.49個月（范圍：0.49-1.35個月）。免疫相關(guān)性1型糖尿病 免疫相關(guān)性1型糖尿病 在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生4例（0.9％）免疫相關(guān)性1型糖尿病，其中2例免疫相關(guān)性1型糖尿病（2級和4級各1例）、2例糖尿病酮癥酸中毒（3級和4級各1例）。至發(fā)生的中位時間為12.78個月（范圍7.59-17.94個月），中位持續(xù)時間為4.29個月（范圍：0.30-9.43個月）。4例患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，其中2例（50.0％）患者緩解但伴有后遺癥。 免疫相關(guān)性垂體炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生4例垂體炎（0.9％，其中3級和2級各2例）。至免疫相關(guān)性垂體炎發(fā)生的中位時間為7.80個月（范圍5.26-9.43個月），中位持續(xù)時間為10.18個月（范圍：0.23-24.54個月）。4例患者均暫停本品治療，其中1例（25.0％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），起始劑量為75mg/天，給藥持續(xù)時間為4.93個月。4例患者中2例（50.0％）患者緩解但伴有后遺癥。 免疫相關(guān)性腎上腺功能不全 在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生3例腎上腺功能不全（0.7％，其中3級1例，2級2例）。至發(fā)生的中位時間為10.48個月（范圍4.70-11.24個月），中位持續(xù)時間為5.26個月（范圍：5.22-6.93個月）。1例患者均暫停本品治療。3例患者中2例（66.7％）患者接受皮質(zhì)類固醇治療，2例（66.7％）患者緩解中。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受本品單藥治療的458例患者中，共40例（8.7％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中CTCAE3級為3例（0.7％），CTCAE2級為15例（3.3％），CTCAE1級為22例（4.8％）。 至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時間為1.07個月（范圍：0.03-19.48個月），中位持續(xù)時間為4.01個月（范圍：0.03-22.51個月）。5例（1.1％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。40例中1例（2.5％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），起始劑量為66.7mg/天，給藥持續(xù)時間為0.03個月。40例中21例（52.5％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.62個月（范圍：0.03-7.13個月）。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共4例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中3例為CTCAE3級的免疫介導(dǎo)性心肌炎，1例為CTCAE4級的心肌炎。 至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時間為1.17個月（范圍0.79-1.41個月），中位持續(xù)時間為1.35個月（范圍：0.76-3.25個月）。1例（0.2％）患者永久停用本品，2例（0.4％）患者暫停本品治療。所有患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天的強(qiáng)的松或等效劑量），中位起始劑量為225mg/天（范圍：100-1000mg/天），中位給藥持續(xù)時間為2.20個月（范圍：0.2-2.6個月）。所有患者均已緩解/緩解伴有后遺癥，至緩解中位時間為1.35個月（范圍：0.76-3.25個月）。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 接受本品單藥治療的患者中，報(bào)道的其他免疫不良反應(yīng)包括： 免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性：共6例（1.3％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性，其中2例為免疫介導(dǎo)性肌炎（CTCAE3級和2級各1例），2例CTCAE2級的關(guān)節(jié)炎，1例CTCAE2級的免疫介導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和1例CTCAE1級的關(guān)節(jié)痛。至免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性發(fā)生的中位時間為1.08個月（范圍0.03-10.81個月），中位持續(xù)時間為1.25個月（范圍：0.20-8.31個月）。2例（0.4％）患者暫停本品治療，6例中3例（50.0％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），中位起始劑量為375mg/天（范圍：50-1000mg/天），中位給藥持續(xù)時間為1.22個月（范圍：0.2-1.6個月）。6例患者中5例（83.3％）患者緩解，至緩解的中位時間為1.15個月（范圍：0.20-2.14個月）。 免疫相關(guān)性胰腺毒性：共發(fā)生4例（0.9％）免疫相關(guān)性胰腺毒性事件，其中3例脂肪酶升高（0.7％，3級）、1例淀粉酶升高（0.2％，3級）。至發(fā)生的中位時間為1.99個月（范圍0.89-14.72個月），中位持續(xù)時間為4.70個月（范圍：0.33-7.20個月）。對本產(chǎn)品均未暫停用藥，亦未給予皮質(zhì)類固醇治療，其中1例患者緩解，至緩解時間為5.95個月。 免疫相關(guān)性血小板減少癥：共發(fā)生4例免疫相關(guān)性血小板減少癥（0.9％，4級1例和3級3例），至發(fā)生的中位時間為1.89月（0.53-9.20月），持續(xù)時間為1.86月（0.10-5.82月）。3例暫停本品治療，1例停用本品治療，其中1例（25％）接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），起始劑量為75mg/天，治療持續(xù)時間為0.10個月，3例患者（75％）已緩解。 免疫相關(guān)性其他血液毒性：共發(fā)生3例（0.7％）免疫相關(guān)性其他血液毒性。其中，1例為3級的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，未接受皮質(zhì)類固醇治療，患者已緩解。另2例為3級的貧血，其中1例暫停本品治療；2例貧血患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，其中1例已緩解。 免疫相關(guān)性虹膜睫狀體炎：共發(fā)生1例虹膜睫狀體炎（0.2％，2級），至發(fā)生時間為0.85個月，持續(xù)時間為1.64個月，未使用皮質(zhì)類固醇藥物治療，該例受試者已緩解。 免疫相關(guān)性腎毒性：共1例患者發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎（0.2％，3級），至發(fā)生時間為0.49個月，持續(xù)時間為2.27個月，該例受試者停用本品治療，給予高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），起始劑量為1875mg/天，持續(xù)治療2.50個月，患者已緩解。共1例患者發(fā)生腎病綜合征（0.2％，3級），至發(fā)生時間為16.89個月，持續(xù)時間為0.13個月，患者未接受皮質(zhì)類固醇治療，轉(zhuǎn)歸為未緩解。共1例患者發(fā)生血肌酐升高（0.2％，3級），至發(fā)生時間為3.75個月，持續(xù)時間為2.60個月，未接受皮質(zhì)類固醇治療，轉(zhuǎn)歸未知。 免疫相關(guān)神經(jīng)毒性：共發(fā)生1例多發(fā)性神經(jīng)?。?.2％，3級）。該例患者在給藥后1.45個月發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)病，持續(xù)時間為0.3個月。患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量），起始劑量為937.5mg/天，給藥持續(xù)時間為1.22個月，治療后已緩解。 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報(bào)道的免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報(bào)道的（≤1％）免疫相關(guān)性不良反應(yīng)如下： 血管與淋巴管類疾?。貉苎?、全身炎癥反應(yīng)綜合征； 心臟器官疾?。盒陌?、心肌梗死； 眼器官疾?。悍裉?小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Haradadisease）、角膜炎； 免疫系統(tǒng)疾?。簩?shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主??； 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征（Guillain-Barrésyndrome）、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）； 皮膚及皮下組織類疾病：史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎； 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀?、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥； 消化系統(tǒng)疾?。阂认傺?。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受本品單藥治療的患者中，共42例（9.2％）患者發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)（4例CTCAE4級，7例CTCAE3級，24例CTCAE2級，7例CTCAE1級）。12例（2.6％）患者導(dǎo)致永久停用本品治療。所有發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)的患者中，30例（71.4％）患者接受皮質(zhì)類固醇治療，12例（28.6％）患者接受高劑量的皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天的強(qiáng)的松或等效劑量）。42例患者的輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)均已緩解。 免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。 匯總在中國開展的三項(xiàng)接受本品單藥治療的臨床研究共288例可評價患者中，基線后ADA陽性發(fā)生率為5.6％（16/288例），用藥導(dǎo)致的ADA陽性發(fā)生率為5.6％（16/288例）。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對本品藥代動力學(xué)、有效性和安全性的影響。

禁忌

對活性成分或本說明書(成份)項(xiàng)下所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能為嚴(yán)重的或危及生命或致死性的，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能發(fā)生在本品治療期間或停藥以后，可能累及多個組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停本品使用，給予皮質(zhì)類固醇治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇須在至少一個月的時間內(nèi)逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)考慮使用非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 除非表1另有規(guī)定，對于4級的（包括任何危及生命的）、某些特定的3級的或任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，或末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級，或末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎報(bào)告（參見(不良反應(yīng))）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，及影像學(xué)異常改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤、呼吸困難和缺氧）。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級免疫相關(guān)性肺炎時應(yīng)暫停本品治療，發(fā)生3級、4級或復(fù)發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎時應(yīng)永久停止本品治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性胃腸道毒性 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性胃炎、腹瀉及結(jié)腸炎報(bào)告（參見(不良反應(yīng))）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有胃炎、腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀包括腹痛、粘液便或血樣便等。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎時應(yīng)暫停本品治療。發(fā)生4級或復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎時應(yīng)永久停止本品治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報(bào)告（參見(不良反應(yīng))）。在本品治療前患者應(yīng)接受肝功能檢查及評估。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。對于2級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)暫停本品治療。對于3級或4級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)永久停止本品治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 免疫相關(guān)性甲狀腺疾病 在接受本品單藥治療的患者中有甲狀腺疾病的報(bào)告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及其他甲狀腺疾病（參見(不良反應(yīng))）。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的癥狀和體征。對于癥狀性2級或3-4級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2級或3級甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。 對于4級甲狀腺功能亢進(jìn)，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)目辜谞钕偎幬镏委煟▍⒁?用法用量)）。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。 免疫相關(guān)性高血糖癥和1型糖尿病 在接受本品單藥治療的患者中有高血糖癥和1型糖尿病的報(bào)告（參見(不良反應(yīng))）。治療開始前，建議檢查血糖水平等。在治療過程中，應(yīng)密切觀察患者的臨床癥狀，定期監(jiān)測患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查如血糖水平等，根據(jù)臨床指征有需要時可行相關(guān)的其他檢查。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級高血糖癥或1型糖尿病患者應(yīng)暫停本品治療，4級高血糖癥或1型糖尿病患者必須永久停止本品治療，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性垂體炎 在接受本品單藥治療的患者中有垂體炎的報(bào)告（參見(不良反應(yīng))）。應(yīng)監(jiān)測垂體炎患者的體征和癥狀，并排除其他病因。發(fā)生癥狀性2級或3級垂體炎時應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級垂體炎時必須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見(用法用量)。 免疫相關(guān)性腎上腺功能不全 在接受本品單藥治療的患者中有腎上腺功能不全的報(bào)告（參見(不良反應(yīng))）。應(yīng)對腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，并排除其他病因。發(fā)生癥狀性2級腎上腺功能不全時應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3~4級腎上腺功能不全時必須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見用法用量）。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。發(fā)生1級或2級皮疹時可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹時應(yīng)暫停本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）時應(yīng)永久停止本品治療（參見用法用量）。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心肌炎的臨床癥狀和體征。對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎的患者，建議心臟病學(xué)專家會診，進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因，并進(jìn)行心電圖、心肌酶譜或心功能等相關(guān)檢查。發(fā)生2級心肌炎時，應(yīng)暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療。心肌炎恢復(fù)至0-1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎時，應(yīng)永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖、心肌酶譜、心功能等（參見用法用量）。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 此外，在接受本品單藥治療的患者中報(bào)告了其他有臨床意義的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，包括骨骼肌肉毒性、虹膜睫狀體炎、腎毒性、胰腺毒性、神經(jīng)毒性、血小板減少癥、其他血液毒性（參見不良反應(yīng)）。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也報(bào)告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。 對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，除非表1另有規(guī)定，首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療，需要時給予皮質(zhì)類固醇治療，對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（除外內(nèi)分泌疾病）和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（參見用法用量）。 異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥 在抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植（HSCT），均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主?。℅VHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病（VOD）和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時進(jìn)行干預(yù)。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用本品治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受本品單藥治療的患者中已觀察到輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)（參見不良反應(yīng)。輸液期間需密切觀察患者的臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、僵硬、瘙癢、低血壓、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速等；也可能發(fā)生罕見的危及生命的反應(yīng)。 發(fā)生1級輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)時，應(yīng)降低滴速，并密切監(jiān)測任何惡化情況；發(fā)生2級輸液相關(guān)反應(yīng)時，應(yīng)降低滴速或暫停給藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)本品治療并密切觀察；發(fā)生3級或4級輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)時，必須停止輸液并永久停止本品治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚?對駕駛和操作機(jī)器能力的影響 尚未開展過對駕駛和機(jī)械操作能力的影響研究。本品有疲乏的不良反應(yīng)，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。 配伍禁忌 在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)?；诒酒返淖饔脵C(jī)制及藥理毒理（參見藥理毒理），除非臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌。以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后4個月內(nèi)采取有效避孕措施。 生育力 尚未進(jìn)行本品對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下患者中的安全性與療效。

老年用藥

本品目前臨床試驗(yàn)中≥65歲的老年患者占所有患者數(shù)的22.3％，未在老年患者中觀察到明顯安全性差異。臨床試驗(yàn)中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

本品是一種人源化免疫球蛋白G1雙特異性抗體，尚未進(jìn)行與其它藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因?yàn)閱慰寺】贵w不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)。 考慮全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑干擾卡度尼利單抗藥效學(xué)活性可能性，應(yīng)避免在開始治療前使用。如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑（參見注意事項(xiàng)）。

藥物過量

臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)的癥狀和體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

臨床藥理

作用機(jī)理 PD-1受體主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）表達(dá)于活化的CD4+和CD8XxXT細(xì)胞表面，與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞活性，是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫活化。卡度尼利單抗在小鼠腫瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用（參見藥理毒理）。 藥效學(xué) 受體占有率（RO）是測定本品是否發(fā)揮生物學(xué)活性的一個重要的藥效動力學(xué)指標(biāo)，給予晚期實(shí)體瘤的受試者卡度尼利單抗，在給藥后第2天，6mg/kg劑量組的外周血T細(xì)胞上的PD-1/CTLA-4雙受體占有率達(dá)到80％。 未開展QT間期相關(guān)臨床研究。尚無非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示本品存在對QT間期的影響。 藥代動力學(xué) 本品的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于4項(xiàng)臨床研究，其中436例晚期惡性腫瘤患者納入群體藥代動力學(xué)分析，298例患者（包括125例密集采樣）納入藥代動力學(xué)分析。上述患者分別接受每兩周一次劑量為0.2、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10.0mg/kg、450mg或每三周一次的15.0、25.0mg/kg的本品。非房室模型分析結(jié)果顯示單次給予本品后，在0.2mg/kg至25.0mg/kg劑量范圍內(nèi)，峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-14d）隨給藥劑量成比例增加。多次靜脈輸注本品（6mg/kg，每兩周一次），4次給藥后，其Cmax和AUC計(jì)算的平均蓄積比分別為1.01和1.06。 吸收 本品采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 基于群體藥代動力學(xué)分析，卡度尼利單抗注射液的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（±標(biāo)準(zhǔn)差）為6.23±0.83L。 消除 基于群體藥代動力學(xué)分析，卡度尼利單抗的平均清除率（±標(biāo)準(zhǔn)差）為1.30±0.37L/天，平均消除半衰期（±標(biāo)準(zhǔn)差）為4.76±1.09天。 兒童與青少年 本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 腎損害 本品尚未開展直接評價腎功能損害對藥代動力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)。 基于群體藥代動力學(xué)分析，輕度或中度腎功能損害患者未對本品藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。本品在重度腎功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。 肝損害 本品尚未開展直接評價肝功能損害對藥代動力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)。 基于群體藥代動力學(xué)分析，輕度肝功能損害患者未對本品藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。本品在中度或重度肝功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。

臨床試驗(yàn)

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌 AK104-201研究是一項(xiàng)在中國開展的多中心、開放性、Ib/II期臨床研究，其中宮頸癌隊(duì)列是II期研究中的一個隊(duì)列，以觀察卡度尼利單抗在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的有效性和安全性。入組既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，均接受卡度尼利單抗單藥治療。研究排除了存在活動性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、活動性乙型肝炎病毒（HBV）或活動性丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者，以及ECOG體能狀態(tài)評分≥2的患者。 患者接受卡度尼利單抗注射液6mg/kg靜脈輸注，每2周1次，直至研究者判斷疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性。腫瘤影像學(xué)評估依據(jù)RECISTv1.1在前54周內(nèi)每8周進(jìn)行一次腫瘤評估，此后每12周進(jìn)行一次腫瘤評估。 本研究共入組111例接受6mg/kg每2周1次本品單藥治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，其中2例患者經(jīng)獨(dú)立影像評估委員會（IRRC）評估基線無可測量靶病灶，1例受試者既往使用過PD-1抑制劑，9例患者不滿足宮頸癌復(fù)發(fā)難治定義（含鉑方案有效且接受治療≥4個周期之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；在接受含鉑新輔助或輔助化療（≥4個周期）期間或結(jié)束后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展），最終納入全分析集（FAS）人群的有99例患者。 中位年齡為51歲（范圍：27-73歲），患者的ECOG體力狀態(tài)評分0,1分別占44.4％，55.6％。93.9％為鱗癌，3％為腺鱗癌，3％為腺癌。所有患者入組時既往均接受過一線含鉑雙藥化療治療，既往接受過二線系統(tǒng)性治療的患者占37.4％，既往使用過貝伐珠單抗的患者占25.3％，既往接受過原發(fā)灶放療的患者占83.8％，基線PD-L1陽性（綜合陽性評分[CPS]≥1）的患者占63.6％，入組時患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占90.9％。 本研究的主要療效終點(diǎn)是由獨(dú)立影像評估委員會(IRRC)根據(jù)RECISTv1.1評估的客觀緩解率（ORR）。次要療效終點(diǎn)包括IRRC評估的疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、至緩解時間（TTR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。 按照腫瘤組織中PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析：在99例患者中，63例患者基線PD-L1陽性（CPS≥1），IRRC根據(jù)RECISTv1.1評估的經(jīng)確認(rèn)的ORR為41.3％（26/63，95％CI：29.0，54.4）；18例患者基線PD-L1陰性（CPS＜1），ORR為16.7％（3/18，95％CI：3.6，41.4）；18例患者PD-L1表達(dá)未知。 本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡度尼利單抗治療臨床獲益。

藥理毒理

藥理作用 PD-1受體主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）表達(dá)于活化的CD4XxX和CD8XxXT細(xì)胞表面，與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞活性，是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫活化?？ǘ饶崂麊慰乖谛∈竽[瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展卡度尼利單抗遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 尚未開展卡度尼利單抗生殖毒性試驗(yàn)。食蟹猴4周和13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，卡度尼利單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對形態(tài)學(xué)上性成熟的雄性動物睪丸的正常精子生成、正常曲細(xì)精管相關(guān)細(xì)胞、精子生成各階段的比例均未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。 文獻(xiàn)資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個主要功能是維持妊娠母體對胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報(bào)道。妊娠食蟹猴給與CTLA-4單抗（伊匹木單抗）可見劑量相關(guān)的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)（相應(yīng)較輕的出生體重）增加以及胎仔死亡率增加；幼仔可見泌尿生殖系統(tǒng)畸形。轉(zhuǎn)基因CTLA-4雜合子（CTLA-4XxX/?）小鼠可正常生存并產(chǎn)下健康的CTLA-4XxX/?的子代。CTLA-4XxX/?雜合子小鼠交配后也可產(chǎn)下CTLA-4基因缺陷子代（CTLA-4-/?純合子），CTLA-4-/?子代小鼠出生時健康，但在3周齡時可見多器官淋巴增生癥狀，在3-4周齡時全部死亡，均伴有嚴(yán)重的淋巴增生和多種器官組織損壞。 基于卡度尼利單抗的作用機(jī)制，胎仔暴露于卡度尼利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)，可能增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性 尚未開展卡度尼利單抗致癌性試驗(yàn)。 其他毒性 文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

貯藏

于2-8℃避光保存和運(yùn)輸，避免劇烈晃動，請勿冷凍。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00542022

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字S20220018,本品為附條件批準(zhǔn)上市。

上市許可持有人

名稱：康方藥業(yè)有限公司 注冊地址：廣州市黃埔區(qū)康耀南路158號 郵政編碼：510555 電話： 網(wǎng)址：http://www.akesobio.com/

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：中山康方生物醫(yī)藥有限公司 生產(chǎn)地址：廣東省中山市火炬開發(fā)區(qū)神農(nóng)路6號 郵政編碼：528437 電話： 網(wǎng)址：http://www.akesobio.com/