安平希500mg(50ml)*1瓶

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):瑞帕妥單抗注射液商品名稱(chēng):安平希
英文名稱(chēng):RipertamabInjection
漢語(yǔ)拼音:RuipatuoDankangZhusheye

成分

本品活性成份為瑞帕妥單抗,輔料包括枸櫞酸鈉、聚山梨酯80、氯化鈉和注射用水。

性狀

本品為無(wú)色或淡黃色液體,可微帶乳光。

適應(yīng)癥

本品適用于國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)為0~2分的新診斷CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴溜(DLBCL)成人患者,應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松)聯(lián)合治療。

規(guī)格

500mg(50ml)/瓶。

用法用量

用法和使用說(shuō)明預(yù)防用藥 每次靜脈滴注開(kāi)始前30～60分鐘,應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥(對(duì)乙酰氨基酚0.5g,口服)、抗組胺藥(苯海拉明20mg,肌注)以及糖皮質(zhì)激素(地塞米松10mg,靜脈注射),以降低輸液相關(guān)反應(yīng)。 患者監(jiān)護(hù) 本品的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行,并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時(shí)。 每名患者均應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護(hù),監(jiān)測(cè)是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(見(jiàn)注意事項(xiàng)))。對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患 者,特別是有嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的愚者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該P(yáng)估e省定百出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征,必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤(rùn)的患者必須進(jìn) 行胸部X線檢查。在所有的癥狀消失和實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注,此時(shí)滴注速度不能超過(guò)原滴注速度的一半。如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)考慮停藥。 配制方法 無(wú)菌條件下抽取所需劑量的本品,置于無(wú)菌無(wú)熱原的含0.9％氯化鈉的輸液袋中,稀釋到本品的濃度為1mg/ml。配制后的注射液應(yīng)在室溫條件下8小時(shí)內(nèi)完成輸注?？紤]到本品不含抗微生物的防腐劑,一旦開(kāi)封應(yīng)立即使用。如配制好的注射液不能立即使用,可在2~8°C冰箱中保存時(shí)限不超過(guò)24小時(shí),超過(guò)藥品包裝盒標(biāo)示的有效期后不得繼續(xù)使用。 使用前應(yīng)觀察注射液有無(wú)微?；蜃兩?，緩慢輕柔地顛倒輸液袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑,必須遵循無(wú)菌操作。 不能將本品和其他藥物混合注射。 本品絕不能未稀釋就靜脈注射，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。推薦劑量 本品應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用，推薦劑量為375mg/m2BSA（體表面積)，每個(gè)化療周期第1天給藥?；熕幬飸?yīng)在本品應(yīng)用后使用。至多治療6個(gè)治療周期(參見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。 治療期間的劑量調(diào)整 不推薦本品減量使用，與標(biāo)準(zhǔn)化療合用時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療藥劑量可以減少。滴注速度 首次滴注:推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60分鐘過(guò)后，如果無(wú)輸液反應(yīng)，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。 后續(xù)滴注:若患者之前的輸注無(wú)輸注反應(yīng)，起始滴注速度可為100mg/h，若患者在之前的輸注中出現(xiàn)了輸注反應(yīng)，則開(kāi)始輸注時(shí)應(yīng)以50mg/h進(jìn)行（見(jiàn)注意事項(xiàng))。在當(dāng)前輸注速度下若無(wú)輸注反應(yīng)發(fā)生，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。特殊人群 肝功能不全 尚無(wú)本品用于肝功能不全患者的臨床研究資料。腎功能不全 尚無(wú)本品用于腎功能不全患者的臨床研究資料。 老年人 老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（參見(jiàn)老年用藥） 兒童 尚無(wú)本品用于18歲以下患者的臨床研究資料

不良反應(yīng)

本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能跟瑞帕縣單抗注射液有關(guān)的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。由于各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的實(shí)施條件不盡相同，因此在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 瑞帕妥單抗的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)自3項(xiàng)臨床研究[SCT400NHLI研究（n=15)、SCT40ONHL2研究(n=42),SCT400NHL3研究（n=243)]中接受瑞帕妥單抗單藥或聯(lián)合化療治療的300例非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，其中57例接受單藥治療、243例接受瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療。 279(93.0％）名患者發(fā)生過(guò)至少一次任何級(jí)別的不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％)包括白細(xì)胞減少癥(76.3％)、中性粒細(xì)胞減少癥（73.3％)、貧血(42.0％)、脫發(fā)（28.3％)、淋巴細(xì)胞減少癥（23.7％)、惡心(19.0％)、呼吸道感染(19.0％)、發(fā)熱（19.0％)、血小板減少癥(18.0％)、便秘（17.7％)、食欲下降(17.3％)、肺部感染(13.3％)、咳嗽(12.3％)、異常感覺(jué)(10.7％)、嘔吐(10.3％)和高血糖癥(10.0％);216(72.0％）名患者發(fā)生過(guò)至少一次≥3級(jí)的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％)包括中性粒細(xì)胞減少癥(62.3％)、白細(xì)胞減少癥(50.3％)、淋巴細(xì)胞減少癥(15.3％）、骨髓功能衰竭(8.3％)、肺部感染(5.7％）和貧血（5.7％）。 84(28.0％）名患者發(fā)生過(guò)至少一次嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％)包括中性粒細(xì)胞減少癥(12.3％)、白細(xì)胞減少癥(11.3％)、骨髓功能衰竭(7.7％)、肺部感染(5.7％）和肺部炎癥（5.0％）。 16(5.3％)名患者發(fā)生過(guò)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥，常見(jiàn)的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)包括肺部炎癥（1.7％）和肺部感染（1.0％）。 55(18.3％）名患者發(fā)生過(guò)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的延遲用藥，常見(jiàn)的導(dǎo)致延遲用藥的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)(4.3％)、皮疹（4.0％)、發(fā)熱（2.7％)、肺部感染（2.0％)、呼吸困難（2.0％）、胸部不適(1.7％）、蕁麻疹（1.3％）和心動(dòng)過(guò)速(1.3％）。 7(2.3％）名患者因不良反應(yīng)死亡，導(dǎo)致死亡的不良事件倉(cāng)括肺部炎癥（0.7％)、肺栓塞（0.3％)、呼吸困難（0.3％)、慢性阻塞性肺疾病(0.3％肺部感染（0.3％)和血栓形成（0.3％）。 特定不良反應(yīng)描述輸液反應(yīng) 瑞帕妥單抗在臨床試驗(yàn)中有20.3％的患者發(fā)生了輸液反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、瘙癢癥、呼吸困難、胸部不適、血壓升高。主要發(fā)生在第1周期，通常發(fā)生于首次靜脈輸注開(kāi)始后30分鐘~2小時(shí)內(nèi)，均在輸注結(jié)束后很快恢復(fù)。大多數(shù)嚴(yán)重程度為1~2級(jí)，僅有1.3％(4例）發(fā)生3級(jí)輸液反應(yīng)，未出現(xiàn)致命性輸液反應(yīng)，也未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。（見(jiàn)注意事項(xiàng)) 感染 瑞帕妥單抗可導(dǎo)致患者B細(xì)胞耗竭，5.0％患者伴有免疫球蛋白的降低。 在接受瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，感染發(fā)生率為44.9％，嚴(yán)重(≥3級(jí))感染的發(fā)生率為15.6％。常見(jiàn)感染包括:呼吸道感染、肺部感染、尿路感染、口腔感染、皮膚感染和胃腸感染。 在瑞帕妥單抗的臨床試驗(yàn)中，未觀察到進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML)。 乙型肝炎病毒(HBV）再激活 接受瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，共有3例(1.2％)受試者發(fā)生HBV再激活，嚴(yán)重程度為1~2級(jí)，無(wú)嚴(yán)重(≥3級(jí)）HBV再激活事件發(fā)生。沒(méi)有患者因乙型肝炎病毒再激活而導(dǎo)致終止治療或死亡見(jiàn)注意事項(xiàng) 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 在接受瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案海療的想著中,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為93.8％。其中，3一～4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥不良反應(yīng)發(fā)生率為76.1％;3~4級(jí)白細(xì)胞減少癥發(fā)生率為61.7％;3~4級(jí)貧血發(fā)生率分別為7.0％;3~4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率為4.1％;3~4級(jí)骨髓功能衰竭發(fā)生率為10.3％。僅發(fā)生1例骨髓功能衰竭(4級(jí))和1例血小板減少癥（2級(jí)）導(dǎo)致終止治療，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。 免疫球蛋白減少 瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP治療的免疫球蛋白減少發(fā)生率為5.8％，包括血免疫球蛋白G降低（3.7％）、血免疫球蛋白M降低（2.5％）、血免疫球蛋白A降低（2.1％)、免疫球蛋白減少(0.8％)，嚴(yán)重程度均為1~2級(jí)，發(fā)生在給藥后17~205天。S-CHOP組與R-CHOP相比，IgG、IgM和IgA均未明顯降低。 腸梗阻和腸穿孔 瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，腸梗阻和腸穿孔發(fā)生率為1.2％，嚴(yán)重程度均≥3級(jí)。未發(fā)生導(dǎo)致死亡的腸梗阻和腸穿孔不良反應(yīng)。 心臟不良反應(yīng) 瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP治療的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為10.3％，整個(gè)治療期間均可發(fā)生，大部分已恢復(fù)。常見(jiàn)(發(fā)生率≥1％)心臟不良反應(yīng)包括:心動(dòng)過(guò)速(4.9％)、心律不齊(3.7％）和心肌缺血（2.9％)。嚴(yán)重(≥3級(jí))心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為0.8％，包括心動(dòng)過(guò)速(室上性心動(dòng)過(guò)速)和心肌缺血(急性心肌梗死)各1例，嚴(yán)重程度均為3級(jí)。僅發(fā)生1例心律不齊(2級(jí)）導(dǎo)致終止治療，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的心臟不良反應(yīng)。 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP治療的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為16.9％，整個(gè)治療期間均可發(fā)生，大部分已恢復(fù)。主要為異常感覺(jué)(13.2％)，還包括頭暈(2.5％)、頭痛(1.6％)、大腦梗死(0.8％)、構(gòu)音不良（0.4％）和暈厥（0.4％)。3~4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為1.6％，包括大腦梗死2例(0.8％)、構(gòu)音不良1例(0.4％)和暈厥1例（0.4％)。該例構(gòu)音不良導(dǎo)致終止治療，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

禁忌

已知對(duì)本品及其他CD20單克隆抗體（包括利妾昔單抗分、鼠源蛋白和本品任何輔料過(guò)敏的患者禁用。

注意事項(xiàng)

為提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者文件里滑晰記錄(或說(shuō)明）治療產(chǎn)品的商品名和批號(hào)。 輸液反應(yīng) 為提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者文件重清晰記錄(或說(shuō)明）治療產(chǎn)品的商品名和批號(hào)。 輸液反應(yīng) 本品可導(dǎo)致輸注相關(guān)不良反應(yīng)，可能與細(xì)胞因子和/或其他化學(xué)介質(zhì)釋放有關(guān)。臨床上可能無(wú)法區(qū)分嚴(yán)重的輸液反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放綜合征。 嚴(yán)重輸液反應(yīng)通常發(fā)生于首次靜脈輸注開(kāi)始后2小時(shí)內(nèi)，表現(xiàn)為血壓升高、低血壓、寒戰(zhàn)、呼吸困難、震顫等癥狀（見(jiàn)不良反應(yīng))。在某些病例中，還可能發(fā)生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合征癥狀。 外周血惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)目高(>25×10L）或腫瘤負(fù)荷較高的患者，發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，應(yīng)特別謹(jǐn)慎處置。應(yīng)在輸液過(guò)程(尤其首次輸液)中對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)立即中止輸注，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議對(duì)3~4級(jí)的輸液反應(yīng)提供藥物治療給予解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥對(duì)癥治療，還可以給予吸氧、靜脈注射生理鹽水或支氣管擴(kuò)張劑治療，必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素。在大部分病例中，當(dāng)癥狀完全緩解以后，需以降低50％的輸注速率重新開(kāi)始治療（例如輸注速率由100mg/h降至50mg/h)。高風(fēng)險(xiǎn)患者首次輸注時(shí)應(yīng)考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個(gè)治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果后續(xù)治療周期中淋巴細(xì)胞數(shù)目仍然>25×10°/L，則仍應(yīng)按此方式給藥。 ●超敏反應(yīng)/速發(fā)過(guò)敏性反應(yīng) 已有報(bào)道靜脈給予患者蛋白質(zhì)后發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。應(yīng)準(zhǔn)備用于治療超敏反應(yīng)的藥物（如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇)以便發(fā)生超敏反應(yīng)時(shí)，可立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng) 在首次輸注開(kāi)始后1~2小時(shí)內(nèi)可出現(xiàn)組織缺氧、肺部浸潤(rùn)和急性呼吸衰竭等肺部事件，部分事件可能繼發(fā)于嚴(yán)重的支氣管痙攣和呼吸困難。癥狀可能隨著時(shí)間的推移而加重，也可能臨床情況初期有所改善后發(fā)生惡俊因此對(duì)于發(fā)生肺部事件或者其他嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為正。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤(rùn)病史的患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較大醫(yī)生在治療時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重肺部事件的患者應(yīng)該立即停止輸注，并且進(jìn)行積極的對(duì)癥治療。 腫瘤溶解綜合征（TLS) 本品可介導(dǎo)CD20陽(yáng)性細(xì)胞發(fā)生快速溶解。腫瘤溶解可導(dǎo)致急性腎功能衰竭、高鉀血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥、高磷酸血癥、乳酸脫氫酶（LDH)水平升高，有時(shí)可致命。 對(duì)于高危患者[高腫瘤負(fù)荷或外周循環(huán)存在大量惡性腫瘤細(xì)胞（≥25×109L)的患者]，應(yīng)該考慮對(duì)TLS進(jìn)行預(yù)防。對(duì)這些患者使用本品進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切和適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。對(duì)于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療，糾正電解質(zhì)異常，監(jiān)測(cè)腎功能和體液平衡，并給予支持治療，包括如有指征進(jìn)行透析。在部分病例中，對(duì)體征和癥狀進(jìn)行治療并且完全緩解以后，在同時(shí)采用TLS預(yù)防治療的情況下，可以繼續(xù)給予本品治療。 應(yīng)該在復(fù)蘇設(shè)備齊全且即時(shí)可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤科/血液科醫(yī)生的密切監(jiān)護(hù)下進(jìn)行治療。 感染 本品治療期間可發(fā)生嚴(yán)重感染，包括致命性感染。在整個(gè)治療過(guò)程均可能發(fā)生感染，經(jīng)抗感染治療后，大部分可恢復(fù)。 本品不應(yīng)用于同時(shí)患有嚴(yán)重活動(dòng)性感染的患者（如結(jié)核病、敗血癥和機(jī)會(huì)性感染）。 對(duì)于具有復(fù)發(fā)或慢性感染史或易發(fā)生嚴(yán)重感染的潛在疾病的患者使用本品治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)必須停止治療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目垢腥局委煛?乙型肝炎病毒(HBV)再激活 本品治療患者可發(fā)生HBV再激活，HBV再激活通常會(huì)導(dǎo)致肝炎，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平和/或膽紅素水平增加。臨床試驗(yàn)中共3例受試者在接受本品治療后發(fā)生HBV再激活:2例在第3周期治療后發(fā)生，接受恩替卡韋抗病毒殆療后恢復(fù);1例在第2周期第1天發(fā)生，研究結(jié)束時(shí)仍未恢復(fù)。同類(lèi)藥物曾報(bào)告在某些情況下導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡。當(dāng)出現(xiàn)HBV再激活時(shí)應(yīng)停止本品及伴隨藥物的治療。 在開(kāi)始本品治療前應(yīng)對(duì)所有患者根據(jù)當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行HBv的篩查，至少應(yīng)包括HBsAg和HBcAb指標(biāo)，也可通過(guò)其他適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物以補(bǔ)充檢測(cè)。 處于活動(dòng)性乙肝的患者不應(yīng)使用本品進(jìn)行治療。對(duì)于HBV血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始接受治療前應(yīng)咨詢(xún)肝病專(zhuān)科醫(yī)生的意見(jiàn)，同時(shí)應(yīng)對(duì)其開(kāi)展監(jiān)測(cè)并遵循當(dāng)?shù)蒯t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理，以預(yù)防HBV再激活的發(fā)生。發(fā)生HBV再激活時(shí)應(yīng)按照當(dāng)?shù)卦\療規(guī)范進(jìn)行抗病毒治療和HBVDNA滴度監(jiān)測(cè)。 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 雖然本品單藥治療時(shí)不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109L和/或血小板計(jì)數(shù)<75×109L的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，考慮用于這類(lèi)人群治療時(shí)應(yīng)該慎重。同類(lèi)產(chǎn)品已被用于自體骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危險(xiǎn)人群，未產(chǎn)生骨髓毒性。 本品聯(lián)合CHOP化療時(shí)，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)療實(shí)踐的常規(guī)，定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如果觀察到明顯的中性粒細(xì)胞減少，后續(xù)周期可給予相應(yīng)的生長(zhǎng)因子[例如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF）]預(yù)防性使用。對(duì)于存在骨髓受累和脾腫大的患者，應(yīng)密切觀察血小板及出血情況。發(fā)生血小板減少后根據(jù)血小板計(jì)數(shù)以及是否發(fā)生出血決定是否輸注血小板;發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血小板減少時(shí)應(yīng)考慮延遲給藥，不推薦本品減量，標(biāo)準(zhǔn)化療藥物劑量可考慮減量。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者,后續(xù)治療周期可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長(zhǎng)因子。對(duì)于發(fā)生貧血的患者，考慮輸血治療或使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）類(lèi)藥物進(jìn)行治療。發(fā)生重度及以上貧血時(shí)應(yīng)考慮延遲給藥，減輕至輕度時(shí)可重新開(kāi)始給予本品和標(biāo)準(zhǔn)化療。 腸梗阻和腸穿孔 臨床試驗(yàn)中接受本品治療的受試者中3例腹部DLBCL患者發(fā)生腸梗阻和腸穿孔不良反應(yīng)，分別在第1周期、第2周期和第6周期治療后發(fā)生。其中，2例為腸梗阻(3級(jí))經(jīng)常規(guī) 胃腸減壓、對(duì)癥補(bǔ)液支持治療后恢復(fù)，未導(dǎo)致延遲或終止治療;1例同時(shí)發(fā)生腸梗阻(4級(jí))和小腸穿孔(4級(jí)）導(dǎo)致終止治療，經(jīng)外科治療后恢復(fù)。同類(lèi)產(chǎn)品聯(lián)合化療治療的NHL患者可發(fā)生腹痛、腸梗阻和腸穿孔，腸穿孔平均發(fā)生時(shí)間為.6(范圍1~77天)，在一些病例導(dǎo)致死亡，腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素為腹部淋巴瘤和局的行化療、潑尼松等藥物治療。 患者使用本品治療期間如出現(xiàn)腹痛、腹膜刺激征或反復(fù)嘔吐等癥狀，特別是在治療早期出現(xiàn)，臨床上應(yīng)高度懷疑腸梗阻或腸穿孔，暫候或停止使用本品治療，并進(jìn)行腹部X線或CT檢查以明確診斷，盡快采取相應(yīng)的手術(shù)或保守治療等措施，以盡量減少治療延誤的可能。對(duì)于腹部淋巴瘤患者，特別是同時(shí)進(jìn)行化療和糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，治療期間應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)可能的腸梗阻和腸穿孔癥狀，盡早明確診斷，并給予合適的治療。 心血管不良反應(yīng) 由于本品輸注過(guò)程中能發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮輸注前12小時(shí)停用降壓藥物，并在治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。 本品治療曾發(fā)生心肌缺血和心律失常等不良反應(yīng)，如室性或室上性心動(dòng)過(guò)速、室性或室上性期前收縮、心肌缺血、心電圖ST-T異常等，尚未發(fā)生過(guò)危及生命或?qū)е滤劳龅男呐K不良反應(yīng)。因此，使用本品期間發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的心律失常時(shí)應(yīng)停止輸注。對(duì)發(fā)生有臨床意義的心律失常、有心臟病史或心臟毒性化療藥物用藥史的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML) 本品臨床試驗(yàn)中尚未觀察到PML。同類(lèi)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用中已發(fā)生PML，大多數(shù)患者是在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，或在接受造血干細(xì)胞移植過(guò)程中發(fā)生。致命性PML的病例報(bào)告非常罕見(jiàn)。 在治療時(shí)，對(duì)報(bào)告有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮到PML，視臨床需要咨詢(xún)神經(jīng)科醫(yī)生。出現(xiàn)PML的患者，應(yīng)停用本品，合并使用的化療也應(yīng)停用或者減量。醫(yī)生應(yīng)特別提醒患者可能忽視的PML癥狀（如認(rèn)知、神經(jīng)或精神癥狀）。還應(yīng)告知其家屬或護(hù)理人員關(guān)注相關(guān)癥狀。 皮膚黏膜不良反應(yīng) 本品臨床試驗(yàn)中尚未觀察到嚴(yán)重皮膚黏膜不良反應(yīng)。同類(lèi)產(chǎn)品治療中可發(fā)生嚴(yán)重甚至致命性皮膚黏膜不良反應(yīng)，如副腫瘤性天皰瘡、史蒂文斯-約翰遜綜合征、苔蘚樣皮炎、水泡大皰性皮炎和中毒性表皮壞死松解癥卡這些反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間不定，包括在治療第一天發(fā)生的報(bào)告。若出現(xiàn)疑似與本品有關(guān)的此類(lèi)事件發(fā)生心應(yīng)永久停止治療。 第二惡性腫瘤 ·本品治療尚無(wú)急性髓系白血病(（AML)和骨髓增生綜合征(MDS）等第二惡性腫瘤發(fā)生。同類(lèi)產(chǎn)品聯(lián)合化療治療NHL患者后可發(fā)生AML和MDS等第二惡性腫瘤，也有年齡≥60歲的DLBCL患者在利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療后發(fā)生AML的報(bào)告。因此，本品聯(lián)合化療期間，應(yīng)注意第二惡性腫瘤的發(fā)生，特別是對(duì)于年齡≥60歲的患者，需密切觀察，出現(xiàn)可疑情況時(shí)應(yīng)及時(shí)診斷、盡早治療。 免疫接種 尚未進(jìn)行本品治療后活病毒疫苗免疫接種的安全性研究，不建議進(jìn)行活病毒疫苗的免疫接種。 使用本品治療的患者可以接受非活疫苗接種，但對(duì)非活疫苗的應(yīng)答率可能會(huì)下降。同類(lèi)產(chǎn)品的研究顯示，與未接受治療的對(duì)照組健康志愿者相比，接受同類(lèi)產(chǎn)品治療的復(fù)發(fā)低級(jí)別的NHL患者對(duì)使用破傷風(fēng)回憶抗原和鑰孔戚血藍(lán)素(KLH）新抗原進(jìn)行的免疫接種的應(yīng)答率較低，但患者在治療前對(duì)多種抗原（肺炎鏈球菌、甲型流感、腮腺炎、風(fēng)疹和水痘）產(chǎn)生的平均抗體滴度，在使用同類(lèi)產(chǎn)品治療后至少能維持6個(gè)月。不相容性 未觀察到本品與非PVC共擠膜袋或超低密度聚乙烯輸液器之間的不相容性。 對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響未知，但藥理學(xué)特性和迄今為止報(bào)告的不良反應(yīng)未顯示有上述影響。本品給藥后可能出現(xiàn)頭暈、感覺(jué)減退，可能對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力有影響。為了避免輸液反應(yīng)應(yīng)預(yù)防用藥，輸注完成狀態(tài)穩(wěn)定后方可駕駛或操作機(jī)器。 腎功能損害 尚未確定本品在腎功能損害患者中的安全性和有效性。 肝功能損害 尚未確定本品在肝功能損害患者中的安全性和有效性

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力 本品尚未進(jìn)行相關(guān)研究。 避孕 建議有生育能力的女性在本品開(kāi)始治療前進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。育齡婦女在使用本品的過(guò)程中及治療后的12個(gè)月，必須采取有效的避孕措施。 孕婦 已知免疫球蛋白G(IgG）可通過(guò)胎盤(pán)屏障。 尚無(wú)充分嚴(yán)格對(duì)照的妊娠期婦女研究數(shù)據(jù)，尚未對(duì)孕婦暴露于瑞帕妥單抗后對(duì)新生兒B細(xì)胞水平的影響進(jìn)行研究。但已有妊娠期間母親暴露于同類(lèi)產(chǎn)品后，新生兒發(fā)生一過(guò)性B細(xì)胞耗竭和淋巴細(xì)胞減少癥的報(bào)告。因此，孕婦禁用本品，除非獲益高于風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳 尚不清楚人類(lèi)乳汁中是否分泌本品，已知母體的IgG可進(jìn)入乳汁。哺乳期婦女在本品治療期間及治療后12個(gè)月不應(yīng)進(jìn)行哺乳。

兒童用藥

尚無(wú)本品用于18歲以下患者的臨床研究資料。

老年用藥

本品尚未針對(duì)老年患者進(jìn)行系統(tǒng)的安全性、有效性及藥代動(dòng)力學(xué)研究。 在本品的臨床試驗(yàn)中共納入40名年齡>65歲的患者，尚未觀察到年齡>65歲與年齡≤65歲的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異(97.5％vs.98.0％)，然而嚴(yán)重的肺部感染和粒細(xì)胞缺乏癥不良反應(yīng)在老年患者中更為常見(jiàn)。

藥物相互作用

尚無(wú)本品與其他藥物相互作用的研究。 具有人抗鼠抗體（HAMA）或人抗嵌合抗體CHACA效價(jià)的惠者在使用其他診斷性或治療性單克隆抗體治療時(shí)可能發(fā)生過(guò)敏或超敏反應(yīng)。

藥物過(guò)量

人體中尚未進(jìn)行本品過(guò)量的臨床試驗(yàn)。本品在臨床試驗(yàn)中單次給藥最高劑量為945mg(500mg/m2)，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。 一旦用藥過(guò)量，必須立即停止輸注，并對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。應(yīng)該考慮到定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)的必要性，當(dāng)患者處在B細(xì)胞耗竭狀態(tài)時(shí)，還要考慮到感染的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。

臨床試驗(yàn)

CD20陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL) 一項(xiàng)隨機(jī)、受試者設(shè)盲、多中心、陽(yáng)性對(duì)照研究中，364例初治的CD20陽(yáng)性的DLBCL患者，按2∶1比例隨機(jī)接受瑞帕妥單抗聯(lián)合CHOP(瑞帕妥單抗375mg/m‘，第1天;環(huán)磷酰胺750mg/m2，第2天;阿霉素50mg/m2，第2天;長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2，最大量高達(dá)2mg第2天以及第2~6天強(qiáng)的松40mg/m2/天)化療方案(S-CHOP）或利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案(R-CHOP）治療，3周為一周期，共6個(gè)周期。在治療周期的第一天使用瑞帕妥單抗或利妥昔單抗。 對(duì)所有患者(S-CHOP=243例，R-CHOP=121例）進(jìn)行療效分析。中位隨訪時(shí)間為906.5天（范圍:12~1366天)，所有受試者平均年齡為53.5歲（范圍為20~75歲)，ECOG評(píng)分0~2分，IPI評(píng)分為0~2分，兩個(gè)治療組在預(yù)先治療人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病基線狀態(tài)方面均衡。 本研究主要終點(diǎn)為治療6個(gè)周期的客觀緩解率（ORR），定義為根據(jù)國(guó)際工作組(IWG)1999標(biāo)準(zhǔn)由獨(dú)立影像評(píng)價(jià)的最優(yōu)總體療效評(píng)估為完全緩解、不確定的完全緩解 和部分緩解的受試者百分比，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括完全緩解率（CRR）、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、1年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率、1年總生存（OS）率和2年OS率。

藥理毒理

藥理作用 瑞帕妥單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞表面，本品與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)免疫反應(yīng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解。B細(xì)胞溶解的機(jī)制可能包括:補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用(CDC)，抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC)。 毒理研究 遺傳毒性 瑞帕妥單抗未開(kāi)展遺傳毒性研究。 生殖毒性 瑞帕妥單抗未開(kāi)展生殖毒性研究。 同類(lèi)藥物利妥昔單抗注射液文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示:妊娠食蟹猴器官形成期（交配后20天至50天>靜脈給藥，交配后第20、21、22天連續(xù)給予利妥昔單抗15、37.5或75mg/kg/天，第29、36、43、50天每周1次給予利妥昔單抗20、50或100mg/kg/周。給藥劑量100mg/kg/周的暴露水平相當(dāng)于人體給藥劑量2g暴露水平的80％(基于AUC)。利妥昔單抗可以透過(guò)猴胎盤(pán)。暴露于藥物的子代未見(jiàn)致畸效顯，可見(jiàn)淋巴組織B細(xì)胞減少。食蟹猴圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，給予利妥昔單抗515、7Smg/kg每天1次，連續(xù)3天;后給予利妥昔單抗0、20、100mg/kg，每周1茨。妊娠雌性亞組的給藥分別從交配后第20天至產(chǎn)后第78天，從交配后第76天至第冷4天;,以及從交配后第132天至產(chǎn)后第28天。在上述不同給藥時(shí)間中，給予利妥昔單抗的妊娠動(dòng)物子代中均可見(jiàn)B細(xì)胞減少和免疫抑制。產(chǎn)后6個(gè)月B細(xì)胞計(jì)數(shù)和免疫功能恢復(fù)正常。 致癌性 瑞帕妥單抗未開(kāi)展致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

15例既往接受過(guò)治療的NHL患者，接受瑞帕妥單抗靜脈輸注每周1次、連續(xù)4周，分別有3例、9例、3例患者接受250mg/m2、375mg/m2、500mg/m2劑量，藥代動(dòng)力學(xué)特征為:平均達(dá)峰濃度Cmax和藥時(shí)曲線下面積AUC隨著劑量增加而增加;隨著給藥劑量的增加，消除半衰期tin有增加趨勢(shì);瑞帕妥單抗在體內(nèi)清除與患者基線腫瘤負(fù)荷和外周血CD19+/CD20*B細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān);與首次給藥相比，隨著輸注次數(shù)的增加，各劑量末次給藥半衰期明顯延長(zhǎng)，清除率明顯降低。瑞帕妥單抗各劑量首次給藥(0~168h)和末次給藥（至給藥結(jié)束后168h）。 其中9例接受瑞帕妥單抗375mg/m2靜脈輸注每周1次、連續(xù)4周的患者，平均Cmax值隨著瑞帕妥單抗連續(xù)輸注而增加，從首次輸注后的平均200.6ug/mL上升到第4周的339.1ug/mL。平均清除半衰期也隨著瑞帕妥單抗連續(xù)輸注而增加，從首次輸注后的平均122.5土47h增至第4周的197.0士75h。 38例經(jīng)治療獲得完全緩解的CD20陽(yáng)性B細(xì)胞NHL患者，接受瑞帕妥單抗375mg/m2靜脈輸注單次給藥，平均Cmax為219.2ug/mL(范圍173.91~267.85ug/mL),平均清除半衰期為486.7h（范圍199.92~755.03h)。 瑞帕妥單抗未進(jìn)行聯(lián)合CHOP治療與單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)特征比較研究。

貯藏

于2~8℃避光保存和運(yùn)輸。

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有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

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