波立達1.0mL:75mg(預(yù)填充式注射筆)*2支

藥品名稱

通用名稱：阿利西尤單抗注射液商品名稱：波立達Praluent
英文名稱：Alirocumabinjection
漢語拼音：AlixiyoudankangZhusheye

成份

本品活性成份為阿利西尤單抗。阿利西尤單抗是一種全人源單克隆抗體（IgG1同種型），作用靶點為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。阿利西尤單抗是采用中國倉鼠卵巢細胞懸浮培養(yǎng)和重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的。阿利西尤單抗有兩個二硫鍵連接的人重鏈，這兩個重鏈分別通過二硫鍵與人κ輕鏈共價連接。單個N-糖基化位點位于重鏈Fc恒定區(qū)的CH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)。重鏈和輕鏈的可變區(qū)結(jié)合，形成抗體內(nèi)的PCSK9結(jié)合位點。阿利西尤單抗的分子量約為146kDa。輔料：注射液含組氨酸、蔗糖、聚山梨酯20和注射用水。

性狀

單劑量預(yù)充式注射筆，皮下注射液。澄清，無色至淡黃色溶液，pH值為6.0左右。

適應(yīng)癥

心血管事件預(yù)防在確診為動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛的風(fēng)險。通過：-與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，伴隨或不伴隨其他降脂療法，或者-在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性)和混合型血脂異?？勺鳛轱嬍车妮o助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥(雜合子型家族性和非家族性)或混合型血脂異?；颊叩闹委?，以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平：-在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達到LDL-C目標(biāo)的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，或者-在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。

規(guī)格

單劑量預(yù)充式注射筆每支為1ml溶液，含75mg或150mg阿利西尤單抗。

用法用量

用量開始本品治療前，應(yīng)排除高脂血癥或混合性血脂異常（例如腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥）的繼發(fā)性病因。本品的常規(guī)起始劑量為75mg，皮下注射，每2周一次（Q2W）。若患者需要更大幅度降低LDL-C，可以150mg起始給藥，皮下注射，每2周一次?？筛鶕?jù)患者特點（例如基線LDL-C水平、治療目標(biāo)和對治療的反應(yīng)）個體化調(diào)整本品的劑量。治療開始或調(diào)量后4-8周可評估血脂水平，并相應(yīng)調(diào)整劑量。如果患者在接受75mg每2周一次治療后需要進一步降低LDL-C，則可調(diào)整至最大劑量，即150mg每2周一次。如果漏給劑量，患者應(yīng)盡快注射，然后按照原計劃重新開始治療。特殊人群兒童患者尚未確定兒童患者用藥的安全性和療效。老年患者老年患者無需調(diào)整劑量。肝臟損害輕度或中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。無重度肝功能損害患者中的相關(guān)數(shù)據(jù)。腎臟損害輕度或中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者的可用數(shù)據(jù)有限。體重?zé)o需根據(jù)患者體重調(diào)整劑量。用法采用一次性預(yù)充式注射筆，在大腿、腹部或上臂進行皮下注射。建議輪換注射部位。不應(yīng)在活動性皮膚疾病或損傷（例如曬傷、皮疹、發(fā)炎或皮膚感染）部位注射本品。不得在同一注射部位同時注射本品與其他注射用藥物。未進行相容性研究，因此勿將本品與其他藥品混合。醫(yī)護專業(yè)人員提供適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)指導(dǎo)后，患者可自行注射或由護理人員注射本品。給藥前，應(yīng)目檢是否存在顆粒物或變色情況。如果溶液變色或出現(xiàn)可見顆粒物，不得使用。使用前，應(yīng)將預(yù)充式注射筆（PFP）放至室溫。預(yù)充式注射筆為一次性。使用后，將預(yù)充式注射筆放入防刺穿容器內(nèi)，并按照當(dāng)?shù)兀▏遥┓ㄒ?guī)丟棄。切勿回收容器。將容器置于兒童無法觸及之處。患者和護理人員應(yīng)接受適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)指導(dǎo)，包括無菌技術(shù)以及如何正確使用預(yù)充式注射筆。應(yīng)提醒患者和護理人員在使用本品前仔細閱讀患者須知和使用說明書。應(yīng)告知患者和護理人員不得重復(fù)使用預(yù)充式注射筆，并就使用后的安全丟棄方式提供指導(dǎo)。

不良反應(yīng)

采用以下CIOMS頻率分級標(biāo)準(zhǔn)（若適用）：非常常見≥10％；常見≥1且<10％；偶見≥0.1且<1％；罕見≥0.01且<0.1％；非常罕見≥0.01％；未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計頻率）。下文描述的安全性數(shù)據(jù)反映了3340例患者（3451患者-年暴露）的阿利西尤單抗暴露量，多數(shù)為心血管高?；驑O高危患者，患者接受75和/或150mg阿利西尤單抗皮下注射給藥，每2周一次（Q2W），治療持續(xù)時間最長為18個月（包括2408例使用阿利西尤單抗至少52周的患者以及639例使用阿利西尤單抗至少76周的患者）。安全性數(shù)據(jù)是基于9項安慰劑對照研究（4項2期研究和5項3期研究，所有患者均接受他汀類藥物背景治療）和5項依折麥布對照3期研究（3項研究中的患者接受了他汀類藥物背景治療）的匯總結(jié)果。在10項涉及原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性異常血脂患者的3期對照研究中，最常見的不良反應(yīng)（有≥1％阿利西尤單抗治療組患者）為局部注射部位各種反應(yīng)、上呼吸道癥狀和體征、以及瘙癢。在接受阿利西尤單抗治療的患者中，最常見的導(dǎo)致治療中止的不良反應(yīng)為局部注射部位反應(yīng)。ODYSSEYOUTCOMES（心血管結(jié)局研究）中的安全性特征與3期對照研究中描述的總體安全性特征一致。在3期項目所用的2種劑量（75mgQ2W和150mgQ2W）間未觀察到安全性特征差異。在原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常的3期對照研究中，1158例（34.7％）阿利西尤單抗治療組患者的年齡≥65歲，241例（7.2％）≥75歲。在心血管結(jié)局研究中，2505例阿利西尤單抗治療組患者的年齡≥65歲，493例≥75歲。隨著年齡的增長，在安全性和療效方面未觀察到顯著差異。在最近完成的包含阿利西尤單抗實際暴露患者406例亞洲患者（其中中國患者302例）的EAST研究中，阿利西尤單抗耐受良好，安全特征與在此前的3期研究中觀察到的一致。未觀察到暴露于阿利西尤單抗的患者有新的安全性信號。阿利西尤單抗組在治療期間發(fā)生的不良事件（TEAE）的患者比例略高于依折麥布對照組。值得注意的是，治療期間發(fā)生的嚴(yán)重不良事件和不良事件導(dǎo)致的停藥情況，在兩個治療組間是均衡的。不良反應(yīng)列表表1列出了在臨床研究中報告的不良反應(yīng)?；诤喜?期臨床研究中的不良事件發(fā)生率，計算所有事件的頻率。ODYSSEYOUTCOMES研究僅注射部位反應(yīng)被確認(rèn)為不良反應(yīng)，其發(fā)生頻率與3期臨床研究的相似。選定不良反應(yīng)描述局部注射部位反應(yīng)阿利西尤單抗治療組和對照組分別有6.1％和4.1％的患者報告了局部注射部位反應(yīng)，包括紅斑/發(fā)紅、瘙癢、腫脹和疼痛/觸痛。多數(shù)注射部位反應(yīng)為一過性，且強度為輕度。兩組由局部注射部位反應(yīng)所致的停藥率相當(dāng)（阿利西尤單抗組和對照組分別為0.2％和0.3％）。在心血管結(jié)局研究（ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤單抗治療組患者發(fā)生注射部位反應(yīng)的頻率高于安慰劑治療組患者（分別為3.8％和2.1％）。一般過敏反應(yīng)阿利西尤單抗組報告一般過敏反應(yīng)的頻率高于對照組，這主要是由瘙癢發(fā)生率的差異所致。觀察到的瘙癢病例通常為一過性且強度為輕度。此外，對照臨床研究中罕見和偶爾報告了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如超敏反應(yīng)、錢幣狀濕疹、蕁麻疹和過敏性血管炎。在心血管結(jié)局研究（ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤單抗治療組和安慰劑治療患者報告一般過敏反應(yīng)的頻率相似（分別為7.9％和7.8％）。在瘙癢發(fā)生率方面未見差異。低LDL-C值盡管在阿利西尤單抗研究中未發(fā)現(xiàn)極低LDL-C的不良結(jié)果，但尚不清楚極低LDL-C水平的長期影響。在已發(fā)表的遺傳學(xué)研究以及降脂療效的隨機對照臨床和觀察性研究中，新發(fā)糖尿病風(fēng)險的增加與LDL-C水平較低相關(guān)。心血管（CV）事件在預(yù)定的3期研究匯總分析中，阿利西尤單抗組和對照（安慰劑或活性對照）組分別有110例（3.5％）和53例（3.0％）患者報告了經(jīng)判定證實的治療期間出現(xiàn)的CV事件，包括冠心?。–HD）死亡、心肌梗死、缺血性卒中、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心力衰竭住院和血運重建，風(fēng)險比（HR）=1.08（95％CI，0.78-1.50）。阿利西尤單抗組和對照（安慰劑或活性對照）組分別有52/3182例（1.6％）和33/1792例（1.8％）患者報告了經(jīng)判定證實的主要不良心血管事件（MACE）；HR=0.81（95％CI，0.52-1.25）。在LONGTERM研究的預(yù)設(shè)最終分析中，阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有72/1550例（4.6％）和40/788例（5.1％）患者發(fā)生了經(jīng)判定證實的治療期間出現(xiàn)的CV事件；兩組分別有27/1550例（1.7％）和26/788例（3.3％）患者報告了經(jīng)判定證實的MACE。事后分析了風(fēng)險比；所有CV事件和MACE的HR分別為0.91（95％CI，0.62-1.34）和0.52（95％CI，0.31-0.90）。全因死亡在3期研究中，阿利西尤單抗組和對照組的全因死亡率分別為0.6％（20/3182例患者）和0.9％（17/1792例患者）。多數(shù)患者的主要死因為CV事件。免疫原性/抗藥抗體（ADA）與所有治療性蛋白一樣，阿利西尤單抗可能具有免疫原性。在ODYSSEYOUTCOMES研究中，阿利西尤單抗75mg和/或150mg每2周一次（Q2W）治療組以及安慰劑治療組分別有5.5％和1.6％的患者在開始治療后檢出抗藥抗體（ADA），其中多數(shù)為一過性應(yīng)答。阿利西尤單抗治療組和安慰劑治療組分別有0.7％和0.4％的患者出現(xiàn)持續(xù)性ADA應(yīng)答。在0.5％的阿利西尤單抗治療組患者和<0.1％的安慰劑治療組患者中觀察到中和抗體（NAb）應(yīng)答?？顾幙贵w應(yīng)答（包括NAb）的滴度較低，不會對阿利西尤單抗的療效或安全性產(chǎn)生具有臨床意義的影響，但在治療期間出現(xiàn)ADA的患者中，注射部位反應(yīng)的發(fā)生率高于ADA陰性患者（7.5％比3.6％）。在存在ADA的條件下，尚不清楚繼續(xù)長期接受阿利西尤單抗治療的結(jié)局。在匯總10項安慰劑對照和活性對照研究（患者接受阿利西尤單抗75mg和/或150mgQ2W治療）以及一項單獨的臨床研究（患者接受阿利西尤單抗75mgQ2W或300mgQ4W，包括劑量調(diào)整至150mgQ2W的部分患者）中，檢出ADA和NAb的發(fā)生率與上述ODYSSEYOUTCOMES研究的結(jié)果相似。免疫原性數(shù)據(jù)高度依賴于研究方法的靈敏度和特異性以及其他因素。此外，在研究中觀察到的抗體陽性發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括樣本處理、采樣時間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。因此，將阿利西尤單抗的抗體發(fā)生率與其他藥品的抗體發(fā)生率進行比較可能具有誤導(dǎo)性。上市后經(jīng)驗在本品上市后使用期間曾報告了以下不良反應(yīng)。不良反應(yīng)來自自發(fā)報告，故頻率為“未知”（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）。全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)-流感樣疾病-過敏反應(yīng)血管性水腫

禁忌

已知對本品活性成份或其中的任何輔料成份過敏。對于與伴隨他汀類藥物或其他調(diào)脂治療（LMT）相關(guān)的禁忌癥，請參閱其目前各自現(xiàn)行的處方信息。

注意事項

在臨床研究中報告了一般過敏反應(yīng)（包括瘙癢癥），以及罕見且有時嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（例如，超敏反應(yīng)、錢幣狀濕疹、蕁麻疹和過敏性血管炎）。在上市后的報告中出現(xiàn)了血管性水腫。如果發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的體征或癥狀，則必須停止阿利西尤單抗治療，并開始適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。對駕駛車輛和操作機器能力的影響本品對駕駛車輛和操作機器能力無影響或影響可忽略。

妊娠及哺乳期婦女用藥

妊娠婦女尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。阿利西尤單抗是一種重組IgG1抗體，因此預(yù)期可透過胎盤屏障。動物研究未顯示對維持妊娠或胚胎-胎仔發(fā)育有直接或間接有害影響；在大鼠中發(fā)現(xiàn)了母體毒性，但在給藥劑量超過人用劑量的猴中未觀察到，在猴后代中觀察到對抗原攻擊的較弱再次免疫應(yīng)答。不建議在妊娠期間使用本品，除非婦女的臨床狀況需要使用阿利西尤單抗進行治療。與他汀類藥物聯(lián)合治療他汀類藥物禁用于妊娠婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。哺乳尚不清楚阿利西尤單抗是否經(jīng)人乳分泌。人免疫球蛋白G（IgG）經(jīng)人乳分泌，特別是初乳；不建議哺乳期婦女在此期間使用本品。在哺乳的其余期間，預(yù)計暴露量較低。由于阿利西尤單抗對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響未知，因此在此期間，應(yīng)決定停止哺乳還是停用本品。與他汀類藥物聯(lián)合治療：他汀類藥物禁用于哺乳期婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。生殖功能在動物研究中，對生殖功能的替代標(biāo)志物無不良影響。尚未表明對人類生殖功能有不良影響。

兒童患者用藥

尚未研究阿利西尤單抗在兒童患者中的藥代動力學(xué)作用。尚未確定本品在兒童患者中的安全性和療效。

老年患者用藥

基于群體藥代動力學(xué)分析，年齡與阿利西尤單抗穩(wěn)態(tài)抗暴露量的微小差異相關(guān)，但對療效或安全性沒有影響。老年患者無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

阿利西尤單抗對其他藥品的影響由于阿利西尤單抗是一種生物藥品，預(yù)期對其他藥品無藥代動力學(xué)影響，對細胞色素P450酶也無影響。在阿利西尤單抗與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合給藥的臨床研究中，阿利西尤單抗重復(fù)給藥后未觀察到他汀類藥物濃度的相關(guān)變化，表明細胞色素P450酶（主要是CYP3A4和CYP2C9）和轉(zhuǎn)運蛋白（如P-gp和OATP）不受阿利西尤單抗的影響。其他藥品對阿利西尤單抗的影響已知他汀類和其他調(diào)脂治療可增加PCSK9蛋白（即阿利西尤單抗的靶點）的產(chǎn)生。這導(dǎo)致靶點介導(dǎo)的清除率增加以及阿利西尤單抗的全身暴露量減少。與阿利西尤單抗單藥治療相比，與他汀類、依折麥布和非諾貝特聯(lián)合用藥時，阿利西尤單抗的暴露量分別降低40％、15％和35％左右。然而，如果阿利西尤單抗以每兩周一次給藥，那么在給藥間隔期間LDL-C降低情況可維持。

藥物過量

在對照臨床研究中，與推薦的每2周一次給藥方案相比，更頻繁的給藥方案未出現(xiàn)安全性問題。本品藥物過量無特異性治療。如果發(fā)生用藥過量，應(yīng)對患者進行對癥治療，并按需采取支持性措施。

臨床研究

原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常3期臨床研究項目總結(jié)-75mg和/或150mg每2周一次（Q2W）給藥方案在10項3期研究（5項安慰劑對照研究和5項依折麥布對照研究）中評價了阿利西尤單抗的療效，共納入5296例接受隨機分配的高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合性血脂異?；颊?，其中3188例患者被隨機分配至阿利西尤單抗組。3期項目中，31％的患者患有2型糖尿病，64％的患者有冠心病病史。在10項研究中，開展了3項專門針對雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者的研究。3期項目中的大多數(shù)患者為心血管（CV）高?；驑O高?；颊?，接受了背景調(diào)脂治療（LMT），包括最大耐受劑量他汀類藥物伴或不伴其他調(diào)脂治療。在未伴隨他汀類藥物的患者中開展了2項研究，其中1項研究中患者有他汀類藥物不耐受記錄。2項研究（LONGTERM和HIGHFH）共納入2416例患者，僅采用了150mgQ2W給藥方案。8項研究實施了75mgQ2W方案，第8周未達到預(yù)設(shè)LDL-C目標(biāo)（基于患者的CV風(fēng)險水平），第12周時將該患者的劑量（基于標(biāo)準(zhǔn)）上調(diào)至150mgQ2W。阿利西尤單抗和對照組之間的基線人口統(tǒng)計學(xué)特征基本匹配。各研究的患者年齡范圍為18-89歲（平均年齡60歲）；女性占38％；多數(shù)患者為高加索人（90％），5％為黑種人，2％為亞洲人；體重指數(shù)（BMI）平均為30kg/m2。在3期研究中，31％的患者患有2型糖尿病，64％的患者有冠心病病史。所有3期研究的主要療效終點為，與安慰劑或依折麥布相比，第24周LDL-C較基線變化的平均百分比降低。所有研究均達到其主要終點。總體而言，無論患者是否伴隨他汀類藥物，與安慰劑/依折麥布相比，阿利西尤單抗還使總膽固醇、非HDL-C、ApoB和Lp(a)的自基線變化百分比大幅度降低（具有統(tǒng)計學(xué)顯著性）。與安慰劑相比，阿利西尤單抗還降低甘油三酯，并升高HDL-C和ApoA-1水平。詳細結(jié)果見下表。在不同年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、人種、基線LDL-C水平、HeFH和非HeFH患者、混合性血脂異?；颊吆吞悄虿』颊咧杏^察到LDL-C降低。在75歲以上患者中觀察到相似的療效，但該年齡組的數(shù)據(jù)有限。無論是否聯(lián)用他汀類藥物以及劑量水平如何，LDL-C均一致降低。與安慰劑或依折麥布相比，阿利西尤單抗組第12周和第24周達到LDL-C<70mg/dL的患者比例顯著升高。在使用基于標(biāo)準(zhǔn)的劑量上調(diào)方案的研究中，多數(shù)患者在75mgQ2W劑量達到了預(yù)設(shè)的LDL-C目標(biāo)（基于其CV風(fēng)險水平），且其中大部分患者維持了該劑量治療。在首次給藥后15天內(nèi)觀察到阿利西尤單抗的降脂作用，約4周時達到最大效應(yīng)。在研究治療期間（最長達2年）療效持續(xù)維持。阿利西尤單抗停藥后，未見LDL-C反彈，LDL-C水平逐漸恢復(fù)至基線水平。下表總結(jié)了基于3期研究匯總分析，阿利西尤單抗組第12周（劑量上調(diào)前）和第24周（主要終點）時LDL-C較基線變化百分比均值。在有背景他汀類藥物的研究（COMBOII、OPTIONSI和II）匯總分析中，阿利西尤單抗組和依折麥布組基線LDL-C分別為109.3mg/dL和105.0mg/dL。每項研究的單個結(jié)果如下所示。在允許劑量上調(diào)的3期研究匯總分析中，劑量上調(diào)患者亞組在第12周將劑量從75mgQ2W上調(diào)至150mgQ2W，在接受他汀類藥物背景治療的患者中，使LDL-C額外平均降低14％；在未接受背景他汀類藥物的患者中，阿利西尤單抗劑量上調(diào)可使LDL-C額外平均降低3％，其中大多數(shù)作用見于劑量上調(diào)后LDL-C額外降低至少10％的約25％的患者中。劑量上調(diào)至150mgQ2W的患者的基線平均LDL-C更高。下圖總結(jié)了3期研究中阿利西尤單抗組第12周時（劑量上調(diào)前）LDL-C較基線的平均降低。該圖顯示了75mgQ2W和150mgQ2W劑量的療效。在個體研究描述中提供了第24周的結(jié)果。與他汀類藥物聯(lián)合治療在原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異?；颊咧虚_展的安慰劑對照3期研究（有他汀類藥物背景治療）LONGTERM研究該多中心、雙盲、安慰劑對照、18個月的研究入組2310例（阿利西尤單抗組和安慰劑組各1530例和780例患者）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）的原發(fā)性高膽固醇血癥的CV高危或極高?；颊摺３爽F(xiàn)有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗150mgQ2W或安慰劑。LONGTERM研究包括17.7％的HeFH患者、34.6％的2型糖尿病患者和68.6％的有冠心病病史的患者。平均治療持續(xù)時間為64.6周，大多數(shù)患者接受了至少52周的治療，對有18個月數(shù)據(jù)的607例患者進行了分析。與安慰劑組相比，第24周時LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-61.9％（95％CI：-64.3％，-59.4％；p<0.0001）。詳細結(jié)果見表4和圖3。第12周時，阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有82.1％和7.2％的患者達到LDL-C<70mg/dL。在不同年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、人種和基線LDL-C水平之間均觀察到LDL-C降低。HeFH和非HeFH患者、混合性血脂異?；颊吆吞悄虿』颊叩寞熜ЫY(jié)果一致。無論是否聯(lián)用他汀類藥物以及劑量水平如何，LDL-C均一致下降。COMBOI研究該多中心、雙盲、安慰劑對照、52周研究入組311例（阿利西尤單抗組和安慰劑組各205例和106例患者）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）后未達到其預(yù)設(shè)LDL-C目標(biāo)的CV極高?；颊?。除了現(xiàn)有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗75mgQ2W或安慰劑。在第12周，對于LDL-C≥70mg/dL的患者，將其劑量上調(diào)至150mgQ2W。阿利西尤單抗組和安慰劑組基線LDL-C平均值分別為100.2mg/dL和106.0mg/dL。阿利西尤單抗組第12周和第24周LDL-C較基線變化百分比均值（ITT分析）分別為-46.3％和-48.2％，安慰劑組分別為1.1％和-2.3％。這相當(dāng)于第24周較基線變化的絕對值均值為-50.3mg/dL。與安慰劑組相比，第24周LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-45.9％（95％CI：-52.5％，-39.3％；p<0.0001）。第12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有76.0％和11.3％的患者達到LDL-C<70mg/dL。治療時間超過12周的32例（16.8％）患者劑量上調(diào)至150mgQ2W。在第12周上調(diào)劑量的患者亞組中，第24周LDL-C額外平均降低22.8％。第24周所有血脂/脂蛋白相對于安慰劑的差異均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，除TG和ApoA-1外。在雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中開展的安慰劑對照3期研究（有他汀類藥物背景治療）FHI和FHII研究兩項多中心、安慰劑對照、雙盲、18個月研究入組732例（阿利西尤單抗組和安慰劑組各488例和244例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少52周）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）的HeFH患者。除了現(xiàn)有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗75mgQ2W或安慰劑。在第12周時，對于LDL-C≥70mg/dL的患者，將劑量上調(diào)至150mgQ2W。與安慰劑組相比，第24周時LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-55.8％（95％CI：-60.0％，-51.6％；p<0.0001）。詳細結(jié)果見表5和圖4。第12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有50.2％和0.6％的患者達到LDL-C<70mg/dL。在第12周上調(diào)劑量的患者亞組中，第24周時LDL-C額外平均降低15.7％。HIGHFH研究第3項多中心、雙盲、安慰劑對照、18個月研究入組106例（阿利西尤單抗組和安慰劑組各71例和35例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少52周）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）且基線LDL-C≥160mg/dL的HeFH患者。除了現(xiàn)有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗150mgQ2W或安慰劑。阿利西尤單抗組和安慰劑組基線平均LDL-C分別為196.3mg/dL和201.0mg/dL。阿利西尤單抗組第12周和第24周LDL-C較基線變化百分比均值（ITT分析）分別為-46.9％和-45.7％，安慰劑組分別為-6.6％和-6.6％。這相當(dāng)于第24周較基線變化的絕對值均值為-90.8mg/dL。與安慰劑組相比，第24周LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-39.1％（95％CI：-51.1％，-27.1％；p<0.0001）。所有其他血脂/脂蛋白的平均變化與FHI和FHII研究相似，但TG、HDL-C和ApoA-1未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。在原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異?；颊咧虚_展的依折麥布對照3期研究（有他汀類藥物背景治療）COMBOII研究該多中心、雙盲、依折麥布對照、2年研究入組707例（阿利西尤單抗組和依折麥布組各467例和240例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少52周）接受最大耐受劑量的他汀類藥物后未達到其預(yù)設(shè)LDL-C目標(biāo)的CV極高危患者。除了現(xiàn)有的他汀類藥物治療外，患者還接受了阿利西尤單抗75mgQ2W或依折麥布10mg每日一次。第12周時，對于LDL-C≥70mg/dL的患者，阿利西尤單抗劑量上調(diào)至150mgQ2W。與依折麥布組相比，第24周LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-29.8％（95％CI：-34.4％，-25.3％；p<0.0001）。詳細結(jié)果見表6和圖5。第12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別有77.2％和46.2％的患者達到LDL-C<70mg/dL。在第12周上調(diào)劑量的患者亞組中，第24周LDL-C額外平均降低10.5％。EAST研究該多中心、雙盲、依折麥布對照、24周研究入組615例亞洲患者（阿利西尤單抗組和依折麥布組各407例和208例患者。其中456例患者來自中國，112例來自印度，47例來自泰國）接受最大耐受劑量他汀類藥物后未達到其預(yù)設(shè)LDL-C目標(biāo)的CV極高危患者。除了現(xiàn)有的他汀類藥物治療外，患者還接受了阿利西尤單抗75mgQ2W或依折麥布10mg每日一次。第12周時，對于LDL-C≥1.81mmol/L（70mg/dL）的患者，阿利西尤單抗劑量上調(diào)至150mgQ2W。與依折麥布組相比，第24周LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-35.6％（95％CI：-40.6％至-30.7％；p<0.0001）。第24周，阿利西尤單抗組達到目標(biāo)LDL-C<1.81mmol/L(<70mg/dL)的患者比例更高（85.1％），依折麥布組為40.5％。詳細結(jié)果見表7和圖6。另外，中國亞組數(shù)據(jù)與研究的主要結(jié)果一致。單藥治療或與非他汀類調(diào)脂藥物的聯(lián)合治療在原發(fā)性高膽固醇血癥患者中實施的依折麥布對照3期研究（無他汀類藥物背景治療）ALTERNATIVE研究該多中心、雙盲、依折麥布對照、24周研究入組248例（阿利西尤單抗組和依折麥布組各126例和122例患者）有骨骼肌肉相關(guān)癥狀導(dǎo)致的他汀類藥物不耐受記錄的患者?；颊呓邮馨⒗饔葐慰?5mgQ2W或依折麥布10mg每日一次，或阿托伐他汀20mg每日一次（作為再激發(fā)組）。第12周時，將LDL-C≥70mg/dL或LDL-C≥100mg/dL（基于其CV風(fēng)險水平）患者的阿利西尤單抗劑量上調(diào)至150mgQ2W。與依折麥布組相比，第24周LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-30.4％（95％CI：-36.6％，-24.2％；p<0.0001）。詳細結(jié)果見表8和圖7。第12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別有34.9％和0％的患者達到LDL-C<70mg/dL。在第12周上調(diào)劑量的患者亞組中，第24周時LDL-C額外平均降低3.6％。該研究對至少2種他汀類藥物不耐受的患者（至少接受1種最低獲批劑量治療）進行了評價，且僅入組了愿意使用他汀類藥物進行再激發(fā)的患者。包含他汀類藥物再激發(fā)組，是為了以盲態(tài)方式進一步驗證他汀類藥物不耐受的診斷。在有他汀類藥物不耐受病史的患者中，阿利西尤單抗組肌肉骨骼不良事件的發(fā)生率（32.5％）低于阿托伐他汀組（46.0％）（HR=0.61[95％CI：0.38，0.99]），阿利西尤單抗組因肌肉骨骼不良事件而中止研究治療的患者比例（15.9％）亦低于阿托伐他汀組（22.2％）。ALTERNATIVE研究中因肌肉骨骼不良事件所致的停藥率高于其他3期研究。在接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的患者的5項安慰劑對照研究（n=3752）中，阿利西尤單抗組和安慰劑組由肌肉骨骼不良事件所致的停藥率分別為0.4％和0.5％。MONO研究該多中心、雙盲、依折麥布對照、24周研究入組103例（阿利西尤單抗組和依折麥布組各52例和51例患者）未使用他汀類藥物或其他調(diào)脂治療且基線LDL-C介于100-190mg/dL之間的CV中危患者。患者接受了阿利西尤單抗75mgQ2W或依折麥布10mg每日一次治療。在第12周時，對于LDL-C≥70mg/dL的患者，將阿利西尤單抗劑量上調(diào)至150mgQ2W。阿利西尤單抗組和依折麥布組的基線平均LDL-C分別為141.1mg/dL和138.3mg/dL。阿利西尤單抗組第12周和第24周時LDL-C較基線變化百分比均值（ITT分析）分別為-48.1％和-47.2％，依折麥布組分別為-19.6％和-15.6％。這相當(dāng)于第24周時較基線變化的絕對值均值為-66.9mg/dL。與依折麥布組相比，第24周時LDL-C較基線變化百分比的平均治療差異為-31.6％（95％CI：-40.2％，-23.0％；p<0.0001）。第12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別有57.7％和0％的患者達到LDL-C<70mg/dL。14例（30.4％）治療時間>12周的患者劑量上調(diào)至150mgQ2W。在第12周上調(diào)劑量的患者亞組中，第24周時LDL-C額外平均降低1.4％。第24周時LDL-C、總膽固醇、非HDL-C和ApoB較依折麥布的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。其他研究OPTIONSI和OPTIONSII研究在643例中等劑量阿托伐他汀（20mg或40mg，OPTIONSI）或瑞舒伐他?。?0mg或20mg，OPTIONSII）未充分控制原發(fā)性高膽固醇血癥的CV高危或極高?；颊撸▍R總）中進行了2項額外的多中心、雙盲、活性對照、24周研究。在第12周時，對于LDL-C≥70mg/dL或100mg/dL（基于其CV風(fēng)險水平）的患者，將阿利西尤單抗劑量從75mgQ2W上調(diào)至150mgQ2W?；€LDL-C平均值范圍為105.1mg/dL（OPTIONSI）至111.3mg/dL（OPTIONSII）。在中等劑量阿托伐他汀（OPTIONSI）或中等劑量瑞舒伐他?。∣PTIONSII）的基礎(chǔ)上加用阿利西尤單抗后，第24周LDL-C較基線變化百分比均值分別為-48.5％和-42.7％。心血管事件預(yù)防ODYSSEYOUTCOMES研究這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，對18,924例（阿利西尤單抗組和安慰劑組各9462例）成年患者隨訪長達5年?；颊咴陔S機前4-52周發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）事件，并接受調(diào)脂治療（LMT）方案（即，他汀類藥物強化治療，定義為阿托伐他汀40mg或80mg，或瑞舒伐他汀20mg或40mg）或最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他LMT）。所有患者以1:1的比例隨機接受阿利西尤單抗75mgQ2W或安慰劑Q2W。第2個月時，根據(jù)預(yù)設(shè)的LDL-C標(biāo)準(zhǔn)（LDL-C≥50mg/dL或1.29mmol/L），若需要進一步降低LDL-C，則將阿利西尤單抗劑量調(diào)整至150mgQ2W。對于劑量已調(diào)整至150mgQ2W且連續(xù)2次LDL-C值均低于25mg/dL（0.65mmol/L）的患者，將其劑量從150mgQ2W下調(diào)至75mgQ2W。對于劑量在75mgQ2W且連續(xù)2次LDL-C值低于15mg/dL（0.39mmol/L）的患者，以盲態(tài)方式轉(zhuǎn)換為安慰劑。在9451例接受阿利西尤單抗治療的患者中，約2615例（27.7％）需要調(diào)整劑量至150mgQ2W。在這2615例患者中，805例（30.8％）將劑量下調(diào)至75mgQ2W?？傮w而言，730/9451例（7.7％）患者轉(zhuǎn)換為安慰劑治療。研究結(jié)束前，共對99.5％的患者進行了生存期隨訪。中位隨訪持續(xù)時間為33個月。ACS指征事件，83.2％患者為心肌梗死（34.6％STEMI，48.6％NSTEMI），16.8％的患者為不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作。ACS指征事件前，19.2％的患者發(fā)生了心肌梗死，22.7％的患者接受了冠狀動脈血運重建術(shù)（CABG/PCI）。大多數(shù)患者（88.8％）在隨機時接受高強度他汀類藥物治療（伴或不伴其他LMT）?；€LDL-C平均值為92.4mg/dL（2.39mmol/L）。阿利西尤單抗可顯著降低主要復(fù)合終點的風(fēng)險，即至首次發(fā)生主要不良心血管事件（MACE，包括冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、致死性和非致死性缺血性卒中或需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛（UA））的時間（HR0.85，95％CI：0.78，0.93；p=0.0003）。阿利西尤單抗還可顯著降低以下復(fù)合終點的風(fēng)險：CHD事件；主要CHD事件；心血管事件；以及全因死亡、非致死性MI和非致死性缺血性卒中的復(fù)合終點。還觀察到全因死亡率降低。在基線LDL-C≥100mg/dL（2.59mmol/L）的高?；颊邅喗M中，阿利西尤單抗治療組的主要和所有次要終點（包括CHD死亡、CV死亡和全因死亡）均得到改善。結(jié)果參見表9和表10。

藥理毒理

藥理作用阿利西尤單抗是一種針對人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源單克隆IgG1。阿利西尤單抗與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)中的PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可重新循環(huán)至肝細胞表面。阿利西尤單抗通過抑制PCSK9與LDLR結(jié)合，導(dǎo)致能夠清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的數(shù)量增加，從而降低LDL-C水平。毒理研究生殖毒性性成熟猴連續(xù)6個月皮下注射阿利西尤單抗5、15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清AUC）相當(dāng)于臨床劑量（150mg，每兩周給藥1次）時的103倍時，未見對生育力替代標(biāo)記物（如發(fā)情周期、睪丸體積、射精量、精子活力或每次射精的精子計數(shù)）的影響。大鼠或猴的6個月重復(fù)給藥毒性試驗中，系統(tǒng)暴露量分別相當(dāng)于臨床（150mg，每兩周給藥1次）系統(tǒng)暴露量（基于血清AUC）的11倍和103倍時，生殖系統(tǒng)未見給藥相關(guān)的解剖學(xué)或組織病理學(xué)病變。妊娠大鼠器官形成期（妊娠第6、12天）皮下注射阿利西尤單抗75mg/kg/次，暴露量（基于血清AUC）相當(dāng)于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥1次）的12倍，未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。妊娠食蟹猴器官形成期到分娩時皮下注射阿利西尤單抗15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清AUC）相當(dāng)于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥1次）時的13、81倍，4-6月齡的新生猴可見體液免疫受到抑制。未見其它對妊娠母體、胚胎-胎仔或新生猴發(fā)育的影響。阿利西尤單抗可透過胎盤屏障。致癌性阿利西尤單抗尚未進行致癌性試驗，不認(rèn)為單抗會影響DNA或染色體，未評估致突變性。證據(jù)權(quán)重分析顯示，阿利西尤單抗的重復(fù)給藥毒性試驗未見腫瘤發(fā)生或組織增生等癌前病變相關(guān)證據(jù)，對免疫細胞的活性和膽汁酸負(fù)荷相關(guān)終點未見影響。阿利西尤單抗對Pcsk9hum/humLdlr+/-小鼠肝細胞表面CD81水平未見影響，認(rèn)為不會增加CD81依賴的HCV感染導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。其它毒性成年猴連續(xù)13周聯(lián)用阿利西尤單抗75mg/kg（每周給藥1次）和阿托伐他汀40mg/kg（每天給藥1次），暴露量（基于血清AUC）相當(dāng)于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥1次）的100倍時，給藥的第1-2個月未見阿利西尤單抗對體液免疫的影響。

藥代動力學(xué)

吸收皮下（SC）注射50mg至300mg阿利西尤單抗后，血清濃度達峰時間（tmax）中位值為3-7天。在腹部、上臂或大腿單次皮下注射75mg阿利西尤單抗后，藥代動力學(xué)特征相似。通過群體藥代動力學(xué)分析確定，皮下給藥后阿利西尤單抗的絕對生物利用度約為85％。觀察到略高于劑量比例性增加，劑量翻倍（從75mg至150mgQ2W）時，阿利西尤單抗總濃度增加至2.1-2.7倍。分布靜脈給藥后，分布容積約為0.04至0.05L/kg，表明阿利西尤單抗主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中。代謝未進行特異性的代謝研究，因為阿利西尤單抗是一種蛋白質(zhì)。預(yù)期阿利西尤單抗可降解為小肽和單個氨基酸。消除觀察到阿利西尤單抗的兩個消除相。低濃度時，主要通過與靶點（PCSK9）的可飽和結(jié)合消除；較高濃度時，主要通過非飽和的蛋白水解途徑消除。基于群體藥代動力學(xué)分析，在接受阿利西尤單抗單藥治療（75mgQ2W或150mgQ2W，皮下給藥）的患者中，穩(wěn)態(tài)時阿利西尤單抗的中位表觀半衰期為17-20天。當(dāng)與他汀類藥物聯(lián)合使用時，阿利西尤單抗的中位表觀半衰期為12天。特殊人群性別基于群體藥代動力學(xué)分析，性別對阿利西尤單抗藥代動力學(xué)沒有影響。老年患者基于群體藥代動力學(xué)分析，年齡與穩(wěn)態(tài)下阿利西尤單抗暴露量的微小差異相關(guān)，對療效或安全性沒有影響。體重在最終群體PK模型中，體重被確定為影響阿利西尤單抗藥代動力學(xué)的顯著協(xié)變量。與體重在50kg至100kg之間的患者相比，體重大于100kg的患者接受75和150mgQ2W給藥方案后達到穩(wěn)態(tài)時，阿利西尤單抗暴露量（AUC0-14d）分別降低29％和36％。這并不表明LDL-C降低方面表現(xiàn)出具有臨床意義的差異。兒科患者尚未研究兒科患者中阿利西尤單抗給藥的藥代動力學(xué)影響。肝功能損害在1期研究中，75mg劑量單次皮下給藥后，輕度和中度肝功能損害受試者的阿利西尤單抗藥代動力學(xué)特征與肝功能正常受試者相似。未獲得重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)。腎功能損害由于尚不清楚單克隆抗體是否可通過腎臟途徑消除，因此預(yù)期腎功能不會影響阿利西尤單抗的藥代動力學(xué)。群體藥代動力學(xué)分析顯示，與腎功能正常的患者相比，輕度和中度腎功能損害患者接受75mg和150mgQ2W給藥方案后穩(wěn)態(tài)時阿利西尤單抗的暴露量（AUC0-14d）分別增加22％-35％和49％-50％。體重和年齡，影響阿利西尤單抗暴露的兩個協(xié)變量，在不同腎功能分類之間的分布情況不同，最有可能解釋了觀察到的藥代動力學(xué)差異。重度腎功能損害患者的可用數(shù)據(jù)有限；與腎功能正常的受試者相比，這些患者中阿利西尤單抗的暴露量約為2倍。人種基于群體藥代動力學(xué)分析，人種對阿利西尤單抗的藥代動力學(xué)沒有影響。75mg至300mg阿利西尤單抗單次皮下給藥后，中國和非中國健康受試者之間的暴露量不存在有意義的差異。PK-PD關(guān)系在降低LDL-C方面，阿利西尤單抗的藥效學(xué)效應(yīng)具有間接性，并通過與PCSK9結(jié)合介導(dǎo)。觀察到游離PCSK9和LDL-C的濃度依賴性降低，直至達到靶點飽和。PCSK9結(jié)合飽和后，阿利西尤單抗?jié)舛鹊倪M一步升高不會導(dǎo)致LDL-C進一步降低，但是觀察到LDL-C降低效應(yīng)的持續(xù)時間延長。

貯藏

貯藏于2℃-8℃冰箱中。請勿冷凍。置于外包裝盒中，避光保存。防止極熱環(huán)境。如果需要，例如在旅行時，本品可在室溫下25°C貯藏最多30天。避光。不要超過25°C。從冰箱中取出后，必須在30天內(nèi)使用本品或丟棄。

包裝規(guī)格

1ml溶液裝于1型硅化透明玻璃注射器中，配備不銹鋼針，苯乙烯-丁二烯橡膠軟針帽，以及乙烯-四氟乙烯涂層的溴化丁基橡膠柱塞。預(yù)充式注射筆75mg：將注射器部件組裝到一次性預(yù)充式注射筆中，注射筆帶有藍帽和淺綠色激活按鈕。預(yù)充式注射筆150mg：將注射器部件組裝到一次性預(yù)充式注射筆中，注射筆帶有藍帽和深灰色激活按鈕。包裝規(guī)格：1、2、6支預(yù)充式注射筆。

有效期

5±3℃貯存，30個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JS20220016

批準(zhǔn)文號

注冊證號S20190042

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：sanofi-aventisgroupe生產(chǎn)企業(yè)：SANOFIWINTHROPINDUSTRIE