在售 貝安汀 100mg（4ml）*1瓶

藥品名稱

通用名稱：貝伐珠單抗注射液商品名稱：貝安汀
英文名稱：BevacizumabInjection
漢語(yǔ)拼音：BeifazhuDankangZhusheye

成份

活性成份：貝伐珠單抗，人源化抗-VEGF單克隆抗體輔料：α,α-海藻糖二水合物、磷酸二氫鈉一水合物、無(wú)水磷酸氫二鈉、聚山梨酯20和無(wú)菌注射用水。

性狀

本品為靜脈注射用無(wú)菌溶液，pH5.9~6.3，澄清至微帶乳光、無(wú)色至淺棕色液體。

適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤貝伐珠單抗用于成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療。上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于初次手術(shù)切除后的II期或IV期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線治療。宮頸癌貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

規(guī)格

100mg（4ml）/瓶。

用法用量

總則貝伐珠單抗應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對(duì)60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時(shí)間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合化療方案時(shí)，5mg/kg體重，每?jī)芍芙o藥一次，或7.5mg/kg體重，每3周給藥一次。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療最多6個(gè)周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg體重，每3周給藥一次(15mg/kg/q3w)。復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：10mg/kg體重，每?jī)芍芙o藥一次。肝細(xì)胞癌(HCC)本品與阿替利珠單抗聯(lián)合用藥：推薦劑量為15mg/kg靜脈注射，在同一天靜脈注射阿替利珠單抗1200mg給藥后進(jìn)行，每3周一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。特殊劑量說(shuō)明兒童與青少年：對(duì)貝伐珠單抗在18歲以下患者中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人：在老年人中應(yīng)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進(jìn)行過(guò)研究。肝功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進(jìn)行過(guò)研究。使用、處理與處置的特別說(shuō)明不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射(Bolus)。應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)來(lái)配制貝伐珠單抗。使用無(wú)菌針頭和注射器配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9％的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥體積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4-16.5mg/ml之間。因?yàn)楫a(chǎn)品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應(yīng)該肉眼檢查有無(wú)顆粒物和變色。不相容性沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液(5％)稀釋時(shí)，觀察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴性的降解。未使用/過(guò)期藥品處置盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應(yīng)經(jīng)廢水處理方式處置，應(yīng)避免經(jīng)家用垃圾方式處置。如果當(dāng)?shù)赜袟l件的話，使用已建立的收集系統(tǒng)處置。劑量調(diào)整不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：·胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫)，內(nèi)臟瘺形成(參見[注意事項(xiàng)])·需要干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥(參見[注意事項(xiàng)])·重度出血(例如，需要干預(yù)治療)(參見[注意事項(xiàng)])·重度動(dòng)脈血栓事件(參見[注意事項(xiàng)])·危及生命(4級(jí))的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞(參見[注意事項(xiàng)])·高血壓危象或高血壓腦病(參見[注意事項(xiàng)])·可逆性后部腦病綜合征(PRES)(參見[注意事項(xiàng)])·腎病綜合征(參見[注意事項(xiàng)])如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：·擇期手術(shù)前至少4周(參見[注意事項(xiàng)])·藥物控制不良的重度高血壓(參見[注意事項(xiàng)])·中度到重度的蛋白尿需要進(jìn)一步評(píng)估(參見[注意事項(xiàng)])·重度輸液反應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)])

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)已經(jīng)開展了多個(gè)貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，其中絕大多數(shù)是與化療聯(lián)合應(yīng)用。本節(jié)中對(duì)從大約5500名患者的臨床試驗(yàn)人群中獲得的安全性結(jié)果進(jìn)行了描述。最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是：·胃腸道穿孔(參見[注意事項(xiàng)])·出血，包括較多見于NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)患者的肺出血/咯血(參見[注意事項(xiàng)])·動(dòng)脈血栓栓塞(參見[注意事項(xiàng)])臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果提示接受貝伐珠單抗治療時(shí)高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受貝伐珠單抗治療的患者，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)總結(jié)列表按MedDRA系統(tǒng)器官分類，表1中列舉了貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療多種適應(yīng)癥時(shí)，與治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。每種不良反應(yīng)的發(fā)生頻率基于以下慣例分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至＜1/10)；偶見(≥1/1,000至＜1/100)；罕見(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕見(＜1/10,000)。這些反應(yīng)在至少一項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率與對(duì)照組相差≥2％(NCI-CTC[常見毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)]3-5級(jí)反應(yīng))，或者與對(duì)照組相差≥10％(NCI-CTC1-5級(jí)反應(yīng))。根據(jù)在各項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中觀察到的最高發(fā)生率將藥物不良反應(yīng)歸入到下面表格的適當(dāng)分類中。在每個(gè)頻率分組中，按照嚴(yán)重性降序排列。雖然某些不良反應(yīng)是化療中常見的反應(yīng)(例如采用卡培他濱治療時(shí)發(fā)生的手足綜合征，以及采用紫杉醇或奧沙利鉑治療時(shí)發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變)，但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應(yīng)加重的可能性。例如與多柔比星脂質(zhì)體或卡培他濱聯(lián)用時(shí)發(fā)生的手足綜合征，與紫杉醇或奧沙利鉑聯(lián)用時(shí)發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變，與紫杉醇聯(lián)用時(shí)發(fā)生的指甲病變和脫發(fā)。臨床試驗(yàn)中特定嚴(yán)重不良反應(yīng)信息在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到下列采用NCI-CTC毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告的藥物不良反應(yīng)。胃腸道穿孔和瘺有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道穿孔。根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發(fā)生率低于1％，而在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或卵巢癌患者中最高達(dá)2％，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中最高達(dá)2.7％(包括胃腸道瘺和膿腫)。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。一項(xiàng)在持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中(GOG-0240研究)，接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生胃腸道穿孔(任一級(jí)別)的發(fā)生率為3.2％，所有患者均有既往盆腔放療史。這些事件的類型和嚴(yán)重性各有不同，從腹部X平片上觀察到的游離氣體(不需要治療即可緩解)到伴有腹腔膿腫和致死性結(jié)局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內(nèi)炎癥，可能來(lái)源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結(jié)腸炎。腹腔內(nèi)炎癥過(guò)程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關(guān)系尚未確定。嚴(yán)重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致死性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2％-1％。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺(所有級(jí)別)的發(fā)病率據(jù)報(bào)告最高達(dá)2％，但在其他類型的癌癥治療中較少報(bào)告。一項(xiàng)在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗治療組和對(duì)照組胃腸道-陰道瘺的發(fā)生率分別為8.3％和0.9％，所有患者均有既往盆腔放療史。出現(xiàn)胃腸道-陰道瘺的患者可能也會(huì)出現(xiàn)腸梗阻，需要手術(shù)治療和分流造口。非胃腸道瘺有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的瘺，其中包括導(dǎo)致死亡的病例。在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床試驗(yàn)(GOG-0240研究)的患者中，接受貝伐珠單抗治療的患者非胃腸道瘺、陰道瘺或女性生殖道瘺的發(fā)生率為1.8％，對(duì)照組為1.4％。在其它適應(yīng)癥中，胃腸道以外的其它部位發(fā)生瘺(如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘺)很少報(bào)告(≥0.1％至＜1％)。在上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中也有瘺的報(bào)告。瘺可發(fā)生在治療過(guò)程中的不同時(shí)間，范圍從開始貝伐珠單抗治療后一周到超過(guò)一年，大多數(shù)都發(fā)生在治療的前6個(gè)月。出血在所有適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC3-5級(jí)出血事件的總發(fā)生率為0.4％-6.9％，接受化療的對(duì)照組患者中發(fā)生率為0-4.5％。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關(guān)的出血(見下文)，其次是粘膜與皮膚的出血(例如鼻出血)。－與腫瘤相關(guān)的出血主要是在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者進(jìn)行的研究中觀察到了嚴(yán)重的或者大量的肺出血/咯血?？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素包括腫瘤組織學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞組織、采用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血?jiǎng)┲委煛⒓韧邮苓^(guò)放射治療、貝伐珠單抗治療、既往具有動(dòng)脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過(guò)程中腫瘤形成空洞。與出血具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細(xì)胞組織。在后來(lái)進(jìn)行的研究中，那些已知鱗狀細(xì)胞組織或者混合細(xì)胞類型以鱗狀細(xì)胞為主的NSCLC患者被排除在外，但是有腫瘤組織學(xué)類型未知的患者被納入了研究。在除外主要組織學(xué)類型為鱗癌的NSCLC患者中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療時(shí)，觀察到的各級(jí)不良事件的發(fā)生率為9％，在只采用化療的患者中發(fā)生率為5％。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，3-5級(jí)不良事件的發(fā)生率為2.3％，在只采用化療的患者中發(fā)生率＜1％。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發(fā)生，而且三分之二的嚴(yán)重肺出血是致死性的(參見[注意事項(xiàng)])。在結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)報(bào)告了包括直腸出血和黑便在內(nèi)的胃腸道出血，這些出血事件被評(píng)價(jià)為腫瘤相關(guān)性出血。在極少數(shù)情況下，在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關(guān)出血，例如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患者和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)的CNS出血。對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移但未曾治療過(guò)的患者接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的幾率還沒有在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行前瞻性的評(píng)估。對(duì)13項(xiàng)已經(jīng)完成的包括各種類型腫瘤的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了探索性的回顧性分析：91例腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例(3.3％)出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血(均為4級(jí))，相比而言，沒有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1例(1％)患者出現(xiàn)出血(5級(jí))。在兩項(xiàng)治療腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)研究中(約有800例患者)，有一例出現(xiàn)2級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血。在研究AVF3708g中，報(bào)道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS出血發(fā)生率為2.4％(2/84)(1級(jí)出血)，接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組CNS出血發(fā)生率為3.8％(3/79)(1級(jí)，2級(jí)和4級(jí))。在所有各項(xiàng)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發(fā)生率為50％。其中最常見的就是NCI-CTC1級(jí)鼻出血，持續(xù)少于5分鐘，不需要醫(yī)療干預(yù)即可緩解，而且不需要對(duì)貝伐珠單抗治療方案做出任何改動(dòng)。臨床安全性數(shù)據(jù)提示輕度粘膜與皮膚出血(例如鼻出血)的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在其它部位發(fā)生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等并不常見。高血壓(參見[注意事項(xiàng)])在采用貝伐珠單抗治療的患者中，已經(jīng)觀察到高血壓(各級(jí)高血壓)的發(fā)生率為42.1％，明顯高于對(duì)照組的14％。在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC3級(jí)和4級(jí)高血壓的總發(fā)生率在0.4％-17.9％之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4級(jí)高血壓(高血壓危象)的發(fā)生率為1.0％，在只采用與試驗(yàn)組相同的化療的患者中，4級(jí)高血壓的發(fā)生率不超過(guò)0.2％。通常情況下，通過(guò)口服抗高血壓藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對(duì)高血壓進(jìn)行充分的控制。鮮有病例因?yàn)楦哐獕憾鴮?dǎo)致貝伐珠單抗治療中斷或住院。極少數(shù)病例報(bào)告發(fā)生了高血壓腦病，其中某些人出現(xiàn)了致死性結(jié)局(也可以參見[注意事項(xiàng)])。貝伐珠單抗引發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)與患者的基線特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關(guān)系?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(PRES)在一項(xiàng)臨床研究(卡鉑和吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究)中報(bào)導(dǎo)了兩例確診PRES患者(0.8％)。雖然某些患者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但PRES癥狀通常在幾天內(nèi)消失或緩解。血栓栓塞-動(dòng)脈血栓栓塞在采用貝伐珠單抗治療各種適應(yīng)癥的患者中觀察到動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、以及其它動(dòng)脈血栓栓塞事件。在不同臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組動(dòng)脈血栓栓塞的總發(fā)生率為5.9％，與之相比較的是在化療對(duì)照組為1.7％。在接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療的患者中，有0.8％的人出現(xiàn)了致死性結(jié)局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5％。在采用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3％的患者發(fā)生了腦血管意外(包括短暫性腦缺血發(fā)作)，而對(duì)照組患者的發(fā)生率為0.5％；貝伐珠單抗治療組中有1.4％的人發(fā)生了心肌梗死，在對(duì)照組中這一比率為0.7％。臨床試驗(yàn)AVF2192g包括了不適合接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在此項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到貝伐珠單抗組患者的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率為11％(11/100)，在化療對(duì)照組中為5.8％(6/104)。在非對(duì)照臨床研究AVF3708g中，接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療與貝伐珠單抗單藥治療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率分別為6.3％(5/79)和4.8％(4/84)。-靜脈血栓栓塞(參見[注意事項(xiàng)])在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8％-17.3％，在化療對(duì)照組為3.2％-15.6％。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，3-5級(jí)靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率最高為7.8％，在僅采用化療的患者中最高為4.9％。與單獨(dú)采用化療的患者相比較，曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性，或轉(zhuǎn)移性宮頸癌(GOG-0240研究)的臨床試驗(yàn)中，接受化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者3-5級(jí)靜脈血栓栓塞事件報(bào)告的發(fā)生率最高達(dá)10.6％，與之相比，接受單純化療的患者為5.4％。在臨床研究BO21990中，接受貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其3-5級(jí)的靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為7.6％和8.0％。充血性心力衰竭到目前為止，在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，所有腫瘤適應(yīng)癥中都觀察到了充血性心力衰竭(CHF)，但是主要發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中。在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的5項(xiàng)Ⅲ期研究(AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g和AVF3693g)中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中3級(jí)或3級(jí)以上CHF的發(fā)生率高達(dá)3.5％，而對(duì)照組的發(fā)生率不超過(guò)0.9％。對(duì)于在研究AVF3694g中接受蒽環(huán)類抗生素與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者，貝伐珠單抗組和對(duì)照組的3級(jí)或3級(jí)以上CHF的發(fā)生率類似于其它轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究中的結(jié)果：蒽環(huán)類抗生素＋貝伐珠單抗組中為2.9％，蒽環(huán)類抗生素＋安慰劑組中為0％。此外，該研究中兩組之間所有等級(jí)CHF的發(fā)生率相似：蒽環(huán)類抗生素＋貝伐珠單抗組為6.2％，蒽環(huán)類抗生素＋安慰劑組為6.0％。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌試驗(yàn)中發(fā)生CHF的大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熤?，其癥狀和/或左心室功能都有所改善。在大多數(shù)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，都將既往患有NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)CHF的患者作為排除對(duì)象，因此，無(wú)法獲得有關(guān)這個(gè)人群中CHF風(fēng)險(xiǎn)的信息。以前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物和/或者既往胸壁接受過(guò)放射治療都可能是發(fā)生CHF的危險(xiǎn)因素(參見[注意事項(xiàng)])。在一項(xiàng)治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究中，當(dāng)患者接受貝伐珠單抗和累計(jì)劑量超過(guò)300mg/m2的多柔比星聯(lián)合治療時(shí)，觀察到CHF的發(fā)生率增加。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)將利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/潑尼松(R-CHOP)聯(lián)合貝伐珠單抗與R-CHOP不聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行了對(duì)比。雖然兩組的CHF發(fā)生率都高于之前在多柔比星治療中觀察到的結(jié)果，但是R-CHOP聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的發(fā)生率更高。傷口愈合(參見[注意事項(xiàng)])因?yàn)樨惙ブ閱慰箍赡軐?duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響，因此在Ⅲ期試驗(yàn)中，沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28天之內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)的患者。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在貝伐珠單抗治療開始前28－60天接受過(guò)重大手術(shù)的患者中，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術(shù)同時(shí)采用貝伐珠單抗治療，那么在重大手術(shù)后的60天之內(nèi)術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率就會(huì)升高。發(fā)生率在10％(4/40)和20％(3/15)之間。貝伐珠單抗治療期間已報(bào)告嚴(yán)重傷口愈合并發(fā)癥病例，其中某些為致死性結(jié)局。(參見[注意事項(xiàng)])在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者3-5級(jí)的傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率為1.1％，對(duì)照組患者為0.9％。在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的研究(AVF3708g)，術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率(包括顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏)在單用貝伐珠單抗治療組為3.6％，在貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組為1.3％。接受貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者(BO21990研究)，3－5級(jí)術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥(包括開顱手術(shù)后并發(fā)癥)發(fā)生率分別為3.3％(貝伐珠單抗聯(lián)合放化療)和1.6％(放化療)。蛋白尿(參見[注意事項(xiàng)])臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率在0.7％-38％之間。蛋白尿的嚴(yán)重性從臨床上無(wú)癥狀、一過(guò)性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中，有多達(dá)8.1％的人出現(xiàn)了3級(jí)蛋白尿。在治療組患者中觀察到4級(jí)蛋白尿(腎病綜合征)的發(fā)生率為1.4％。在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，具有高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。有證據(jù)表明1級(jí)蛋白尿的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的劑量相關(guān)。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測(cè)尿蛋白。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，當(dāng)尿蛋白水平≥2g/24小時(shí)時(shí)，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復(fù)到＜2g/24小時(shí)，再開始治療。超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)])某些臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)化療相比，使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的患者較常發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏樣反應(yīng)。這些反應(yīng)的發(fā)生在貝伐珠單抗的某些試驗(yàn)中常見(約5％貝伐珠單抗治療患者)。卵巢衰竭/生育力(參見[注意事項(xiàng)]及[孕婦及哺乳期婦女用藥])對(duì)卵巢衰竭的評(píng)估發(fā)現(xiàn)(這里采用的卵巢衰竭的標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)3個(gè)月或以上的閉經(jīng)，F(xiàn)SH水平≥30mIU/mL，以及β-HCG妊娠檢測(cè)陰性)：在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發(fā)報(bào)告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療后，大部分女性的卵巢功能可以恢復(fù)。接受貝伐珠單抗治療對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。感染(參見[注意事項(xiàng)])BO21990是一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究，此研究中貝伐珠單抗聯(lián)合放化療組所有等級(jí)和3-5級(jí)感染發(fā)生率為54.4％和12.8％，單純放化療組分別為39.1％和7.8％。老年患者在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，年齡＞65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時(shí)，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)可能大于那些年齡≤65歲的患者(參見[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)])。在65歲以上患者中觀察到的其它發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3-4級(jí)的白細(xì)胞減少和血小板減少，以及各級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中(研究AVF2107)，接受貝伐珠單抗治療的老年患者(＞65歲)中，包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其它不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于那些采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。兒童患者貝伐珠單抗未被批準(zhǔn)用于18歲以下人群。尚未確立在該類人群中的療效及安全性。在兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(一項(xiàng)兒童高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤試驗(yàn)，一項(xiàng)兒童轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤或非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤試驗(yàn))中，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在兒童患者中未顯示臨床獲益。在公開發(fā)表的報(bào)道中，暴露于貝伐珠單抗的18歲以下人群出現(xiàn)了除頜骨壞死以外其他部位的骨壞死。實(shí)驗(yàn)室檢查異常貝伐珠單抗治療可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，以及出現(xiàn)尿蛋白。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示與那些對(duì)照組的患者相比較，在采用貝伐珠單抗治療的患者中，下列3級(jí)和4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率有所增加(≥2％)：血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀降低、血鈉降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、PT(凝血時(shí)間)延長(zhǎng)、標(biāo)準(zhǔn)化比值升高等。臨床試驗(yàn)表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暫升高(基線水平的1.5-1.9倍)和使用貝伐珠單抗有關(guān)。血清肌酐的升高，與使用貝伐珠單抗的患者的腎損傷臨床特征的高發(fā)生率無(wú)關(guān)。免疫原性與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，貝伐珠單抗也存在著潛在的免疫原性。在結(jié)腸癌輔助治療臨床試驗(yàn)中，采用化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法(ECL)在2233例可評(píng)價(jià)患者中，測(cè)得14例患者(0.63％)治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。在這14例患者中，3例患者采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)到抗貝伐珠單抗中和抗體陽(yáng)性。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測(cè)方法的敏感性和特異性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時(shí)間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發(fā)生率和抗其它藥物抗體的發(fā)生率可能有誤導(dǎo)性。上市后經(jīng)驗(yàn)根據(jù)自發(fā)病例報(bào)告和文獻(xiàn)病例，從貝伐珠單抗上市后使用經(jīng)驗(yàn)中識(shí)別了以下不良反應(yīng)(表2)。根據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分類，每種藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)發(fā)生率基于以下慣例：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至＜1/10)；偶見(≥1/1,000到至＜1/100)；罕見(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕見(＜1/10,000)。來(lái)自上市后使用經(jīng)驗(yàn)的特定不良反應(yīng)描述眼器官疾病(報(bào)道于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用)感染性眼內(nèi)炎4(頻率不詳，某些病例可導(dǎo)致永久性失明，1份病例報(bào)告了感染眼外延伸并導(dǎo)致腦膜腦炎)；眼內(nèi)炎癥(某些病例可導(dǎo)致永久性失明，包括1起在混合使用靜脈用抗癌化療藥物后出現(xiàn)的導(dǎo)致失明的嚴(yán)重眼部感染群體事件)，如無(wú)菌性眼內(nèi)炎、葡萄膜炎和玻璃體炎；視網(wǎng)膜剝離(頻率不詳)；視網(wǎng)膜色素上皮撕裂(頻率不詳)；眼內(nèi)壓升高(頻率不明)；眼內(nèi)出血，如玻璃體出血或視網(wǎng)膜出血(頻率不詳)；結(jié)膜出血(頻率不詳)。一項(xiàng)觀察性醫(yī)療報(bào)銷數(shù)據(jù)庫(kù)研究對(duì)使用未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)貝伐珠單抗與已批準(zhǔn)的療法治療濕性老年性黃斑變性患者進(jìn)行了比較，研究報(bào)告貝伐珠單抗組眼內(nèi)炎癥風(fēng)險(xiǎn)升高(校正的HR：1.82；99％CI：1.20，2.76)(發(fā)生率為0.46件事件/100例患者/年vs.0.26件事件/100例患者/年)，以及白內(nèi)障手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)升高(校正的HR：1.11；99％CI：1.01,1.23)(發(fā)生率6.33件事件/100例患者/年vs.5.64件事件/100例患者/年)。由于使用了不同的未經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)貝伐珠單抗進(jìn)行調(diào)劑、儲(chǔ)存和使用，有多例患者報(bào)道了嚴(yán)重眼部不良事件(包括感染性眼內(nèi)炎和其它眼部炎癥)。全身事件(報(bào)道于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用)一項(xiàng)觀察性醫(yī)療報(bào)銷數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)使用未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗與已批準(zhǔn)的療法治療濕性老年性黃斑變性患者進(jìn)行了比較，研究報(bào)告貝伐珠單抗組出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)升高(校正的HR：1.57；99％CI：1.04，2.37)(發(fā)生率0.41件事件/100例患者/年vs.0.26件事件/100例患者/年)，以及總死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高(校正的HR：1.11；99％CI：1.01,1.23)(發(fā)生率6.03件事件/100例患者/年vs.5.51件事件/100例患者/年)。第二項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)任何原因?qū)е碌乃劳雎式Y(jié)果相似。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)未批準(zhǔn)的貝伐珠單抗與已批準(zhǔn)的療法治療濕性老年黃斑變性患者進(jìn)行了比較，研究報(bào)告顯示貝伐珠單抗組出現(xiàn)嚴(yán)重全身性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)升高，其中大多數(shù)事件導(dǎo)致住院(校正風(fēng)險(xiǎn)比1.29；95％CI：1.01，1.66)(發(fā)生率24.1％vs.19.0％)。

禁忌

貝伐珠單抗禁用于已知對(duì)下列物質(zhì)過(guò)敏的患者：■產(chǎn)品中的任何一種組份；■中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)物或者其它重組人類或人源化抗體。

注意事項(xiàng)

胃腸道穿孔和瘺在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見[不良反應(yīng)])。在發(fā)生了胃腸道穿孔的患者中，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。接受貝伐珠單抗治療的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)陰道和胃腸道的任何部分間瘺管形成(胃腸道-陰道瘺)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見[不良反應(yīng)])。非胃腸道瘺在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生瘺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見[不良反應(yīng)])。發(fā)生了氣管食管(TE)瘺或任何一種4級(jí)瘺的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。發(fā)生了其它瘺而繼續(xù)使用貝伐珠單抗的信息有限。對(duì)發(fā)生了胃腸道以外的內(nèi)瘺的患者，應(yīng)該考慮停用貝伐珠單抗。出血采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風(fēng)險(xiǎn)加大，特別是與腫瘤有關(guān)的出血(參見[不良反應(yīng)])。在采用貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)出血的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。通常根據(jù)影像學(xué)或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)的排除人群。因此，沒有相關(guān)的前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估在這類人群中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征，如果一旦出現(xiàn)了顱內(nèi)出血就應(yīng)該中斷貝伐珠單抗的治療。在具有先天性出血體質(zhì)和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血?jiǎng)┲委熝ㄋㄈ幕颊咧?，還沒有獲得有關(guān)貝伐珠單抗安全性的信息，因?yàn)榇祟惢颊咄慌懦谂R床試驗(yàn)之外。因此，在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療之前，應(yīng)該進(jìn)行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發(fā)生了靜脈血栓的患者，同時(shí)采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，3級(jí)或3級(jí)以上出血的發(fā)生率沒有出現(xiàn)增高。因混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用而引起的重度眼部感染(參見[不良反應(yīng)])有報(bào)道，將批準(zhǔn)用于癌癥患者靜脈輸注給藥的貝伐珠單抗瓶裝制劑混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用后，引起個(gè)別及群體性嚴(yán)重眼部不良事件(包括感染性眼內(nèi)炎和其他眼部感染情況)。其中某些事件導(dǎo)致不同程度的視力下降，包括永久性失明。肺出血/咯血(參見[不良反應(yīng)])采用貝伐珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴(yán)重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的風(fēng)險(xiǎn)(參見[不良反應(yīng)]出血)。最近發(fā)生過(guò)肺出血/咯血(＞1/2茶匙的鮮紅血液)的患者不應(yīng)該采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。高血壓在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。對(duì)于有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對(duì)既往所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時(shí)血壓尚未控制的患者中，還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過(guò)程中，對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)(參見[不良反應(yīng)])。在大多數(shù)病例中，出現(xiàn)高血壓的患者都可以根據(jù)個(gè)體情況采用標(biāo)準(zhǔn)的抗高血壓治療充分地控制血壓。對(duì)于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發(fā)生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗(參見[不良反應(yīng)]以及上市后經(jīng)驗(yàn))?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(PRES)貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部腦病綜合征(PRES)樣征候/癥狀的報(bào)告極少，PRES是一種罕見的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。PRES的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查結(jié)果確認(rèn)，首選核磁共振成像。在發(fā)生了PRES的患者中，建議采用包括控制高血壓在內(nèi)的特異性對(duì)癥治療，同時(shí)停用貝伐珠單抗。目前還不了解在既往發(fā)生過(guò)PRES的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性(參見[不良反應(yīng)]以及上市后經(jīng)驗(yàn))。動(dòng)脈血栓栓塞(參見[不良反應(yīng)])在臨床試驗(yàn)中觀察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和心肌梗死(MI)在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。有動(dòng)脈血栓栓塞史，糖尿病或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。在采用貝伐珠單抗對(duì)此類患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該慎重。靜脈血栓栓塞(參見[不良反應(yīng)])在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。使用貝伐珠單抗治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌可能會(huì)增加靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。(參見[不良反應(yīng)])如果患者發(fā)生了威脅生命(4級(jí))的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應(yīng)該停用貝伐珠單抗。對(duì)于栓塞事件≤3級(jí)的患者需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。充血性心力衰竭(參見[不良反應(yīng)])在臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)告了符合充血性心力衰竭(CHF)診斷標(biāo)準(zhǔn)的事件。從無(wú)癥狀性的左心室射血分?jǐn)?shù)下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。在使用貝伐珠單抗治療有臨床重度心血管病的患者(如有冠心病史或充血性心力衰竭)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。大部分發(fā)生CHF的患者都患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且在此之前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物的治療，或者之前左胸壁接受過(guò)放射治療，或者具有其它發(fā)生CHF的危險(xiǎn)因素。在研究AVF3694g中，既往未接受蒽環(huán)類抗生素治療的患者接受蒽環(huán)類抗生素單藥治療與蒽環(huán)類抗生素＋貝伐珠單抗聯(lián)合治療相比，蒽環(huán)類抗生素＋貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的所有等級(jí)CHF的發(fā)生率均無(wú)升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中CHF3級(jí)或3級(jí)以上事件的發(fā)生率稍微高于接受單獨(dú)化療治療的患者。該結(jié)果與在其它未接受蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究中得到的結(jié)果一致。(參見[不良反應(yīng)])中性粒細(xì)胞減少癥已經(jīng)觀察到與單獨(dú)采用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，重度的中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或者伴有重度中性粒細(xì)胞減少的感染(其中某些病例甚至發(fā)生了死亡)的發(fā)生率有所增加。傷口愈合并發(fā)癥貝伐珠單抗可能對(duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響。已報(bào)告具有致死性結(jié)局的嚴(yán)重傷口愈合并發(fā)癥。重大手術(shù)后至少28天之內(nèi)不應(yīng)該開始貝伐珠單抗治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了傷口愈合并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全愈合。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療(參見[不良反應(yīng)])。在接受貝伐珠單抗治療的患者中罕有壞死性筋膜炎(包括死亡病例)的報(bào)道；通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或瘺管形成。一旦診斷為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即終止貝伐珠單抗治療并開始適當(dāng)?shù)闹委?參見[不良反應(yīng)])。蛋白尿(參見[不良反應(yīng)])臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療的患者中，4級(jí)蛋白尿(腎病綜合征)的發(fā)生率達(dá)到了1.4％。如果出現(xiàn)了腎病綜合征，就應(yīng)該永久性地終止貝伐珠單抗治療。超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])患者可能有發(fā)生輸液反應(yīng)/超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。建議應(yīng)當(dāng)與所有治療用人源化單抗輸注時(shí)一樣，在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發(fā)生反應(yīng)，應(yīng)中止輸注，并采取適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ硇灶A(yù)防給藥不能防止此類反應(yīng)發(fā)生。卵巢衰竭/生育力(參見[不良反應(yīng)]及[孕婦及哺乳期婦女用藥])貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法。駕駛和使用機(jī)器的能力有關(guān)貝伐珠單抗對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力的影響還沒有進(jìn)行過(guò)研究。但是，沒有證據(jù)表明貝伐珠單抗治療可能增加導(dǎo)致駕駛或機(jī)器操作能力削弱的或者導(dǎo)致心智能力下降的不良事件的發(fā)生率。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力(參見[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)])貝伐珠單抗會(huì)損害女性生育力。應(yīng)當(dāng)建議有潛在生育力的女性在使用貝伐珠單抗前采取生育能力保護(hù)策略。動(dòng)物的重復(fù)劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對(duì)女性的生育力有不良影響(參見[藥理毒理])。一項(xiàng)295名絕經(jīng)前婦女參加的亞研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發(fā)生率比對(duì)照組高。中止貝伐珠單抗治療后，大部分患者的卵巢功能得以恢復(fù)。貝伐珠單抗對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。避孕育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。出于藥代?dòng)力學(xué)考慮，在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。妊娠期研究已經(jīng)表明血管生成對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。給予貝伐珠單抗后對(duì)血管生成產(chǎn)生的抑制作用可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。在妊娠婦女中還沒有開展過(guò)充分的研究(參見[藥理毒理]致畸性)。已知IgG可以穿過(guò)胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。在上市后使用中，已觀察到使用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合已知的胚胎毒性化療藥物治療的婦女出現(xiàn)胎兒畸形的病例(參見[不良反應(yīng)])。因此，在妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。哺乳期母親目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過(guò)人乳排泄。因?yàn)槟阁wIgG可以通過(guò)乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長(zhǎng)和發(fā)育，因此應(yīng)該建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

貝伐珠單抗尚未獲得批準(zhǔn)用于年齡在18周歲以下患者。貝伐珠單抗在這一人群中的安全性與療效都尚未確立。在兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(一項(xiàng)兒童高度神經(jīng)膠質(zhì)瘤試驗(yàn)，一項(xiàng)兒童轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤或非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤)中，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在兒童患者中未顯示臨床獲益。在公開發(fā)表的報(bào)道中，暴露于本品的18歲以下人群出現(xiàn)了除頜骨壞死以外其他部位的骨壞死。(詳見[不良反應(yīng)])。

老年用藥

對(duì)來(lái)自5項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究的1745例患者進(jìn)行了一項(xiàng)探索性、匯總分析，35％的患者年齡≥65歲。無(wú)論年齡如何，與僅接受化療的患者相比，接受貝伐珠單抗治療的患者ATE的總體發(fā)生率升高；但是，≥65歲患者的ATE發(fā)生率的增加(8％vs3％)高于＜65歲患者(2％vs1％)(詳見[注意事項(xiàng)])。

藥物相互作用

與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用抗腫瘤藥物對(duì)貝伐珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響根據(jù)群體PK分析的結(jié)果，沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯(lián)合α-2a干擾素或者其它化療(IFL,5-FU/LV，卡鉑/紫杉醇，卡培他濱或多柔比星，順鉑/吉西他濱)相比，對(duì)貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也不具有臨床方面的相關(guān)差異。貝伐珠單抗對(duì)其它抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒有觀察到貝伐珠單抗對(duì)合并用藥干擾素α-2a、厄洛替尼(及其活性代謝產(chǎn)物OSI-420)或者化療藥物伊立替康(及其活性代謝產(chǎn)物SN38)、卡培他濱、奧沙利鉑(通過(guò)檢測(cè)游離鉑量及總鉑量測(cè)定)及順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生具有臨床意義影響。貝伐珠單抗對(duì)于吉西他濱藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的影響目前尚無(wú)定論。貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯(lián)合使用在兩項(xiàng)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床研究中，貝伐珠單抗(每2周10mg/kg)與蘋果酸舒尼替尼(每天50mg)聯(lián)合使用治療的19名患者中有7名患者報(bào)告發(fā)生了微血管溶血性貧血(MAHA)。MAHA是一種溶血性疾患，表現(xiàn)為紅細(xì)胞破碎、貧血和血小板減少。此外，在一些患者上觀察到高血壓(包括高血壓危象)、肌酐升高和神經(jīng)病學(xué)癥狀。所有這些發(fā)現(xiàn)隨著貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復(fù)，均為可逆性的。(見[注意事項(xiàng)]高血壓、蛋白尿、PRES)放射治療BO21990研究是在新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的921例患者中進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，該研究對(duì)化療(替莫唑胺)、放射治療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。本研究沒有發(fā)現(xiàn)與貝伐珠單抗相關(guān)的新的不良事件的報(bào)告。貝伐珠單抗聯(lián)合同步放療的安全性和有效性在其他適應(yīng)癥上尚未明確。

藥物過(guò)量

在人類測(cè)試的最高劑量（20mg/kg體重，每2周一次，靜脈輸注給藥）可能在某些患者中引起重度的偏頭痛。

藥代動(dòng)力學(xué)

貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)都是通過(guò)分析血清總的貝伐珠單抗?jié)舛葋?lái)評(píng)估的(即檢測(cè)方法不能區(qū)分游離的貝伐珠單抗和與VEGF結(jié)合的貝伐珠單抗)。貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于10項(xiàng)在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的研究。在所有試驗(yàn)中，貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥。輸注的速率基于患者的耐受性，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。在1～10mg/kg的劑量范圍內(nèi)，貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系。吸收不適用。分布女性和男性患者的典型中央室體積(Vc)值分別為2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它單克隆抗體的范圍之內(nèi)。當(dāng)貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物合用時(shí)，女性和男性患者的典型的外周室體積(Vp)值分別為1.69L和2.35L。對(duì)體重進(jìn)行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者(＋20％)。代謝在家兔中，通過(guò)IV單劑量給予125I-貝伐珠單抗后，對(duì)貝伐珠單抗的代謝進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明它的代謝特性與那些未與VEGF結(jié)合的天然IgG的預(yù)期結(jié)果相似。貝伐珠單抗的代謝與消除與內(nèi)源性IgG相似，即主要通過(guò)人體包括內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白水解分解代謝，不是主要通過(guò)腎臟和肝臟的消除。IgG與FcRn的結(jié)合保護(hù)其不被細(xì)胞代謝，具有長(zhǎng)的終末半衰期。清除女性和男性患者的平均清除值分別相當(dāng)于0.188和0.220L/天。對(duì)體重進(jìn)行校正后，男性患者的貝伐珠單抗清除率高于女性(＋17％)。根據(jù)雙室模型，典型女性患者的清除半衰期估計(jì)值為18天，典型男性患者為20天。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了分析以對(duì)人口學(xué)特征的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。成人結(jié)果顯示，貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)在不同年齡之間沒有顯著差異。兒童與青少年：使用群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，在4項(xiàng)臨床研究的152例患者(7個(gè)月至21周歲；5.9至125kg)中對(duì)貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果提示，按體重標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)，兒童患者中的貝伐珠單抗清除率和分布容積與成年患者相當(dāng)。考慮體重時(shí)，年齡與貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)不相關(guān)。腎損害：沒有進(jìn)行腎損傷患者的貝伐珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)研究，因?yàn)槟I臟不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。肝損害：沒有在肝損害患者上進(jìn)行貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)研究，因?yàn)楦闻K不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。中國(guó)患者的藥代動(dòng)力學(xué)BP20689是一項(xiàng)在患有晚期惡性腫瘤的中國(guó)患者上進(jìn)行的關(guān)于貝伐珠單抗安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特征的Ⅰ期研究。對(duì)貝伐珠單抗的三個(gè)劑量水平(5mg/kg，10mg/kg和15mg/kg)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共有39名受試者參與該試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在5-15mg/kg范圍內(nèi)，貝伐珠單抗為線性藥代動(dòng)力學(xué)。貝伐珠單抗多次用藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與單次用藥的相似。多次用藥與單次用藥的清除率、中央分布容積、穩(wěn)態(tài)分布容積的參數(shù)均值比，5mg/kg分別為0.85，1.01和1.21；10mg/kg分別為0.97，1.01和1.02；15mg/kg分別為1.01，1.01和1.01。本研究中，中國(guó)受試者在5mg/kg和10mg/kg貝伐珠單抗多次給藥后，血清貝伐珠單抗的PK參數(shù)與在美國(guó)進(jìn)行的3mg/kg和10mg/kg的Ⅰ期研究(AVF0737g)所獲得的PK參數(shù)接近(表15)。根據(jù)該藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果和國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果的比較，未發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗存在種族差異。

藥理毒理

作用機(jī)制貝伐珠單抗可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGF受體(Flt-1和KDR)相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。在裸鼠(無(wú)胸腺)結(jié)腸癌異種移植模型中給予貝伐珠單抗，可減少微血管生長(zhǎng)和抑制轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展。毒理研究一般毒性：兔給予貝伐珠單抗可見傷口愈合能力下降。在全層皮膚切口和部分皮層圓形皮膚傷口模型中，給予貝伐珠單抗可降低傷口抗拉強(qiáng)度、減少肉芽組織和上皮細(xì)胞再生并延遲創(chuàng)面愈合。生長(zhǎng)板開放的幼齡食蟹猴，貝伐珠單抗給藥4-26周后(以mg/kg和暴露量計(jì)，為人用推薦劑量的0.4-20倍)，可見生長(zhǎng)板發(fā)育不良，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，停藥后可部分恢復(fù)。遺傳毒性：尚未開展貝伐珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：貝伐珠單抗可能影響生育力。雌性食蟹猴給予貝伐珠單抗(為人推薦劑量的0.4-20倍)，可見卵泡發(fā)育受阻或黃體缺失，與劑量相關(guān)的卵巢和子宮重量下降、子宮內(nèi)膜增生減少、月經(jīng)周期次數(shù)減少。4周或12周恢復(fù)期后，可見毒性恢復(fù)趨勢(shì)。12周恢復(fù)期后，未見卵泡成熟停滯，但仍可見卵巢重量中度減輕。12周恢復(fù)期結(jié)束時(shí)，未見子宮內(nèi)膜增生減少，但子宮重量下降、黃體缺失、月經(jīng)周期次數(shù)減少仍然明顯。妊娠兔在器官形成期(妊娠第6-18天)，每3天1次靜脈注射給予貝伐珠單抗10mg/kg至100mg/kg，約為臨床劑量10mg/kg的1-10倍，可見母體和胎仔體重減輕和吸收胎數(shù)量增加。發(fā)生畸形(0mg/kg劑量為42％，30mg/kg劑量為76％，100mg/kg劑量為95％)或者胎仔異常(0mg/kg劑量為9％，30mg/kg劑量為15％，100mg/kg劑量為61％)的窩仔數(shù)呈劑量相關(guān)性增加。所有劑量下均可見骨骼畸形，某些異常(如腦膜膨出)僅在100mg/kg給藥劑量時(shí)可見。致畸作用包括：顱骨、下頜、脊柱、肋骨、脛骨和爪骨中的骨化減少或不規(guī)則骨化；囟門、肋骨和后肢畸形，角膜混濁以及后肢趾骨缺失。動(dòng)物模型顯示，血管生成、VEGF和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有關(guān)。致癌性：尚未開展貝伐珠單抗致癌性研究。

貯藏

本品應(yīng)該在包裝上標(biāo)示的有效期之前使用。2~8°C避光保存和運(yùn)輸。不可冷凍。本品中不含任何抗菌防腐劑，因此，必須小心地保證制備溶液的無(wú)菌性。已經(jīng)證實(shí)了在5℃±3℃以及30℃±2℃條件下，在0.9％氯化鈉溶液中，本品在使用過(guò)程中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性可以保持48小時(shí)。從微生物學(xué)角度，產(chǎn)品配制后應(yīng)該立即使用。如果不能立即使用，使用者有責(zé)任保證使用過(guò)程中的貯存時(shí)間和條件，嚴(yán)格控制和確認(rèn)在無(wú)菌的條件下進(jìn)行稀釋，正常情況下，在2~8°C條件下的保存時(shí)間不宜超過(guò)24小時(shí)。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝1瓶/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS01132021

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字S20210047

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：杭州博之銳生物制藥有限公司