在售 佳泰萊 200mg/瓶

藥品名稱

通用名稱:注射用蘆康沙妥珠單抗商品名稱:佳泰萊

成份

活性成份:蘆康沙妥珠單抗蘆康沙妥珠單抗是一種靶向人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2(TROP2)的抗體偶聯(lián)藥物，藥物結(jié)構(gòu)包括三部分:1)重組抗TROP2人源化單克隆抗體;2)含嘧啶接頭的碳酸酯連接子;3)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑KL610023。輔料:組氨酸、鹽酸組氨酸、蔗糖、聚山梨酯20(供注射用)。

性狀

本品應(yīng)為白色或類白色疏松體，復(fù)溶后為無(wú)色車淡黃色潛明液體。

適應(yīng)癥

本品用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。

規(guī)格

凍干制劑：200mg/瓶。

用法用量

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量本品推薦劑量為5mg/kg，靜脈輸注，每2周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。給藥方案本品僅供靜脈輸注使用，禁止靜脈推注或快速靜脈注射。本品前4次的輸注時(shí)間應(yīng)為90±15分鐘，如果需要可酌情調(diào)整至105分鐘以上。如果沒有發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng),從第5次給藥開始(包括第5次)，輸注時(shí)間可由醫(yī)生酌情決定縮短，但不少于60分鐘。在前4次完成本品輸注后，監(jiān)測(cè)患者的任何輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)至少90分鐘。對(duì)于后續(xù)給藥，在完成本品輸注后，監(jiān)測(cè)患者至少60分鐘。如果發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)，則需要根據(jù)臨床指征在本品輸注完成后觀察更長(zhǎng)時(shí)間。預(yù)防用藥要求本品每次給藥前使用預(yù)防性用藥，以預(yù)防輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)。對(duì)于本品的前4次給藥，預(yù)處理應(yīng)包括苯海拉明40mg(或其他等效劑量的抗組胺H1受體阻滯劑)、對(duì)乙酰氨基酚(速釋)0.5g或(緩釋)0.65g(或其他等效劑量的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥)、地塞米松10mg靜脈給藥和抗組胺H2受體阻滯劑(例如法莫替丁20mg或等效劑量的其他可及藥物)。如果本品的前4次給藥未發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)，從第5次給藥開始(包括第5次)，預(yù)處理應(yīng)包括苯海拉明40mg(或其他等效劑量的抗組胺H1受體阻滯劑)和對(duì)乙酰氨基酚(速釋)0.5g或(緩釋)0.65g(或其他等效劑量的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥)，皮質(zhì)類固醇的預(yù)防用藥將由醫(yī)生酌情決定，對(duì)于經(jīng)醫(yī)生評(píng)估為風(fēng)險(xiǎn)較高的患者(如對(duì)其他藥物有超敏反應(yīng)史或前期出現(xiàn)提示過敏的癥狀)，建議增加抗組胺H2受體阻滯劑(例如法莫替丁20mg或等效劑量的其他可及藥物)作為預(yù)防用藥，以及酌情決定給予更高劑量的地塞米松(>推薦劑量10mg)。靜脈或肌肉給藥的預(yù)防用藥應(yīng)在本品用藥前30-60分鐘給予，口服給藥的預(yù)防用藥應(yīng)在本品用藥前60分鐘左右給予。劑量調(diào)整在使用本品的過程中，對(duì)不良反應(yīng)的處理可能需要暫停給藥、降低劑量或永久停藥。下方為推薦的劑量降低方案(表1)及劑量調(diào)整指南(表2)。在因不良反應(yīng)降低劑量后，不允許重新上調(diào)本品劑量。表1劑量降低方案表2劑量調(diào)整指南特殊人群的使用肝功能不全目前本品尚無(wú)針對(duì)中度或重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全目前本品尚無(wú)針對(duì)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品在≥65歲老年患者中使用無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見老年用藥)。藥物配制本品從冰箱取出后，可進(jìn)行藥液配制。如不能立即使用，建議室溫保存不超過4小時(shí)，冷藏保存不超過24小時(shí)。復(fù)溶?本品為凍干制劑，每瓶(200mg)用10ml滅菌注射用水復(fù)溶。?復(fù)溶時(shí)應(yīng)使用一次性注射器將滅菌注射用水沿瓶壁緩慢加入，并緩慢旋轉(zhuǎn)使其溶解，靜置至泡沫消退，嚴(yán)禁劇烈震蕩。目視藥物完全溶解后，再次輕輕旋轉(zhuǎn)，使藥液充分混勻。?復(fù)溶后藥液應(yīng)為無(wú)色至淡黃色澄明液體。如果觀察到可見顆粒，應(yīng)棄用。復(fù)溶后藥液建議盡快稀釋，如不能盡快稀釋，可室溫或者冷藏保存。室溫條件下最長(zhǎng)放置2小時(shí)，冷藏(2~8℃)條件下最長(zhǎng)放置12小時(shí)。稀釋?將上述步驟得到的復(fù)溶后藥液，根據(jù)體重及給藥劑量，計(jì)算用于配制輸注液的復(fù)溶后藥液體積。所需復(fù)溶后藥液體積(ml)=體重(kg)x劑量(mg/kg)÷20mg/ml?冷藏后的復(fù)溶樣品無(wú)需進(jìn)行復(fù)溫，可以直接進(jìn)行稀釋配伍。?從瓶中取出所需的復(fù)溶后藥液，將其添加到含有250ml0.9％氯化鈉注射液的輸液袋中。?將輸液袋緩慢翻轉(zhuǎn)混勻，確保溶液充分混合。?輸注時(shí)應(yīng)使用PVC或PP材質(zhì)的輸液袋，應(yīng)使用PVC、PE或TPE材質(zhì)的輸液器，輸液器末端應(yīng)內(nèi)置或外加孔徑≤5μm的無(wú)菌、無(wú)熱原、低蛋白結(jié)合的PES過濾器。?請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。?本品僅供一次性使用。單次使用后剩余的藥物必須丟棄。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)規(guī)定處置任何剩余/過期的藥品或廢料。稀釋后藥液建議盡快使用，在室溫條件下最長(zhǎng)放置6小時(shí)(包含稀釋、儲(chǔ)存和輸注時(shí)間)。稀釋后如不能盡快使用，可在冷藏(2~8℃)條件下最長(zhǎng)放置24小時(shí);冷藏后應(yīng)恢復(fù)至室溫，在室溫條件下最長(zhǎng)放置6小時(shí)(包含稀釋、儲(chǔ)存、復(fù)溫和輸注時(shí)間)。配伍禁忌在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其他醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)會(huì)在說明書的其他章節(jié)進(jìn)行更詳細(xì)的討論：?中性粒細(xì)胞減少癥(參見注意事項(xiàng))?口腔黏膜炎(參見注意事項(xiàng))?輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)(參見注意事項(xiàng))臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不相同,在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較,也可能不能完全反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性匯總分析本品的安全性匯總分析數(shù)據(jù)來(lái)自于3項(xiàng)臨床研究(KL264-01、SKB264-III-03、SKB264-II-08)共556例接受本品單藥5mg/kg及以上每2周1次治療的患者，劑量組包括:5mg/kg(544例)、5.5mg/kg(5例)、6mg/kg(7例);腫瘤類型包括:三陰性乳腺癌(N=170)、非小細(xì)胞肺癌(N=144)、卵巢上皮癌(N=45)、其他乳腺癌(N=47)、胃癌(N=39)、小細(xì)胞肺癌(N=35)、鼻咽癌(N=30)、尿路上皮癌(N=22)、子宮內(nèi)膜癌(N=17)、頭頸鱗狀細(xì)胞癌(N=6)、胰腺癌(N=1)。本品的中位藥物暴露時(shí)間為3.1個(gè)月(范圍:0.5-22.8個(gè)月)，99例(17.8％)患者接受本品的藥物暴露時(shí)間≥6個(gè)月。接受本品治療的患者中，最常見(≥30％)的所有級(jí)別的不良反應(yīng)為血紅蛋白降低(77.5％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(64.9％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(61.7％)、口腔黏膜炎(52.2％)、皮疹(37.1％)、血小板計(jì)數(shù)降低(35.3％)、脫發(fā)(30.8％)和惡心(30.6％)。最常見(≥5％)的≥3級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(30.9％)、血紅蛋白降低(22.7％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(21.4％)、口腔黏膜炎(10.3％)和血小板計(jì)數(shù)降低(9.7％)。局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一項(xiàng)在既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段)的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中開展的隨機(jī)、開放性、多中心III期臨床研究(SKB264-III-03)，患者隨機(jī)(1:1)接受本品治療或研究者選擇化療見臨床試驗(yàn)。130例患者接受了5mg/kg每2周1次的本品治療，對(duì)于接受本品治療的患者，中位藥物暴露時(shí)間為3.5個(gè)月(范圍:0.5-10.1個(gè)月)。接受本品治療的患者中，最常見(≥30％)的所有級(jí)別的不良反應(yīng)為血紅蛋白降低(80.0％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(73.8％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(73.8％)、口腔黏膜炎(54.6％)、血小板計(jì)數(shù)降低(40.8％)、惡心(35.4％)和皮疹(33.8％)。最常見(≥5％)的≥3級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(32.3％)、血紅蛋白降低(27.7％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(25.4％)、血小板計(jì)數(shù)降低(12.3％)、口腔黏膜炎(10.8％)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(6.9％)。接受本品治療的患者中，17.7％發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率≥2％的包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(8.5％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(7.7％)、血紅蛋白降低(6.2％)、血小板計(jì)數(shù)降低(5.4％)和口腔黏膜炎(3.8％)。1.5％的患者發(fā)生導(dǎo)致本品永久停藥的不良反應(yīng)，其中單個(gè)發(fā)生率均小于1％。24.6％的患者發(fā)生導(dǎo)致本品降低劑量的不良反應(yīng)，發(fā)生率≥2％的包括血紅蛋白降低(13.8％)、口腔黏膜炎(6.9％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(3.1％)和血小板計(jì)數(shù)降低(2.3％)。50.0％的患者發(fā)生導(dǎo)致本品暫停給藥的不良反應(yīng)，發(fā)生率≥5％的包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(19.2％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(18.5％)、血紅蛋白降低(13.8％)、口腔黏膜炎(10.8％)和血小板計(jì)數(shù)降低(9.2％)表3和表4分別匯總了SKB264-Ⅲ-03研究中接受本品治療的患者中發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。表3局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)(SKB264-Ⅲ-03研究)表4局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者發(fā)生率≥5％的實(shí)驗(yàn)室檢查異常(SKB264-Ⅲ-03研究)免疫原性與所有治療性蛋白藥物一樣，本品可能具有免疫原性?？顾幙贵w(ADA)發(fā)生率的高低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。由于這些原因，將下述研究中的抗體陽(yáng)性率與其他研究中或其他蘆康沙妥珠產(chǎn)品的抗體陽(yáng)性率進(jìn)行比較可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。在接受本品治療的483例可評(píng)價(jià)患者中，采用電化學(xué)發(fā)光(ECL)免疫分析法檢測(cè)血清中是否存在ADA。結(jié)果顯示99例(20.5％)基線陰性的患者檢測(cè)到治療后出現(xiàn)ADA?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷抗蘆康沙妥珠單抗抗體的產(chǎn)生對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及有效性的影響。

禁忌

對(duì)本說明書成份項(xiàng)下的活性成份或輔料過敏者禁用

注意事項(xiàng)

中性粒細(xì)胞減少癥在接受本品治療的患者中,共343例(61.7％)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，173例(31.1％)患者發(fā)生≥3級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(包括1.1％的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥)，其中3級(jí)100例(18.0％)，4級(jí)73例(13.1％)。至首次發(fā)生≥3級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的中位時(shí)間為18天，恢復(fù)至1級(jí)的中位時(shí)間為4天。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低導(dǎo)致1例(0.2％)患者永久停藥。推薦在本品前2個(gè)月每周進(jìn)行血常規(guī)檢查，后續(xù)每次治療前進(jìn)行血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低時(shí)，應(yīng)積極采用對(duì)癥藥物治療，并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。如果患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，應(yīng)暫停給藥或降低劑量(參見用法用量)口腔黏膜炎在接受本品治療的患者中，共290例(52.2％)患者發(fā)生口腔黏膜炎，57例(10.3％)患者發(fā)生≥3級(jí)口腔黏膜炎，均為3級(jí)。至首次發(fā)生≥3級(jí)口腔黏膜炎的中位時(shí)間為26天，恢復(fù)至2級(jí)的中位時(shí)間為11天，恢復(fù)至1級(jí)的中位時(shí)間為17天。口腔黏膜炎導(dǎo)致1例(0.2％)患者永久停藥。建議每天使用軟毛牙刷刷牙和牙線清潔，使用惰性無(wú)酒精漱口水含漱。避免飲酒(包括含酒精飲料和漱口水)和吸食煙草，避免可能導(dǎo)致黏膜損傷的粗糙和酸性食物。一旦患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的相關(guān)癥狀，則建議使用含皮質(zhì)類固醇的漱口水，必要時(shí)添加局部麻醉藥物。根據(jù)需要還可考慮給予黏膜保護(hù)劑、口腔護(hù)理液、抗感染等治療。對(duì)于口腔疼痛≥3級(jí)的口腔黏膜炎患者，建議提供充分的疼痛管理。如果患者出現(xiàn)2級(jí)持續(xù)性或3級(jí)及以上口腔黏膜炎，可采取暫停給藥、降低劑量或永久停藥的措施(參見用法用量)。輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)在接受本品治療的患者中有輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)的報(bào)告,共17例(3.1％)患者發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)，其中1級(jí)7例(1.3％)，2級(jí)4例(0.7％)，3級(jí)3例(0.5％,均為超敏反應(yīng)),4級(jí)2例(0.4％,均為2例過敏性休克),5級(jí)1例(0.2％，為過敏性休克)。輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)導(dǎo)致9例(1.6％)患者暫停給藥，4例(0.7％)患者永久停藥。本品每次輸注前均須使用預(yù)防輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)的藥物，對(duì)于本品的前4次給藥，應(yīng)采用含有4藥預(yù)處理方案(參見用法用量)。輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)通常在第2次、第3次或第4次輸注期間發(fā)生(盡管可能稍后發(fā)生)，并且癥狀迅速出現(xiàn)。在輸注期間需要密切監(jiān)測(cè)并確保能夠隨時(shí)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療設(shè)備和急救藥物。在配備有復(fù)蘇儀器設(shè)備和急救藥物的情況下，本品每次輸注過程中及輸注結(jié)束后至少90分鐘(前4次用藥)/60分鐘(后續(xù)用藥)，須密切監(jiān)測(cè)患者的輸液相關(guān)反應(yīng)(如發(fā)熱和/或寒顫、潮紅和/或瘙癢、心率和血壓變化、呼吸困難或胸部不適、皮疹等)和重度超敏反應(yīng)(如蕁麻疹、血管性水腫、哮喘、低血壓、心動(dòng)過速等)的癥狀和體征。如果患者在給藥期間出現(xiàn)重度超敏反應(yīng)(包括速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng))的癥狀或體征，應(yīng)立即給予腎上腺素，并給予皮質(zhì)類固醇、抗過敏劑、支氣管擴(kuò)張劑、吸氧等治療(參見用法用量)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品可能出現(xiàn)乏力等不良反應(yīng)(參見不良反應(yīng))，因此建議患者在使用本品期間謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器，直至確定本品不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期尚無(wú)妊娠女性使用本品的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果及本品的作用機(jī)制，如果妊娠女性使用本品，本品的小分子部分拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑KL610023可能引起胚胎-胎兒損害(參見藥理毒理)。開始本品治療前，應(yīng)確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)，應(yīng)將對(duì)胎兒的潛在危害告知患者。不建議妊娠女性使用本品治療。如果女性在接受本品治療期間或末次給藥后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生妊娠，建議密切監(jiān)測(cè)。哺乳期目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于許多藥物均可分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間，以及末次給藥后6個(gè)月內(nèi)停止哺乳。避孕在接受本品治療期間以及末次給藥后至少6個(gè)月內(nèi)，有生育能力的女性和男性患者均應(yīng)采取有效的避孕措施。生育力尚無(wú)本品對(duì)生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù),因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。本品未單獨(dú)開展非臨床生育力研究。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果和本品的作用機(jī)制，本品可能會(huì)損害育齡期男性和女性的生育力。參見藥理毒理。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下兒童和青少年中的安全性和有效性。

老年用藥

本品目前臨床研究中接受本品單藥治療的≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的17.3％，與年齡<65歲的患者相比，在年齡≥65歲的患者中未觀察到本品的安全性差異。本品在≥65歲老年患者中使用無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

尚未在患者中開展本品的藥物相互作用研究。本品對(duì)其他藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響體外研究結(jié)果表明，KL610023未抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A在內(nèi)的主要CYP450酶，以及包括OAT3和P-gp在內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。本品臨床暴露量水平遠(yuǎn)低于對(duì)OATPIB1、OATP1B3、OAT1、OCT2和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制的ICso值5μM，以及對(duì)CYP1A2酶存在誘導(dǎo)作用的濃度水平10μM。提示本品影響其他聯(lián)合使用藥物體內(nèi)暴露水平的可能性較低。其他藥品對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響體外研究結(jié)果表明，KL610023是CYP3A的底物，故與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑伴隨使用可能會(huì)增加KL610023的暴露量。本品應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合并使用。

藥物過量

無(wú)本品藥物過量的信息。如果發(fā)生藥物過量事件，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床藥理

作用機(jī)制參見藥理毒理相關(guān)內(nèi)容。藥效學(xué)心臟電生理學(xué)基于臨床研究數(shù)據(jù)的C-QTc分析顯示，在5mgkgq2w給藥方案下，ADC、TAB和KL610023的平均峰濃度對(duì)應(yīng)的AQTcP和AQTcF平均值的90％置信區(qū)間上限分別為6.27ms、6.41ms和6.46ms以及8.23ms、8.44ms和8.24ms，未發(fā)現(xiàn)該給藥方案下對(duì)OT間期延長(zhǎng)存在明顯影響。藥代動(dòng)力學(xué)基于3項(xiàng)臨床研究592例晚期惡性腫瘤患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，包括對(duì)3種形式待測(cè)物的分析結(jié)果:血清中至少結(jié)合一個(gè)KL610023的結(jié)合型抗體、血清中總抗和血漿中游離KL610023。結(jié)果顯示，單次給予本品后，在2-6mg/kg劑量范圍本品的藥物暴露量(峰濃度Cmax和藥時(shí)曲線下面積AUC0-14d)隨給藥劑量大致比例增加。經(jīng)每2周1次、連續(xù)5次給藥后基本達(dá)穩(wěn)態(tài)，結(jié)合型抗體、總抗體和游離KL610023未見顯著蓄積。吸收靜脈輸注給藥后，結(jié)合型抗體和總抗在輸注結(jié)束前后達(dá)峰，游離KL610023在輸注結(jié)束后2小時(shí)達(dá)峰。結(jié)合型抗體、總抗和游離KL610023的峰濃度呈現(xiàn)劑量依賴性。分布基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)合型抗體和總抗的中央室表觀分布容積為3.15L，游離KL610023的中央室表觀分布容積為5.33L。代謝預(yù)期人源化TROP2IgG1單克隆抗體通過與內(nèi)源性IgG相同的方式經(jīng)分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。人肝臟微粒體體外代謝研究表明KL610023主要通過CYP3A4代謝。消除基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，血清中結(jié)合型抗體的清除率和平均半衰期為53.2mlh和33.5小時(shí)，總抗的清除率和平均半衰期為40.4mlh和79.4小時(shí)。游離KL610023的平均半衰期為41.6小時(shí)。特殊人群腎功能損害本品尚未開展直接評(píng)價(jià)腎功能損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析,輕度或中度腎損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生具有臨床意義的顯著影響。本品尚無(wú)重度腎損害患者的應(yīng)用數(shù)據(jù)。肝功能損害本品尚未開展直接評(píng)價(jià)肝功能損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)，基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度肝損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生顯著影響。本品尚無(wú)中度或重度肝損害患者的應(yīng)用數(shù)據(jù)，兒童與青少年患者本品尚無(wú)兒童及青少年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，老年人基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)本品的暴露量無(wú)明顯影響。遺傳藥理學(xué)本品尚未進(jìn)行遺傳藥理學(xué)研究。

臨床試驗(yàn)

局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌SKB264-ⅢII-03研究為一項(xiàng)在中國(guó)開展的隨機(jī)、對(duì)照、開放性、多中心Ш期研究，評(píng)估了本品對(duì)比研究者選擇化療用于治療局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性二陰性乳腺癌患者的有效性和安全性。入組的患者均為經(jīng)組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的，既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段)的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，其中對(duì)于新輔助和/或輔助化療，如果在治療期間或治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，則將其視為系統(tǒng)治療方案之一意向性分析集258例患者按照1:1隨機(jī)接受蘆康沙妥珠單抗5mg/kg，每2周給藥1次(n=128)或研究者選擇化療(n=130)。研究者在隨機(jī)之前選擇患者化療力案，包括艾立布林(n=86)、卡培他濱(n=4)、吉西他濱(n=19)或長(zhǎng)春瑞濱(n-21)。研究治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。本研究的主要療效終點(diǎn)是由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)參照RECISTv1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期(OS)。次要療效終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)等。患者中位年齡為52歲(范圍:19-72歲)，均為女性，所有患者的ECOG評(píng)分均為0分(30.6％)或1分(69.4％)。68.6％的患者為原發(fā)三陰性乳腺癌。有86.8％的患者入組時(shí)存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中33.7％的患者存在肝臟轉(zhuǎn)移。47.3％的患者(蘆康沙妥珠單抗組為52.3％，化療組為42.3％)既往接受針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段的化療線數(shù)為3線及以上(包括輔助/新輔助治療期間或治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展)所有患者既往均接受過紫杉烷類藥物治療，92.6％的患者既往接受過環(huán)類約物治療，25.6％的患者既往接受過PD-1/PD-LI藥物治療。相比于化療，蘆康沙妥珠單抗在預(yù)先設(shè)定的各亞組中均觀察到相似的PFS獲益，包括既往使用過PD-1/PD-L1藥物治療、HER2表達(dá)情況、既往接受的化療線數(shù)(包括既往在晚期或轉(zhuǎn)移性階段僅接受一線化療)、基線肝轉(zhuǎn)移和伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

藥理毒理

藥理作用蘆康沙妥珠單抗是一種抗體偶聯(lián)藥物，包括重組抗TROP2人源化單克隆體、含2-(甲基磺?；?嘧啶接頭的連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑KL610023。本品通過重組抗TROP2人源化單克隆抗體特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的TROP2，并被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞,在細(xì)胞內(nèi)釋放小分子化合物KL610023,KL610023可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡毒理研究遺傳毒性KL610023Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性，體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和人鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。生殖毒性蘆康沙妥珠單抗未進(jìn)行生育力及早期胚胎發(fā)育毒性研究。在KL610023前藥KL610143大鼠每周1次、連續(xù)4周靜脈注射重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，KL610143給藥劑量>15mgkg(根據(jù)暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量下游離KL610023暴露量的3.6倍)時(shí)，可見雄鼠睪丸曲細(xì)精管變性/縮、附睪管內(nèi)細(xì)胞碎片。食蟹猴每2周1次，連續(xù)7周靜脈注射重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，蘆康沙妥珠單抗給藥劑量>50mgkg(根據(jù)暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量下暴露量的10倍)時(shí)，可見雌猴陰道上皮萎縮。妊娠大鼠于器官發(fā)生期靜脈注射KL610023，當(dāng)給藥劑量>25ugg(根據(jù)暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量下游離KL610023暴露量的0.02倍)時(shí)，可見親代孕鼠體重、體重增重及校正體重增重、攝食量降低，妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重降低，窩胎仔總重及均重、窩雄/雌胎仔均重、窩胎仔均身長(zhǎng)與尾長(zhǎng)降低，可見胎仔外觀畸形(無(wú)眼、腦膜膨出)、內(nèi)臟畸形(品狀體小/缺失、臍動(dòng)脈轉(zhuǎn)置)、骨骼變異及畸形(胸骨節(jié)未骨化/骨化不全、第14肋、胸椎椎體分離)。當(dāng)給藥劑量>50μgg(根據(jù)暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量下游離KL610023暴露量的0.03倍)時(shí)，可見親代雌鼠死亡、陰道少量紅色分泌物、體重、體重增重及校正體重增重、攝食量降低，妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重，子宮、卵巢重及其臟器系數(shù)降低;早期吸收胎數(shù)、晚期吸收胎數(shù)、吸收胎總數(shù)、死胎數(shù)、總丟失率（著床后丟失率)、有吸收胎孕鼠數(shù)及有死胎孕鼠數(shù)升高，活胎數(shù)及妊娠率降低，窩胎仔總數(shù)、窩胎仔總重及均重、窩雄/雌胎仔均重、窩胎仔均身長(zhǎng)/均尾長(zhǎng)降胎仔可見外觀畸形，包括無(wú)眼、臉部裂開、腦膜膨出、全身水腫、腹裂、無(wú)腦無(wú)尾、尾部彎曲;內(nèi)臟畸形包括晶狀體小/缺失、腭裂、上唇裂、鼻中隔缺陷、腎缺失、臍動(dòng)脈轉(zhuǎn)置;骨骼發(fā)育遲緩包括骨化數(shù)降低(肋骨、椎、骶尾椎、胸椎胸骨節(jié)、前肢掌骨和指骨、后肢跖骨和趾骨)、枕骨分級(jí)改變(1階段百分率升高枕骨分級(jí)IV階段百分率降低)、骨骼未骨化和/或骨化不全(胸骨節(jié)、第1~13肋、頸/胸/腰椎椎體、前頭骨/頭頂骨/頭頂間骨、顴骨)，骨骼畸形包括第13肋短、第14肋、第1~12肋融合/缺失、第13肋缺失、肋軟骨缺失、胸骨節(jié)分離/缺失/融合、頸椎椎體/椎號(hào)缺失、胸椎椎體分離/缺失/融合、胸椎椎弓融合/缺失、腰椎椎體分離、腰椎椎弓融合。致癌性蘆康沙妥珠單抗尚未進(jìn)行致癌性研究。

貯藏

于2~8℃避光保存和運(yùn)輸。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶，注射用冷凍干燥無(wú)菌粉末用覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞、抗生素瓶用鋁塑組合蓋，1瓶/盒。

有效期

自制劑生產(chǎn)之日起，有效期為12個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):YBS00822024

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字S20240052

上市許可持有人

四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

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