腎癌研究與治療的新進(jìn)展

來(lái)源:百濟(jì)藥房藥訊   2016-04-25
導(dǎo)讀:腎癌研究與治療的新進(jìn)展?2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)生殖泌尿腫瘤研討會(huì)(2014ASCO-GU)近日在舊金山召開(kāi)。本次研討會(huì)涉及泌尿生殖系統(tǒng)各部位的多項(xiàng)研究,其中與腎癌相關(guān)的亮點(diǎn)主要集中在基因研究、新的靶向治療藥物及預(yù)后模型的建立等多方面,尤其是有關(guān)較難處理的轉(zhuǎn)移性腎癌(mRCC)研究占了很大比重。下面由四川大學(xué)華西醫(yī)院的魏強(qiáng)教授結(jié)合2014ASCO-GU的相關(guān)內(nèi)容總結(jié)概述腎癌基因研究與治療的最新進(jìn)展。

  基因研究

  科學(xué)家們將分子分析技術(shù)應(yīng)用于腎細(xì)胞癌(RCC)的基礎(chǔ)研究中,已發(fā)現(xiàn)與RCC發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的眾多調(diào)控通路改變。

  美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)資助的一項(xiàng)研究,對(duì)400例腎透明細(xì)胞癌患者的病理特征、基因組改變、DNA甲基化譜、RNA和蛋白組特征進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)了19個(gè)有意義的基因突變,VHL/HIF、PI3K/AKT和DNA甲基化信號(hào)通路也常有改變。與細(xì)胞代謝相關(guān)的諸多基因異常表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。這些成果為尋找可行的RCC治療靶點(diǎn)指出了可能的方向。

  RCC的異質(zhì)性極強(qiáng),2014ASCO-GU教育文集中,拉金(Larkin)報(bào)告RCC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶65%的基因突變存在差異,且并非見(jiàn)于每個(gè)標(biāo)本中。RCC基因呈分枝演化模式,驅(qū)動(dòng)突變VHL缺失為"樹(shù)干",啟動(dòng)腫瘤發(fā)展,隨后在不同瘤灶發(fā)生明顯的亞克隆"分枝"突變事件。治療應(yīng)靶向于每個(gè)癌細(xì)胞都存在的"樹(shù)干"突變,但選擇性壓力會(huì)很快導(dǎo)致耐藥。

  靶向治療

  一般來(lái)說(shuō),進(jìn)展期RCC常對(duì)化療藥物(如吉西他濱、長(zhǎng)春新堿、5-氟尿嘧啶等)和激素不太敏感,同時(shí)對(duì)細(xì)胞因子如干擾素α、白介素-2等的治療有效率也偏低,且長(zhǎng)期使用的副作用較大,臨床迫切需要對(duì)傳統(tǒng)治療方法進(jìn)行革新。

  2005年,多靶點(diǎn)生物靶向藥物索拉非尼的批準(zhǔn)揭開(kāi)了靶向藥物治療晚期RCC的新篇章。隨后,針對(duì)不同腫瘤調(diào)控靶點(diǎn)的藥物如舒尼替尼、阿昔替尼、替西羅莫司等也相繼被美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)。這些新藥為眾多難治的mRCC患者帶來(lái)了新的希望。

  PD-L1及其抗體MPDL3280A

  PD-L1的發(fā)現(xiàn)及其抗體藥物的開(kāi)發(fā)為mRCC患者帶來(lái)了曙光,稱得上是近期mRCC靶向治療的經(jīng)典案例。PD-L1是腫瘤細(xì)胞表面的一種蛋白分子,如保護(hù)傘一樣幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視,合成的PD-L1特異性抗體藥物MPDL3280A與PD-L1結(jié)合后封閉了其保護(hù)傘作用,使腫瘤細(xì)胞暴露于機(jī)體的免疫系統(tǒng),隨即被T細(xì)胞消滅。

  2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)研究,將53例mRCC患者隨機(jī)分為不同劑量MPDL3280A治療的4組,結(jié)果顯示4種劑量組患者的腫瘤實(shí)體都發(fā)生了不同程度的縮小,并且在24周治療期結(jié)束后腫瘤體積并未明顯反彈,約一半的患者沒(méi)有發(fā)生疾病進(jìn)展,所有患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡事件和嚴(yán)重副反應(yīng),顯示出患者對(duì)該靶向藥物具有良好的耐受性。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn),腫瘤實(shí)體縮小的程度,與腫瘤表達(dá)的PD-L1和白介素-17量呈顯著正相關(guān)。

  酪氨酸激酶抑制劑(TKI)

  來(lái)自TKI家族的兩種靶向藥物舒尼替尼和帕唑帕尼作為一線治療方案對(duì)mRCC亦顯示出良好的效果。Ⅲ期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)(COMPARZ)納入了1110例mRCC患者,隨機(jī)接受帕唑帕尼或舒尼替尼。

  結(jié)果顯示,帕唑帕尼組和舒尼替尼組分別有31%和24%的患者腫瘤縮小,兩組的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期(8.4個(gè)月和9.5個(gè)月)和總生存(OS)期(28.4個(gè)月和29.3個(gè)月)相當(dāng)。不良反應(yīng)方面,舒尼替尼組重度疲勞、手足綜合征、血小板減少的比例更高。

  因此,帕唑帕尼和舒尼替尼對(duì)患者的生存獲益相似,而帕唑帕尼的安全性更好,可使患者的生活質(zhì)量更優(yōu)。既然TKI靶向藥物效果如此明顯,那么將其與"老牌"多靶點(diǎn)靶向藥物索拉非尼聯(lián)用或序貫使用是否會(huì)產(chǎn)生更好的結(jié)局?

  2014ASCO-GU上報(bào)告的SWITCH研究(摘要號(hào)393)做出了回答。基于藥物聯(lián)用后會(huì)產(chǎn)生不可耐受的細(xì)胞毒性,研究者選擇了序貫療法,將365例mRCC患者隨機(jī)分入了先后使用索拉非尼、舒尼替尼(So-Su組)或先后使用舒尼替尼、索拉非尼(Su-So組),結(jié)果欣喜地發(fā)現(xiàn),兩組的PFS為12.5個(gè)月和14.9個(gè)月,OS達(dá)到了31.5個(gè)月和30.2個(gè)月,PFS明顯優(yōu)于單用舒尼替尼,OS也超越了30個(gè)月,上升了一個(gè)臺(tái)階,成為目前已有mRCC靶向治療報(bào)告中OS獲益最大者。

  血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(ASI)治療

  既往的諸多研究表明,血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)對(duì)血管及腫瘤的發(fā)生均有調(diào)控作用。那么,在當(dāng)今腫瘤靶向治療的時(shí)代,如果在靶向藥物的基礎(chǔ)上,應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)設(shè)法阻斷ATⅡ的作用,腫瘤患者是否能從中獲益?

  2014ASCO-GU會(huì)議上拉娜?麥凱(Rana R.McKay)等報(bào)告的研究(摘要號(hào)437)對(duì)此給予了肯定的回答。該研究回顧分析了近10年來(lái)的10項(xiàng)Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗(yàn),共納入了4736例mRCC患者,治療方案包括單用靶向藥物(舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、替西羅莫司)、貝伐珠單抗+替西羅莫司或干擾素α、替西羅莫司+干擾素α、單用干擾素α。

  其中共有1383例(29%)患者基線時(shí)或研究最初30天內(nèi)服用ASI(84%因伴發(fā)高血壓?。?。單因素與多因素分析均顯示,ASI服用者較未服用者可顯著提高PFS期(8.3個(gè)月對(duì)6.5個(gè)月,P=0.0042)和OS期(25.6個(gè)月對(duì)17.3個(gè)月,P<0.0001)。

  因此我們建議,在治療mRCC時(shí)可考慮聯(lián)用ACEI或ARB,對(duì)靶向藥療效起到協(xié)同作用,從而使患者生存得到更大改善。

  手術(shù)治療

  對(duì)mRCC而言,在當(dāng)今以靶向治療為趨勢(shì)的大背景下,減瘤手術(shù)(CN)似乎顯得相形見(jiàn)絀,甚至很多臨床醫(yī)師傳統(tǒng)觀念認(rèn)為CN是一種姑息手段,其實(shí)不然。

  國(guó)際mRCC數(shù)據(jù)聯(lián)盟(IMDC)召集了世界范圍25個(gè)研究機(jī)構(gòu)共同參與(摘要號(hào)396),共納入3537例mRCC患者,CN與未行CN的對(duì)比結(jié)果顯示CN顯著延長(zhǎng)了患者的OS期(20.6個(gè)月對(duì)9.5個(gè)月,P<0.0001),而且預(yù)期壽命越長(zhǎng)的患者,CN帶來(lái)的獲益越大。該研究充分說(shuō)明了CN對(duì)改善患者生存仍具重要地位。

  而對(duì)于非轉(zhuǎn)移性RCC,部分或根治性腎切除術(shù)仍是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。需要關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題在于確定術(shù)后的隨訪時(shí)間,及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)指南建議腎切除術(shù)后隨訪5年,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的標(biāo)準(zhǔn)則較隨意。究竟隨訪多長(zhǎng)時(shí)間才合適?

  2014ASCO-GU上研究者回顧了3725例非轉(zhuǎn)移性RCC患者的臨床數(shù)據(jù)(摘要號(hào)402),結(jié)果顯示30%~65%的復(fù)發(fā)超過(guò)術(shù)后5年。AUA稱因缺乏≥5年的數(shù)據(jù),故隨訪期止于5年。這顯然未考慮腫瘤組織學(xué)亞型、惡性程度分級(jí)等因素。未來(lái)應(yīng)建立以上述因素為基礎(chǔ)的個(gè)性化隨訪時(shí)間評(píng)估模型。

  預(yù)后模型

  在mRCC預(yù)后預(yù)測(cè)方面,IMDC建立的預(yù)測(cè)模型(摘要號(hào)398)是本次ASCO GU的又一亮點(diǎn)。IMDC對(duì)3537例mRCC患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,確立了6項(xiàng)不良臨床因素指標(biāo):卡氏評(píng)分(KPS)<80;確診距治療的時(shí)間<1年;貧血;血小板減少;中性粒細(xì)胞增多;高鈣血癥,各指標(biāo)權(quán)重1分,從而將患者分為3個(gè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)組:低危組(0分)、中危組(1~2分)和高危組(3~6分),其中位OS期分別為43.2個(gè)月、22.5個(gè)月和7.8個(gè)月。

  IMDC預(yù)后評(píng)估模型已通過(guò)臨床實(shí)踐驗(yàn)證可行有效,較之前的紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心(MSKCC)模型更準(zhǔn)確,可操作性也更強(qiáng),值得臨床推廣應(yīng)用。

  其他指標(biāo)如腎切除史、肝臟、骨骼轉(zhuǎn)移情況等也可能影響預(yù)后,但這些因素及IMDC納入指標(biāo)均是在個(gè)體層面上考慮。

  下一步研究應(yīng)致力于收集個(gè)體患者腫瘤組織的微小RNA(miRNA)、基因組及單核苷酸多態(tài)性方面的信息。以這些腫瘤特異性生物分子標(biāo)記為核心建立的預(yù)測(cè)模型,才能更科學(xué)、更精確地判斷mRCC的預(yù)后情況。

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  腫瘤科藥師溫馨提醒:隨著對(duì)腎癌發(fā)生及調(diào)控機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,針對(duì)單一或多靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥將會(huì)不斷問(wèn)世。醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)共同努力,建立以靶向治療為基礎(chǔ)包括手術(shù)、免疫療法在內(nèi)安全有效的綜合治療方案,為更多的腎癌患者帶來(lái)新生的希望。

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