關(guān)于痛風(fēng)和高尿酸血癥的新思維

痛風(fēng)是一個(gè)古老的疾病，在與之斗爭的漫長歲月中，人們積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)它有了深刻的了解，特別是近十幾年各國相繼制定了診治指南，有關(guān)認(rèn)識(shí)似乎已臻完美，但事實(shí)遠(yuǎn)非如此，我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)仍處在“發(fā)現(xiàn)問題--解決問題”的無限循環(huán)之中。

　　特別是近年來，隨著臨床知識(shí)的積累和影像技術(shù)的應(yīng)用，一些新的問題浮出水面，其中有些問題直接對(duì)已有的概念提出了挑戰(zhàn)?，F(xiàn)將這些問題簡述如下。

　　l 關(guān)于高尿酸血癥的定義

　　盡管高尿酸血癥在痛風(fēng)的病理生理中很重要，但對(duì)高尿酸血癥的定義似乎尚無共識(shí)。目前的定義有2種：高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義和理化定義。

　　高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)定義：血清尿酸濃度在人群中呈正態(tài)分布，超過互+壓定義為高尿酸血癥。這個(gè)定義被大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室所使用。根據(jù)該定義，血尿酸正常值在不同人群、不同性別、不同種族和不同時(shí)代都有很大差別。比如男性比女性高；女性正常值在絕經(jīng)后增加；老年人比青年人高；在新西蘭，毛利人的平均血尿酸水平比歐裔入高。

　　高尿酸血癥的理化定義：出現(xiàn)痛風(fēng)的前提是尿酸鹽形成結(jié)晶，所以根據(jù)尿酸鹽的飽和點(diǎn)制定物理化學(xué)定義似乎是合乎邏輯的。在37℃，使試管中鈉含量與間質(zhì)液中相同時(shí)，尿酸鈉溶解度極限是64 mg/L（本文按1 mg/L；6umol/L進(jìn)行換算），再考慮血漿蛋白結(jié)合的尿酸量，教科書中通常界定高尿酸血癥為尿酸水平68 mg/L或70 mg/L，盡管通常測(cè)定血清而不是血漿的尿酸值。

　　這個(gè)定義也有它的局限性，飽和點(diǎn)隨溫度和局部環(huán)境不同可能有改變。尿酸的溶解度隨溫度降低而降低，這也許是痛風(fēng)主要影響關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端的原因：在35℃（大拇指的估計(jì)溫度）尿酸在溶液中的溶解極限為60 mg/L。

　　最重要的是，晶體不在溶液中沉積，雨在組織中，特別是在軟骨表面，軟骨成分可能會(huì)干擾結(jié)晶過程。最近，有研究觀察到晶體有序地沿軟骨的膠原纖維排列，提出暴露的和（或）。

　　改變的纖維可以在尿酸鈉結(jié)晶中起作用。尿酸鈉結(jié)晶過程復(fù)雜，至今尚未完全了解。因此，從物理化學(xué)角度界定高尿酸血癥也未必精準(zhǔn)，因?yàn)殛P(guān)節(jié)組織中尿酸鈉的飽和點(diǎn)并不知道。

　　一個(gè)近期的研究利用我國臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的資料對(duì)60 181名男性和72 375名女性平均隨訪了7.31年，這些人在基線時(shí)無痛風(fēng)癥狀。結(jié)果顯示，在超過65歲的男性中，基線血尿酸低于56 mg/L時(shí)，年痛風(fēng)發(fā)病率為0.70％——0.77％，基線血尿酸56——60 mg/L和61——70 mg/L，痛風(fēng)發(fā)生率分別為1.02％。和2.10％——3.39％。

　　這似乎顯示，尿酸水平長期高于60mg/L足以增加痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。這與以往的報(bào)告是一致的，以往的報(bào)告說5％——10％老年痛風(fēng)患者最高血尿酸在60——70 mg/L。痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)由高尿酸血癥的水平和病程確定，考慮到人的平均壽命在增加，把高尿酸血癥閾值設(shè)置為60 mg/L似乎是可行的。把正常值設(shè)定為降尿酸治療的目標(biāo)值有很大好處，它可能提高降尿酸治療依從性和效果，因?yàn)榛颊呓?jīng)常不理解為什么必須把血尿酸水平降低到實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的正常值范圍以下。

　　2 對(duì)痛風(fēng)分期的新認(rèn)識(shí)

　　根據(jù)自然病程，既往把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間的關(guān)系描述為3個(gè)連續(xù)階段：無癥狀高尿酸血癥、間歇性痛風(fēng)和慢性痛風(fēng)。

　　最近的幾項(xiàng)研究報(bào)道在長期無癥狀高尿酸血癥患者的關(guān)節(jié)和肌腱中，超聲檢查可在30％——50％的患者中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積。有趣的是，超聲發(fā)現(xiàn)早期臨床痛風(fēng)患者（1次或2次痛風(fēng)發(fā)作）尿酸沉積的比例與那些無癥狀高尿酸血癥患者相似，表明該測(cè)定方法對(duì)小的尿酸沉積敏感性低，而對(duì)慢性痛風(fēng)大的尿酸沉積敏感性高。

　　因此85％——90％無癥狀高尿酸血癥患者可能已有尿酸晶體沉積。同樣，關(guān)節(jié)鏡檢查在一些沒有痛風(fēng)病史患者的軟骨表面觀察到大量尿酸晶體Sun等用雙能CT對(duì)80例痛風(fēng)發(fā)作期的患者及22例無癥狀高尿酸血癥患者進(jìn)行了檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)80例急性痛風(fēng)患者79例有尿酸鹽沉積，22例無癥狀高尿酸血癥患者19例有尿酸鹽沉積，其敏感性與Choi等報(bào)道的類似。

　　鑒于上述事實(shí)，一個(gè)新的分期建議分為4期，即高尿酸血癥，無尿酸鹽晶體沉積；有尿酸鹽晶體沉積，但無痛風(fēng)的臨床癥狀；間歇性痛風(fēng)；慢性痛風(fēng)。

　　這個(gè)新的分類意味著尿酸晶體沉積出現(xiàn)在痛風(fēng)發(fā)作之前，痛風(fēng)是動(dòng)員先前沉積的晶體而觸發(fā)的，這與過去的經(jīng)典理論完全相反，過去認(rèn)為尿酸晶體是在關(guān)節(jié)中急性形成的。尿酸晶體的動(dòng)力學(xué)研究表明晶體生長十分緩慢。

　　臨床上看到：①在短期降尿酸治療后，不再出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)性痛風(fēng)；②Lesh-Nyhan綜合征患者盡管出生時(shí)就有很高的血尿酸水平，但在童年或青春期前不會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)。③腫瘤化療和腎功能衰竭早期的患者可以有很高的血尿酸水平，但鮮有痛風(fēng)發(fā)作。這些事實(shí)說明，在痛風(fēng)出現(xiàn)前，有一個(gè)很長的高尿酸血癥期，支持晶體形成需要一個(gè)很長時(shí)期的學(xué)說。

　　觀察痛風(fēng)的誘發(fā)因素也支持結(jié)晶預(yù)先形成這一假說。眾所周知降尿酸治療、急性感染、手術(shù)可降低血尿酸，觸發(fā)尿酸鹽晶體部分溶解脫落而引發(fā)痛風(fēng)。

　　其他觸發(fā)因素，如飲酒或富嘌呤膳食因?yàn)樵黾幽蛩崴?，可以看作是支持急性結(jié)晶理論的，但有人提出它們引發(fā)急性痛風(fēng)不是因?yàn)樗鼈円鸺毙阅蛩峤Y(jié)晶，而是由于富含嘌呤的食物可能含有豐富的脂肪酸，體外試驗(yàn)已證明脂肪酸可增強(qiáng)尿酸鹽晶體的促炎特性，是飽餐后急性痛風(fēng)發(fā)作的誘發(fā)劑。

　　修改后的分期系統(tǒng)很清晰地把痛風(fēng)定位為一種尿酸鹽晶體沉積的慢性病，而不僅是一個(gè)反復(fù)發(fā)作的疾病。并強(qiáng)調(diào)為使尿酸鹽晶體溶解和治愈痛風(fēng)，針對(duì)疾病的基本原因進(jìn)行治療是很重要的。

　　加上越來越的研究認(rèn)為高尿酸血癥與高血壓、心血管疾病、糖尿病和代謝綜合征不無關(guān)系，目前降尿酸治療的指征包括痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，肉眼可見痛風(fēng)石，關(guān)節(jié)損害或腎痛風(fēng)石是否需要修正是一個(gè)值得考慮的問題。

　　3 痛風(fēng)復(fù)發(fā)的預(yù)防

　　用降尿酸藥物治療初始，誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作是一種常見的不良反應(yīng)。為了防止痛風(fēng)復(fù)發(fā)，EULAR和ACR建議啟動(dòng)降尿酸治療時(shí)應(yīng)使用預(yù)防性抗炎藥物，甚至有人建議降尿酸治療前1——2周就開始低劑量秋水仙堿治療，有作者明確表示，除非使用降尿酸藥物，否則不推薦預(yù)防性治療。

　　而ACR指南則建議，如果事先已用抗炎治療，在痛風(fēng)發(fā)作期間可以開始降尿酸治療（證據(jù)C）。據(jù)說許多全科醫(yī)生認(rèn)為這樣做能增加患者依從性，因?yàn)?周后一切恢復(fù)正常，許多患者不會(huì)再來。還有一個(gè)研究也為這個(gè)建議提供了支持。

　　在該研究中，57例急性痛風(fēng)發(fā)作在7 d內(nèi)的患者被隨機(jī)分配接受別嘌呤醇300 mg/d組和安慰劑組。除此之外，前10 d所有患者均接受吲哚美辛50 mg，每日3次；秋水仙堿0.6 mg每日2次。

　　從第11天開始，所有患者均接受別嘌呤醇300 mg/d，停用吲哚美辛，秋水仙堿維持不變，連續(xù)30 d。痛風(fēng)復(fù)發(fā)率在別嘌呤醇組為26例中2例（7.7％），分別出現(xiàn)在第8，30天，安慰劑組25例中3例（12.0％），分別出現(xiàn)在第16，20，30天，2組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（降0.61）。

　　然而，該試驗(yàn)樣本小，最后只有51例，說服力不強(qiáng)。Bardin和Richette對(duì)這個(gè)建議很驚奇，他們認(rèn)為這樣做就無法更好地估測(cè)基線尿酸水平值，因?yàn)樵谕达L(fēng)發(fā)作期間尿酸水平常常是降低的，他們也擔(dān)心這樣做可能引發(fā)嚴(yán)重的多關(guān)節(jié)炎。

　　本人同意這個(gè)觀點(diǎn)，高尿酸血癥本身不是一個(gè)急癥，沒必要冒痛風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)匆匆用藥，患者的依從性要靠給患者提供足夠的信息，充分說明來解決。但如果患者處于慢性痛風(fēng)期，大部分時(shí)間處于疼痛狀態(tài)，則可考慮該建議。至于推薦的預(yù)防持續(xù)時(shí)間也不盡一致。

　　ACR指南推薦大多數(shù)情況下預(yù)防6個(gè)月；或如患者沒有肉眼可見的痛風(fēng)石，尿酸水平達(dá)標(biāo)后再維持3個(gè)月；或尿酸水平達(dá)標(biāo)，體檢發(fā)現(xiàn)的結(jié)石消散后再維持6個(gè)月。也有人建議秋水仙堿治療持續(xù)6個(gè)月，或者直至肉眼可見的痛風(fēng)石消散。

　　還有人建議低劑量秋水仙堿預(yù)防直到尿酸水平穩(wěn)定在或低于目標(biāo)值（包括有痛風(fēng)結(jié)石者）剛，還有的建議預(yù)防通常持續(xù)到血清尿酸值維持在正常范圍內(nèi)，并且在3-6個(gè)月內(nèi)無急性痛風(fēng)發(fā)作。

　　這里有一個(gè)可執(zhí)行性和必要性的問題。很難想象患者能堅(jiān)持用秋水仙堿或消炎止痛藥預(yù)防3-6個(gè)月甚至長達(dá)幾年。經(jīng)濟(jì)損失暫且不說，長期服用秋水仙堿或消炎止痛藥會(huì)引起藥物不良反應(yīng)，尤其是老年人或肝功能、腎功能不全者。再談必要性。

　　眾所周知，剛開始使用降尿酸藥物時(shí)，血清和滑液中尿酸鹽水平急劇降低會(huì)引起痛風(fēng)發(fā)作。事實(shí)上，降尿酸作用越強(qiáng)，出現(xiàn)急性痛風(fēng)的可能越大，例如，在用Pegloticase治療的前幾個(gè)月，80％患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)。

　　與之相反，大多數(shù)人認(rèn)為，降尿酸治療初始劑量低，緩慢增加劑量是復(fù)發(fā)預(yù)防的一個(gè)組成部分，支持“低劑量開始，緩慢加量”的策略。在對(duì)患者進(jìn)行教育后，降尿酸藥物緩慢加量，很多患者選擇不用預(yù)防性抗炎藥，也沒有遭遇更多的復(fù)發(fā)。

　　筆者的做法是，在降尿酸治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行充分說明，以低量開始，比如苯溴馬隆12.5——25 mg/d或別嘌醇50 mg/d，直至使血尿酸值達(dá)標(biāo)。不用預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)的藥物，但讓患者持藥備用。囑患者如遇痛風(fēng)發(fā)作，則按急性痛風(fēng)盡早治療。

　　近一兩年一直如此處理，尚未有回饋痛風(fēng)復(fù)發(fā)者。說明緩慢增加藥物劑量是降低尿酸過程中減少發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。然而，由于缺乏對(duì)照組，進(jìn)一步的評(píng)估是十分必要的。

　?。▉碓矗簠菛|海，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2015年1月18卷1期）