12月20日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)諾華開發(fā)的靶向CD20的全人源單克隆抗體全欣達(dá)（奧法妥木單抗）上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。這是諾華繼捷靈亞（芬戈莫德）、萬立能（西尼莫德）之后在中國(guó)推出的第3款治療多發(fā)性硬化（MS）的藥物，是目前中國(guó)和全球的一款可通過自感隨心筆®每月一次居家自行管理的B細(xì)胞靶向療法。
多發(fā)性硬化（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，表現(xiàn)出神經(jīng)硬化斑塊的病變特征以及多樣化的復(fù)雜臨床癥狀，包括反復(fù)發(fā)作的肢體無力、感覺異常、視力問題、膀胱或腸道功能異常、語言障礙、共濟(jì)失調(diào)或認(rèn)知能力損傷等。當(dāng)神經(jīng)損傷積累到一定程度，臨床癥狀即不出現(xiàn)緩解，病情隨時(shí)間緩慢持續(xù)進(jìn)展和惡化，最終可能會(huì)導(dǎo)致失明、殘疾、喪失自理能力的嚴(yán)重后果。
在過去幾十年里，針對(duì)不同的生物學(xué)號(hào)通路，研究人員開發(fā)了多種疾病修正療法（DMT）用于MS的臨床治療，以達(dá)到減少疾病復(fù)發(fā)頻率，延緩患者殘疾進(jìn)展的目的。自1993年FDA批準(zhǔn)拜耳的干擾素β-1b作為MS疾病修正療法上市以來，全球已陸續(xù)批準(zhǔn)21款藥物，持續(xù)豐富和革新MS的治療手段，藥物降低MS復(fù)發(fā)的療效已經(jīng)從30%提高到了60%左右；給藥方式上也從干擾素的頻繁注射逐步升級(jí)到小分子藥物口服、單抗藥物靜脈注射每6個(gè)月1次、皮下給藥每個(gè)月1次，患者的生活質(zhì)量得到極大改善。
中國(guó)近幾年也加大了對(duì)MS患者臨床治療需求的政策支持力度，包括將MS列入罕見病目錄，將芬戈莫德等3個(gè)創(chuàng)新口服療法列入臨床急需藥品清單并以優(yōu)先審評(píng)方式加速上市，將西尼莫德、芬戈莫德、特立氟胺納入醫(yī)保目錄……，大大提高了MS創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)的可及性。此次諾華推出上市的全欣達(dá)更是為中國(guó)MS患者開創(chuàng)了一種新的疾病管理方式。
奧法妥木單抗：靶向CD20，誘導(dǎo)致病性B細(xì)胞溶解和消除
既往普遍認(rèn)為MS是由CD4 + T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，干預(yù)T細(xì)胞就能治療MS。近年來發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞在MS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，是神經(jīng)脫髓鞘的主要誘因[1]。MS患者活組織檢查結(jié)果也顯示，炎性活動(dòng)性脫髓鞘病灶內(nèi)有增加的B細(xì)胞數(shù)量和明顯的抗體和補(bǔ)體沉積。
B細(xì)胞主要通過以下幾種方式參與和促進(jìn)MS的發(fā)病和進(jìn)展：1）B細(xì)胞產(chǎn)生的針對(duì)自身抗原的反應(yīng)性抗體以及漿細(xì)胞產(chǎn)生的腦脊液寡克隆區(qū)帶（OCBs)導(dǎo)致鞘內(nèi)免疫球蛋白失衡。2）B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞攝取、加工外源性抗原，并以抗原肽—MHC II類分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給CD4+ T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞活化。同時(shí)，T細(xì)胞又通過各種細(xì)胞因子輔助B細(xì)胞的增殖和分化。3）B細(xì)胞產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，如白細(xì)胞介素6 ( IL-6 ) 、IL -12 、粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α及淋巴毒素α等，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化[1]。
CD20是一種細(xì)胞表面抗原，表達(dá)在前B細(xì)胞（Pre-B）、成熟B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞上，但不表達(dá)在淋巴干細(xì)胞和漿細(xì)胞上。除在正常B細(xì)胞中表達(dá)外，CD20還在涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細(xì)胞、B細(xì)胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，因此CD20抗原是MS等免疫性疾病、淋巴癌、白血病等病種的有效治療靶標(biāo)。
奧法妥木單抗是首個(gè)靶向CD20的全人源單克隆抗體，能夠選擇性與B細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）誘導(dǎo)致病性B細(xì)胞溶解消除。相比其他抗CD20抗體，奧法妥木單抗作為全人源單抗，減少了免疫原性，不會(huì)被人體抗體迅速清除，具有更高的生物利用度[2-3]，同時(shí)可以特異性結(jié)合CD20的胞外大環(huán)和小環(huán)兩個(gè)位點(diǎn)，因此較小劑量就可達(dá)到等效治療濃度，具備了開發(fā)成皮下給藥制劑的優(yōu)勢(shì)。
由于奧法妥木單抗只是選擇性清除了表達(dá)CD20的B細(xì)胞亞群，而保留了祖B細(xì)胞和漿細(xì)胞，從而保留了B細(xì)胞的重建功能和漿細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能。臨床前研究表明，除脾臟和淋巴結(jié)之外，皮下給藥奧法妥木單抗和靜脈注射其他抗CD20抗體在循環(huán)和主要器官達(dá)到相似水平[4]。低劑量皮下給藥奧法妥木單抗治療較好地消耗了血漿中B細(xì)胞，然而脾臟和淋巴結(jié)中濾泡B細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞則不受影響，保留這部分B細(xì)胞儲(chǔ)備了應(yīng)對(duì)血源感染的功能[5]。
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兩項(xiàng)代號(hào)為ASCLEPIOS I和ASCLEPIOSII的III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和一項(xiàng)代號(hào)為ALITHIOS的長(zhǎng)達(dá)3.5年的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究證明了奧法妥木單抗皮下給藥的療效和安全性。 ASCLEPIOS I和ASCLEPIOSII研究中，與每日1次口服特立氟胺14mg相比，每月1次皮下給藥奧法妥木單抗可使患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）降低近60%（ARR=0.1相當(dāng)于患者每10年復(fù)發(fā)1次）[6]。
就遠(yuǎn)期結(jié)局來看，每月1次皮下給予奧法妥木單抗相比每日1次口服特立氟胺，可使3個(gè)月總體殘疾進(jìn)展（CDW）風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)34%，使獨(dú)立于復(fù)發(fā)的殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)41%。
值得指出的是，奧法妥木單抗皮下給藥治療不僅可以實(shí)現(xiàn)感觀上的復(fù)發(fā)率降低、殘疾風(fēng)險(xiǎn)降低獲益，更是能夠在機(jī)體生理上獲得病灶消除的器質(zhì)性獲益。ASCLEPIOS I研究的MRI掃描結(jié)果顯示，奧法妥木單抗組釓增強(qiáng)(Gd+)T1病灶數(shù)量較于特立氟胺組減少高達(dá)98%；ASCLEPIOS II研究中，奧法妥木單抗組新增或擴(kuò)大的T2病灶數(shù)量相比特立氟胺組減少85%，90%的患者在第2年沒有出現(xiàn)疾病活動(dòng)的證據(jù)（NEDA-3即沒有復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展和核磁影像病灶新增或擴(kuò)大） [7]。由此可見，奧法妥木單抗相比標(biāo)準(zhǔn)療法可以抑制病灶活動(dòng)。
奧法妥木單抗皮下給藥理論上的安全性優(yōu)勢(shì)在臨床試驗(yàn)中也得到充分證明。在ASCLEPIOS I和ASCLEPIOS II 試驗(yàn)中，奧法妥木單抗組報(bào)告的感染、嚴(yán)重感染和注射相關(guān)感染與特立氟胺組報(bào)告的感染、嚴(yán)重感染、注射相關(guān)感染在數(shù)量上并無明顯差異，不增加感染風(fēng)險(xiǎn)[7]。ALITHIOS研究長(zhǎng)達(dá)3.5年的開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)也證明了奧法妥木單抗的安全性，數(shù)據(jù)顯示奧法妥木單抗能長(zhǎng)期維持 IgG 水平，感染總體發(fā)生率低。
更值得稱道的地方在于，奧法妥木單抗皮下給藥給患者開創(chuàng)了一種前所未有的便捷疾病管理方式?；颊呤褂米愿须S心筆®在家中就能自行治療，在完成前3周每周1次的起始治療后，維持治療期間每月只需1次，每次給藥只要聽到“咔、噠”兩聲便可完成，歷時(shí)不超過5秒，相當(dāng)于一年只需要1分鐘就可居家輕松管理自己的疾病，大大減少了去醫(yī)院就醫(yī)和接受治療的麻煩，顯著降低了治療的時(shí)間成本和心理負(fù)擔(dān)，讓日常工作和生活完全恢復(fù)正常，幾乎不受疾病影響。
結(jié)語
多發(fā)性硬化早期癥狀不明顯，進(jìn)展緩慢，容易誤診漏診，是青年人群最常見的非創(chuàng)傷性致殘性疾病。作為該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，諾華持續(xù)革新MS治療手段和疾病管理理念，在2010年推出全球首個(gè)MS口服療法捷靈亞（芬戈莫德），滿足了需要長(zhǎng)期用藥的MS患者對(duì)口服藥物的強(qiáng)烈需求，同時(shí)也是全球首個(gè)針對(duì)10歲及以上兒童和青少年MS患者的口服療法；在2019年推出全球首個(gè)能夠?qū)Τ霈F(xiàn)早期進(jìn)展信號(hào)的多發(fā)性硬化患者實(shí)現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)、延緩殘疾進(jìn)展的口服藥物萬立能（西尼莫德）；在2020年推出了皮下給藥制劑全欣達(dá)（奧法妥木單抗），豐富患者治療選擇，改善患者生活質(zhì)量。目前，諾華在MS領(lǐng)域擁有一個(gè)符合患者全病程管理需要的產(chǎn)品線，可滿足初治復(fù)發(fā)緩解型MS、繼發(fā)進(jìn)展型和原發(fā)進(jìn)展型MS的不同臨床需求。
全球范圍內(nèi)針對(duì)MS的治療新技術(shù)和新療法方興未艾。靶向藥物方面，BTK抑制劑獲得了成功的概念性驗(yàn)證數(shù)據(jù)，PPARγ調(diào)節(jié)劑、CD19單抗、CD40L單抗、BAFF單抗治療MS的臨床研究正在進(jìn)行中，包括諾華司庫(kù)奇尤單抗（IL-17A單抗）針對(duì)MS的開發(fā)也推進(jìn)到了III期階段。隨著干細(xì)胞療法、反義療法、T細(xì)胞療法、TCR疫苗等更加前沿的療法不斷拓展疾病應(yīng)用領(lǐng)域，相信終有一天能夠?yàn)镸S患者帶來逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展和實(shí)現(xiàn)治愈的藥物。
數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方Plus
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