美而贊50mg/瓶

警告

速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，超敏反應(yīng)和免疫介導(dǎo)反應(yīng)及心肺衰竭風(fēng)險(xiǎn) 有些患者在阿糖苷酶α輸注期間以及輸注后出現(xiàn)危及生命的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和嚴(yán)重超敏反應(yīng)，其表現(xiàn)為呼吸窘迫、缺氧、呼吸暫停、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、支氣管痙攣、咽喉縮緊感、低血壓、血管性水腫（包括舌或嘴唇腫脹、眶周水腫和面部浮腫）、蕁麻疹等。還有些患者在接受阿糖苷酶α治療后出現(xiàn)免疫介導(dǎo)反應(yīng)，其表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征以及壞死性皮膚變。 因此，在阿糖苷酶α輸注期間以及輸注后必須密切監(jiān)測(cè)患者，并做好應(yīng)對(duì)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)的措施。告知患者有關(guān)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)和免疫介導(dǎo)反應(yīng)的體征和癥狀，并告知患者在出現(xiàn)這些體征和癥狀時(shí)應(yīng)立即就醫(yī)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 伴有心臟或呼吸系統(tǒng)功能受損的嬰兒型龐貝病患者可能存在因?yàn)檩斠簩?dǎo)致體液過(guò)多而使心臟或呼吸系統(tǒng)損害程度發(fā)生嚴(yán)重且急劇加重的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要額外監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：注射用阿糖苷酶α 商品名稱(chēng)：美而贊/Myozyme
英文名稱(chēng)：AlglucosidaseAlfaforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongAtangganmeiα

成分

活性成分：重組人類(lèi)酸性α-葡萄糖苷酶 重組人類(lèi)酸性α-葡萄糖苷酶是使用重組DNA技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中生產(chǎn)的。 分子式：C4490H6618N1197O1299S32 分子量：99377 輔料：甘露醇，聚山梨酯80，七水合磷酸氫二鈉，一水合磷酸氫二鈉。

性狀

本品為白色或類(lèi)白色凍干塊狀物或粉末。復(fù)溶后，應(yīng)為可能含有顆粒物的澄明、無(wú)色至淡黃色的液體。

適應(yīng)癥

注射用阿糖苷酶α是一種溶酶體糖原特異性水解酶，用于龐貝?。ㄋ嵝驭?葡萄糖苷酶[GAA]缺乏癥）患者的治療。

規(guī)格

50mg/瓶

用法用量

推薦劑量 注射用阿糖苷酶α的推薦給藥方案為20mg/kg體重，每2周1次，靜脈輸注給藥。 使用說(shuō)明 注射用阿糖苷酶α不包含任何防腐劑。每瓶注射用阿糖苷酶α僅供一次性使用。未使用的產(chǎn)品應(yīng)該丟棄。 根據(jù)患者的體重確定輸液總量，并且應(yīng)該在大約4小時(shí)內(nèi)完成輸注。應(yīng)該使用輸液泵，以速率遞增方式進(jìn)行靜脈輸注。建議起始輸注速率不超過(guò)1mg／kg／h，如果確定患者可以耐受該輸注速率，則每30分鐘增加2mg／kg／h，直至達(dá)到最大速率7mg／kg／h。在每個(gè)增加輸注速率的步驟結(jié)束時(shí)，應(yīng)獲取生命體征信息。 如果患者的狀態(tài)穩(wěn)定，注射用阿糖苷酶α以最大輸注速率7mg／kg／h給藥，直到輸注完成。如果發(fā)生輕度至中度的超敏反應(yīng)，可降低輸注速率或暫停輸注。如果發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止阿糖苷酶α輸注，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。 對(duì)于每個(gè)步驟的輸注速率，參見(jiàn)表1，輸注速率是根據(jù)推薦的輸液總量確定的，表示為mL／h，輸液總量的確定基于患者的體重。 溶解、稀釋和給藥 注射用阿糖苷酶α的溶解、稀釋和給藥應(yīng)該由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士進(jìn)行。 在配制過(guò)程中，必須使用無(wú)菌技術(shù)。在配制過(guò)程中，禁止使用帶過(guò)濾器的針頭。 A.根據(jù)患者的體重和推薦劑量20mg／kg，決定需要溶解的瓶數(shù)。 患者體重（kg）×劑量（mg／kg）=患者劑量（mg） 患者劑量（mg）除以50mg／瓶=需要溶解的瓶數(shù)。如果瓶數(shù)包括小數(shù)，舍入到下一個(gè)整數(shù)。 例如：患者體重（68kg）×劑量（20mg／kg）=患者劑量（1360mg） 1360mg除以50mg／瓶=27.2瓶；因此，需要溶解的瓶數(shù)是28瓶 從冷藏箱內(nèi)取出所需的藥瓶，使其恢復(fù)至室溫（大約30分鐘），然后再進(jìn)行溶解。 b.用10.3ml注射用水溶解藥瓶?jī)?nèi)50mg注射用阿糖苷酶α，沿瓶壁緩慢逐滴加入注射用水。每瓶藥物獲得的濃度為5mg／ml?？偣部梢詮拿科恐袦?zhǔn)確抽取10.0ml（等于50mg）。避免注射用水對(duì)粉末形成強(qiáng)力的沖擊，防止產(chǎn)生泡沫。沿瓶壁緩慢逐滴加入注射用水，不得直接滴在真空凍干藥餅上。傾斜和輕柔翻滾每個(gè)藥瓶。請(qǐng)勿倒轉(zhuǎn)、旋搖或振動(dòng)藥瓶。 c.溶解所得的注射用阿糖苷酶α溶液應(yīng)避光保存。 d.立即對(duì)溶解瓶的顆粒物質(zhì)和變色進(jìn)行檢查。如果檢查中觀察到不透明顆粒物或如果溶液發(fā)生變色，請(qǐng)勿使用。初次檢查后，溶解液可能偶爾包含一些阿糖苷酶α顆粒（一般每瓶小于10個(gè)），呈白色細(xì)絲或半透明纖維。在進(jìn)行稀釋后，也可能會(huì)出現(xiàn)這種情況。研究已證明通過(guò)在線(xiàn)過(guò)濾器可去除這些顆粒物，并且對(duì)純度或規(guī)格沒(méi)有影響。 e.溶解后，建議立即稀釋?zhuān)褂?.9％氯化鈉注射溶液對(duì)注射用阿糖苷酶α進(jìn)行稀釋?zhuān)扑]最終濃度為0.5mg／ml至4mg／ml。基于患者體重確定的輸液總量參見(jiàn)表1. f.從每瓶中緩慢抽取溶解液。避免注射器中產(chǎn)生泡沫。 g.由于注射用阿糖苷酶α對(duì)氣-液界面的敏感性，排出輸液袋內(nèi)的空氣，盡量減少顆粒物的形成。 h.將注射用阿糖苷酶α溶解液緩慢直接注入氯化鈉注射溶液內(nèi)。不要直接注入到輸液袋內(nèi)剩余的空氣中。避免在在輸液袋內(nèi)產(chǎn)生泡沫。 i.輕柔倒轉(zhuǎn)或按壓輸液袋，混合稀釋液，請(qǐng)勿振搖輸液袋。 j.使用0.2微米的低蛋白結(jié)合在線(xiàn)過(guò)濾器進(jìn)行注射用阿糖苷酶α給藥。 k.注射用阿糖苷酶α的輸注不得與其他產(chǎn)品使用同一個(gè)靜脈插管。 復(fù)溶并稀釋的溶液應(yīng)立即輸注。如果不能立即使用，可以將溶液置于2℃～8℃（36°F～46°F）條件下，溶液可以穩(wěn)定保存24小時(shí)。不建議將復(fù)溶溶液放置于室溫下。復(fù)溶并稀釋的注射用阿糖苷酶α溶液應(yīng)避光保存，不要冷凍或振搖。 注射用阿糖苷酶α不含任何防腐劑。每瓶注射用阿糖苷酶α僅供一次性使用。未使用的產(chǎn)品應(yīng)該丟棄。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)楦黜?xiàng)臨床試驗(yàn)是在不同的條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且不能體現(xiàn)出臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在下文和說(shuō)明書(shū)其他位置都有描述： 速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 在臨床試驗(yàn)中，阿糖苷酶α治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥5％）是超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、面部潮紅／發(fā)熱感、蕁麻疹、頭痛、多汗、惡心、咳嗽、血氧飽和度降低、心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、胸部不適、頭暈、肌肉抽搐、激動(dòng)、發(fā)紺、紅斑、高血壓／血壓升高、蒼白、寒戰(zhàn)、震顫、嘔吐、疲乏和肌痛。 嬰兒型和幼年型龐貝病臨床試驗(yàn) 在39例1月齡至3歲半的嬰兒型龐貝病患者中開(kāi)展了2項(xiàng)多中心、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)。約有一半的患者（54％）為男性?；颊呙扛粢恢芙邮芤淮?0或40mg／kg阿糖苷酶α治療，治療器為1～106周（平均61周）。 在阿糖苷酶α治療中，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和急性心肺衰竭。 在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的需要干預(yù)的不良反應(yīng)是超敏反應(yīng)，在接受阿糖苷酶α治療的患者中發(fā)生比例為20/39（51％），這些反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、面部潮紅、血氧飽和度降低、咳嗽、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、高血壓／血壓升高、蒼白、寒戰(zhàn)、嘔吐、發(fā)紺、激動(dòng)和震顫。這些反應(yīng)更可能發(fā)生于輸注速率較高時(shí)。在接受抗組胺藥、解熱藥和／或皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物預(yù)治療的一些患者中，也仍會(huì)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。 表2對(duì)上述臨床試驗(yàn)中阿糖胞苷α治療組≥5％的患者（2例或2例以上患者）發(fā)生的所有不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)。 在18例未接受過(guò)治療的嬰兒型龐貝病患者中開(kāi)展了1項(xiàng)開(kāi)放性、單中心臨床試驗(yàn)，患者僅接受了注射用阿糖苷酶α治療。這些患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與其他臨床試驗(yàn)中嬰兒型龐貝病患者接受注射用阿糖苷酶α治療時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)相似。 在其他臨床試驗(yàn)和擴(kuò)大供應(yīng)計(jì)劃中，嬰兒型龐貝病患者在接受注射用阿糖苷酶α治療時(shí)出現(xiàn)的其他超敏反應(yīng)包括網(wǎng)狀青斑、易激惹、干嘔、流淚增加、室性期外收縮、結(jié)性節(jié)律、羅音、呼吸道刺激和冷汗。 在一項(xiàng)正在進(jìn)行的開(kāi)放性前瞻性研究中，評(píng)價(jià)了注射用阿糖苷酶α在99例龐貝病患者（男性51例，女性48例）中的安全性，該研究入選了年滿(mǎn)12月齡及以上的患者，患者之前接受了160L規(guī)模生產(chǎn)的注射用阿糖苷酶α治療，后來(lái)改為4000L規(guī)模生產(chǎn)的注射用阿糖苷酶α治療?；颊吣挲g為1～18歲，中位治療持續(xù)時(shí)間為437天（范圍：13～466天）。在改用4000L規(guī)模生產(chǎn)的注射用阿糖苷酶α治療后，沒(méi)有新的安全性發(fā)現(xiàn)。 晚發(fā)型龐貝病臨床試驗(yàn) 對(duì)晚發(fā)型龐貝病患者的不良反應(yīng)評(píng)估基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中90例10～70歲的患者（男性45例，女性45例）接受20mg／kg注射用阿糖苷酶α或安慰劑治療的暴露數(shù)據(jù)。在阿糖苷酶α治療組，最年輕的患者年齡為16歲，在安慰劑治療組，最年輕的患者年齡為10歲。所有患者都未曾接受酶替代療法。以2:1的比例對(duì)患者隨機(jī)分組，給予注射阿糖苷酶α或安慰劑治療，每隔一周一次，持續(xù)治療78周（18個(gè)月）。在該研究人群中，注射用阿糖苷酶α組包括34例男性和26例女性（n=60），安慰劑組包括11例男性和19例女性（n=30）。注射用阿糖苷酶α治療組有2例患者因?yàn)樗侔l(fā)過(guò)敏反應(yīng)而停止試驗(yàn)。 注射用阿糖苷酶α治療組報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，其表現(xiàn)為血管性水腫、咽喉縮緊感和胸痛／不適。一例有wolff-parkinson-white綜合征病史的患者發(fā)生室上性心動(dòng)過(guò)速的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 注射用阿糖苷酶α治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥3％；2例或以上患者）是超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、頭痛、惡心、蕁麻疹、頭暈、胸部不適、嘔吐、多汗、面部潮紅／發(fā)熱感、血壓升高、感覺(jué)錯(cuò)亂、發(fā)熱、局部腫脹、腹瀉、瘙癢、皮疹和咽喉縮緊感。 在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑治療組患者相比，在注射用阿糖苷酶α治療組≥3％患者中發(fā)生的遲發(fā)型反應(yīng)（定義為在注射用阿糖苷酶α輸注結(jié)束后2～48小時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)）包括多汗。在注射用阿糖苷酶α治療組患者中發(fā)生的其他遲發(fā)型反應(yīng)包括疲乏、肌痛和惡心。患者應(yīng)告知發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)的可能性，并應(yīng)該向患者提供適當(dāng)?shù)碾S訪(fǎng)說(shuō)明。 表3對(duì)上述隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，注射用阿糖苷酶α治療組發(fā)生率至少達(dá)3％并且高于安慰劑治療組的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)。 在臨床試驗(yàn)中，可以根據(jù)臨床需要，通過(guò)暫停輸注、降低輸注速率、使用抗組胺藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物、靜脈輸液和／或氧療對(duì)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)進(jìn)行治療。在有些速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)病例中，還使用了腎上腺素。發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)的患者在重新接受注射用阿糖苷酶α治療時(shí)需要謹(jǐn)慎。 免疫原性 與所有治療型蛋白一樣，阿糖苷酶α也具有潛在的免疫原性。數(shù)據(jù)顯示了采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)出抗阿糖苷酶α抗體陽(yáng)性，并且采用放射免疫沉淀法（RIP）確認(rèn)阿糖苷酶α特異性IgG抗體陽(yáng)性的患者比例。 在兩項(xiàng)嬰兒型龐貝病患者臨床試驗(yàn)中，大部分患者（34/38；89％）顯示抗阿糖苷酶α的IgG抗體陽(yáng)性。有證據(jù)顯示，在抗阿糖苷酶α抗體滴度持續(xù)較高的一些患者中，阿糖苷酶α治療的臨床療效下降（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。在體外研究中，對(duì)臨床試驗(yàn)中一些IgG陽(yáng)性患者進(jìn)行了回顧性評(píng)價(jià)，檢測(cè)是否存在酶活性和／或攝入抑制呈陽(yáng)性的抑制抗體。此外，在CRIM陰性的嬰兒患者中，具有抑制活性的IgG抗體滴度持續(xù)較高時(shí)臨床治療療效下降。接受阿糖苷酶α治療的患者在發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能下降后，應(yīng)該對(duì)中和酶攝入或活性的抑制抗體進(jìn)行檢測(cè)。 在遲發(fā)型患者中開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿糖苷酶α治療組有可用樣本的所有患者（N=59，100％）都對(duì)阿糖苷酶α產(chǎn)生了IgG抗體。大多數(shù)患者在前三個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生IgG抗體（血清轉(zhuǎn)換中的中位時(shí)間為4周）。IgG抗體評(píng)價(jià)滴度和峰值與不良反應(yīng)的發(fā)生沒(méi)有明顯聯(lián)系。 在59例可評(píng)價(jià)患者中，未檢測(cè)出酶活性抑制呈陽(yáng)性的抗體。截至第78周，在59例患者中檢測(cè)出18例（31％）存在抑制細(xì)胞攝入的抗體滴度。所有其他患者都顯示細(xì)胞攝入抑制抗體陰性。在攝入抑制抗體陽(yáng)性的患者中，IgG滴度有高于攝入抑制陰性患者的趨勢(shì)。在32例藥代動(dòng)力學(xué)（PK）樣本可評(píng)價(jià)患者中，5例患者顯示攝入抑制陽(yáng)性。目前尚未完全理解此現(xiàn)象對(duì)于體外抑制有何臨床意義。與未產(chǎn)生抑制抗體（第0周）時(shí)相比，在產(chǎn)生抑制抗體的5例患者中（第52周），4例患者的清除率數(shù)值大約增加至原來(lái)的1.2～1.8倍（參見(jiàn)[藥理毒理]）。 在臨床研究或上市后環(huán)境中，對(duì)一些患者進(jìn)行了阿糖苷酶α-特異性IgE抗體檢測(cè)。對(duì)出現(xiàn)中度至重度或復(fù)發(fā)性超敏反應(yīng)的患者進(jìn)行了檢測(cè)，因?yàn)閼岩蛇@些患者出現(xiàn)肥大細(xì)胞激活。其中一些阿糖苷酶α-特異性IgE抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)（參見(jiàn)黑框警告、[注意事項(xiàng)]）。 在阿糖苷酶α特異性IgE抗體陽(yáng)性并且發(fā)生超敏反應(yīng)的一些患者中，可以使用較慢的輸注速率和較低的起始劑量重新開(kāi)始阿糖苷酶α治療，并在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)注射用阿糖苷酶α治療（參見(jiàn)[藥理毒理]）。 對(duì)阿糖苷酶產(chǎn)生IgE抗體的患者發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，在注射阿糖苷酶α治療期間，應(yīng)該對(duì)這些患者進(jìn)行更加密切的監(jiān)測(cè)。 抗體形成的檢測(cè)主要取決于檢測(cè)方法的敏感性和特異性。此外，檢測(cè)中觀察到的抗體陽(yáng)性率（包括中和抗體）可能受到多個(gè)因素的影響，包括檢測(cè)方法、樣本處理、樣本采集時(shí)間、伴隨藥物和基礎(chǔ)疾病。因此，對(duì)阿糖苷酶α抗體的發(fā)生率與其他抗藥抗體的發(fā)生率進(jìn)行比較可能會(huì)令人誤解。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在注射用阿糖苷酶α的上市后用藥期間，觀察到以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是由患者自發(fā)報(bào)告的，報(bào)告人群的大小不確定，所以通常無(wú)法可靠地估計(jì)這些反應(yīng)的發(fā)生頻率，或確定這些反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 在注射用阿糖苷酶α的上市后經(jīng)驗(yàn)中，有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)（參見(jiàn)黑框警告、[注意事項(xiàng)]）。在既往存在肥大性心肌病的嬰兒型龐貝病患者中，報(bào)告了可能與體液過(guò)多有關(guān)的急性心肺衰竭（參見(jiàn)黑框警告、[注意事項(xiàng)]）。 在接受注射用阿糖苷酶α治療的一些患者中，已經(jīng)觀察到復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，包括流感樣疾病或多種事件同時(shí)發(fā)生，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、關(guān)節(jié)痛、疼痛或疲乏，多在注射用阿糖苷酶α輸注結(jié)束后發(fā)生，并且通常持續(xù)1～3天。 大部分患者可以采用較低劑量重新開(kāi)始注射用阿糖苷酶α治療，和／或在抗炎藥和／或皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物預(yù)治療背景下重新開(kāi)始注射用阿糖苷酶α治療，并且可以在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)注射用阿糖苷酶α治療。 除了臨床試驗(yàn)中報(bào)告的超敏反應(yīng)外（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]），以下超敏反應(yīng)已經(jīng)有至少2例患者報(bào)告，包括：速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)性休克、呼吸衰竭、呼吸停止、心臟停搏、缺氧、呼吸困難、哮鳴、驚厥、四肢厥冷、躁動(dòng)、精神緊張不安、背痛、喘鳴、咽部水腫、腹痛、呼吸暫停、肌痙攣和結(jié)膜炎。此外還有一例甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)病例報(bào)告。 在注射用阿糖苷酶α的上市后安全性經(jīng)驗(yàn)中，已經(jīng)報(bào)告了全身性反應(yīng)和免疫介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)，包括激發(fā)于膜性腎小球腎炎的蛋白尿和腎病綜合征，以及壞死性皮膚病變（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

禁忌

無(wú)

注意事項(xiàng)

速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在注射用阿糖苷酶α輸注期間以及輸注后3小時(shí)內(nèi)，有些患者會(huì)出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)。其中一些反映是危及生命的，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)性休克、心臟停搏、呼吸停止、呼吸窘迫、缺氧、呼吸暫停、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、支氣管痙攣、咽喉縮緊感、低血壓、血管性水腫（包括舌或嘴唇腫脹、眶周水腫和面部浮腫）、蕁麻疹等。其他伴隨反映包括胸部不適／疼痛、哮鳴、呼吸急促、發(fā)紺、血氧飽和度降低、驚厥、瘙癢、皮疹、多汗、惡心、頭暈、高血壓／血壓升高、面部潮紅／發(fā)熱感、紅斑、發(fā)熱、蒼白、四肢厥冷、躁動(dòng)、神經(jīng)緊張不安、頭痛、悲痛、感覺(jué)錯(cuò)亂等。其中一些反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的反應(yīng)。 如果出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重超敏反應(yīng)，必須立即停止注射用阿糖苷酶α輸注，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。對(duì)于重度反應(yīng)，一般可以根據(jù)臨床需要，通過(guò)暫停輸注、使用抗組胺藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物、靜脈輸液和／或氧療得到有效治療。 在一些速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)病例中，還使用了腎上腺素。在注射用阿糖苷酶α治療期間應(yīng)確保有適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持措施可供隨時(shí)使用，包括心肺復(fù)蘇設(shè)備。 在發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)后重新進(jìn)行注射用阿糖苷酶α治療時(shí)，必須考慮到重新治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。已經(jīng)有一些患者重新開(kāi)始治療，并在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)接受注射用阿糖苷酶α治療。如果決定再次使用本品，應(yīng)格外小心，并且應(yīng)提供適當(dāng)?shù)膹?fù)蘇措施（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 免疫介導(dǎo)反應(yīng) 在阿糖苷酶α治療期間，已經(jīng)報(bào)道了免疫介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)，包括壞死性皮膚病變（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在阿糖苷酶α治療期間，已經(jīng)觀察到全身性免疫介導(dǎo)反應(yīng)，包括可能的三型免疫介導(dǎo)反應(yīng)。這些反應(yīng)可在阿糖苷酶α輸注開(kāi)始后數(shù)周至3年內(nèi)發(fā)生。對(duì)一例患者進(jìn)行的皮膚活檢結(jié)果表明，病變中存在抗-rhGAA抗體。 還有1例患者出現(xiàn)重度炎性關(guān)節(jié)病，且伴隨發(fā)熱和紅細(xì)胞沉降速率升高。在接受阿糖苷酶α治療且抗-rhGAAIgG抗體滴度持續(xù)陽(yáng)性的一些龐貝病患者中，觀察到激發(fā)于膜性腎小球腎炎的腎病綜合征。這些患者的腎活檢結(jié)果顯示有棉衣復(fù)合物沉積。中斷治療后患者情況有所好轉(zhuǎn)。因此，患者在接受阿糖苷酶α治療時(shí)應(yīng)該定期進(jìn)行尿液分析（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 在阿糖苷酶α治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)波及皮膚和其他器官的全身性免疫介導(dǎo)反應(yīng)的體征和癥狀。如果患者出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，應(yīng)考慮停止阿糖苷酶α治療，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。在出現(xiàn)免疫介導(dǎo)反應(yīng)后重新進(jìn)行阿糖苷酶α治療時(shí)，必須考慮到重新治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。已經(jīng)有一些患者重新開(kāi)始治療，并在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)接受阿糖苷酶α治療。 急性心肺衰竭風(fēng)險(xiǎn) 有急性呼吸疾病或者心臟和／或呼吸功能受損的患者在接受阿糖苷酶α輸注時(shí)存在心臟或呼吸功能損害程度嚴(yán)重加重的風(fēng)險(xiǎn)。在阿糖苷酶α輸注期間，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持措施和監(jiān)測(cè)措施，一些患者可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察，應(yīng)根據(jù)患者的需要進(jìn)行個(gè)體觀察。 在伴有心臟肥大的嬰兒型龐貝病患者中，已經(jīng)觀察到急性心肺衰竭，這可能與阿糖苷酶α靜脈給藥過(guò)程中體液過(guò)多有關(guān)（參見(jiàn)[用法用量]）。 在實(shí)施全麻以進(jìn)行中心靜脈插管期間發(fā)生心律失常和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn) 心肌和骨骼肌（包括呼吸?。┲囟燃o(wú)力可能導(dǎo)致全麻過(guò)程變得復(fù)雜。因此，在實(shí)施全麻時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎操作。在伴有心臟肥大的嬰兒型龐貝病患者中，在實(shí)施全麻以進(jìn)行中心靜脈插管期間已經(jīng)觀察到室性心律失常和心動(dòng)過(guò)緩，從而導(dǎo)致心臟停搏或死亡，活著需要心臟復(fù)蘇或除顫。 抗體形成風(fēng)險(xiǎn) 與所有治療型蛋白一樣，阿糖苷酶α也具有潛在的免疫原性。在臨床研究中，大部分患者都會(huì)產(chǎn)生IgG抗體，通常在治療三個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生。有證據(jù)顯示，在IgG抗體滴度持續(xù)較高的一些患者中，阿糖苷酶α治療的臨床療效下降，如喪失運(yùn)動(dòng)能力、產(chǎn)生呼吸機(jī)依賴(lài)性或者導(dǎo)致死亡?？贵w形成對(duì)阿糖苷酶α長(zhǎng)期療效的影響尚未完全闡明。 建議對(duì)患者進(jìn)行IgG抗體形成監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月一次，持續(xù)2年，此后每年監(jiān)測(cè)一次。如果患者發(fā)生了超敏反應(yīng)、其他免疫介導(dǎo)的反應(yīng)或臨床治療無(wú)效，可以考慮進(jìn)行IgG滴度檢測(cè)。 對(duì)于臨床療效下降的患者，也可以進(jìn)行抑制抗體活性檢測(cè)。如果患者發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)，也可以進(jìn)行抗阿糖苷酶α的IgE抗體或其他過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)檢測(cè)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠分類(lèi):C 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 未在孕婦中對(duì)阿糖苷酶a進(jìn)行研究。在動(dòng)物生殖毒性研究中，在器官形成期對(duì)小鼠或家兔每天給予阿糖苷酶a，給藥劑量分別為兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍或0.5倍，阿糖苷酶a對(duì)胚胎胎仔發(fā)育沒(méi)有影響。在器官形成期至哺乳期，對(duì)小鼠每隔一天給予一次阿糖苷酶a，給藥劑量為兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍，研究發(fā)現(xiàn)幼鼠死亡率增加。因此只有確定阿糖苷酶a治療的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以在妊娠期使用阿糖苷酶a。 動(dòng)物研究數(shù)據(jù) 所有生殖研究都設(shè)有苯海拉明預(yù)治療，以預(yù)防或減少超敏反應(yīng)。通過(guò)與僅給予苯海拉明的對(duì)照組進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)了阿糖苷酶a的作用。在器官形成期每天對(duì)小鼠和家兔靜脈(IV)給予阿糖苷酶a,最高劑量為40mg/kg(分別是兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍和0.5倍)，阿糖苷酶a對(duì)胚胎胎仔發(fā)育沒(méi)有影響。在器官形成期至哺乳期，每隔一天對(duì)小鼠靜脈給予40mg/kg阿糖苷酶a(該劑量是兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍)，結(jié)果導(dǎo)致哺乳期的后代死亡率增加。 哺乳期女性 阿糖苷酶a可出現(xiàn)在人乳汁中。在一例病例報(bào)告中，從一名哺乳期女性接受阿糖苷酶a靜脈治療后最長(zhǎng)24小時(shí)內(nèi)的乳汁中檢出了阿糖苷酶a。為了最大程度地減少嬰兒對(duì)阿糖苷酶a的暴露，哺乳期女性可以暫時(shí)抽出阿糖苷酶a治療后24小時(shí)內(nèi)的乳汁并丟棄。對(duì)哺乳期女性給予阿糖苷酶a時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

兒童用藥

阿糖苷酶a在龐貝病兒科患者中的安全性和有效性已經(jīng)確立。 有三項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)評(píng)估了阿糖苷酶a在57例未接受過(guò)治療的0.2月齡至3歲半嬰兒型龐貝病患者中的安全性和有效性(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。 在一項(xiàng)入選了90例晚發(fā)型(非嬰兒型)龐貝病兒科患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，評(píng)價(jià)了阿糖苷酶a的安全性和有效性，其中包括2例16歲或以下的患者(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。 速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)和急性心肺衰竭在兒科患者中都有發(fā)生(參見(jiàn)黑框警告、[注意事項(xiàng)])。此外，兒科患者在實(shí)施全麻以進(jìn)行中心靜脈插管時(shí)，也有心律失常和心源性猝死病例報(bào)告(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

老年用藥

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究入組的65歲以上患者數(shù)量不足(n=4)，不能確定老年患者與年輕患者之間的治療應(yīng)答是否存在差異(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。

藥物相互作用

尚未進(jìn)行注射用阿糖苷酶a的藥物相互作用研究或體外代謝研究。

藥物過(guò)量

尚未獲得注射用阿糖苷酶a過(guò)量用藥的經(jīng)驗(yàn)。

臨床實(shí)驗(yàn)

嬰兒型龐貝病臨床試驗(yàn) 有三項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)評(píng)估了阿糖苷酶α在57例未接受過(guò)治療的0.2月齡至3歲半嬰兒型龐貝病患者中的安全性和有效性。 研究1是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，在18例嬰兒型龐貝病患者中開(kāi)展。本研究在2003年至2005年間進(jìn)行。以1:1的比例對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，給予20mg／kg或40mg／kg阿糖苷酶α治療，每2周一次，治療持續(xù)時(shí)間為52～106周。該研究?jī)H入選了首次輸注年齡為7月齡或以下的患者，有龐貝病和心臟肥大臨床體征，并且在進(jìn)入研究時(shí)不需要通氣支持。14例患者顯示免疫學(xué)交叉反應(yīng)物質(zhì)（CRIM）陽(yáng)性，4例患者顯示CRIM陰性。 通過(guò)對(duì)阿糖苷酶α治療組在18個(gè)月齡死亡或需要侵入性通氣支持的患者比例與年齡相仿、疾病嚴(yán)重程度相似且未接受治療的嬰兒型龐貝病患者歷史隊(duì)列的死亡率進(jìn)行比較，評(píng)估了阿糖苷酶α治療的有效性。 在歷史隊(duì)列中，通過(guò)回顧了醫(yī)療記錄審查，確定了61例在1982年至2002年間出生、6個(gè)月時(shí)診斷為嬰兒型龐貝病并且未接受過(guò)治療的患者。到18月齡時(shí)，在18例接受阿糖苷酶α治療的患者中，有15人（83％）存活且不需要侵入性通氣支持，3人需要侵入性通氣支持，而61例歷史對(duì)照患者中僅一人存活（2％）。20mg／kg與40mg／kg劑量組間的患者結(jié)局沒(méi)有差異。 該研究的其他結(jié)局指標(biāo)包括運(yùn)動(dòng)功能非盲態(tài)評(píng)估，評(píng)估采用Alberta嬰兒運(yùn)動(dòng)量表（AIMS），該量表是評(píng)估嬰兒運(yùn)動(dòng)能力的工具，可以評(píng)估截至18月齡的嬰兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育成熟度。盡管有13例患者顯示運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，但是與同齡的正常嬰兒相比，大部分患者的運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯滯后。經(jīng)過(guò)12個(gè)月的阿糖苷酶α治療后，最初顯示運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)的9例患者中，有2人的運(yùn)動(dòng)能力在繼續(xù)治療時(shí)發(fā)生退化。 通過(guò)超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)了藥效學(xué)作用指標(biāo)，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）從基線(xiàn)至第12個(gè)月的變化。在同時(shí)有基線(xiàn)和第12個(gè)月超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)的15例患者中，與基線(xiàn)LVMI相比，第12個(gè)月的LVMI下降（平均降幅118g／m2，范圍：45～193g／m2）。不過(guò)，LVMI下降幅度與臨床結(jié)局指標(biāo)、無(wú)呼吸機(jī)生存沒(méi)有相關(guān)性。 研究2是一項(xiàng)國(guó)際、多中心、非隨機(jī)、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，該研究入選了21例首次輸注年齡為3月齡至3歲半的嬰兒型龐貝病患者。18例患者顯示CRIM陽(yáng)性，3例患者顯示CRIM陰性，所有患者都接受了20mg／kg阿糖苷酶α治療，每隔一周一次，持續(xù)治療至第104周。在21例患者中，有5人在首次輸注時(shí)接受了侵入性通氣支持。 主要結(jié)局指標(biāo)是治療結(jié)束時(shí)的生存患者指標(biāo)。在52周中期分析時(shí)，21例患者中有16人存活。16例患者在首次輸注時(shí)沒(méi)有接受侵入性通氣支持；經(jīng)過(guò)52周治療后，4人死亡，2人需要侵入性通氣支持，10人不需要侵入性通氣支持。在基線(xiàn)時(shí)接受侵入性通氣支持的5例患者中，第52周，有1人死亡，4人仍然需要侵入性通氣支持。 研究3是一項(xiàng)開(kāi)放性、單中心試驗(yàn)，在通過(guò)新生兒篩查項(xiàng)目確診龐貝病的18例嬰兒型龐貝病患者中開(kāi)展。所有患者都是CRIM陽(yáng)性，在6月齡之前接受了阿糖苷酶α（首次輸注年齡為0.2～5.8月齡）。16例患者在分析時(shí)達(dá)到18月齡，患者（100％）全部存活且不需要侵入性通氣支持。 晚發(fā)型龐貝病臨床試驗(yàn) 在一項(xiàng)入選了90例10～70歲晚發(fā)型龐貝病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)阿糖苷酶α的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。在阿糖苷酶α治療組，最年輕的患者年齡為16歲，在安慰劑治療組，最年輕的患者年輕為10歲。 所有患者都未接受酶替代療法。以2：1的比例對(duì)患者隨機(jī)分組，給予20mg／kg阿糖苷酶α（n=60）或安慰劑治療（n=30），每隔一周一次，持續(xù)治療78周（18個(gè)月）。在該研究人群中，阿糖苷酶α組包括34例男性、26例女性（n=60），安慰劑組包括11例男性和19例女性（n=30）。 在基線(xiàn)時(shí)，所有患者都能走動(dòng)（一些患者需要步行輔助裝置），在清醒狀態(tài)和保持坐位時(shí)不需要侵入性通氣支持或非侵入性通氣支持，坐位用力肺活量（FVC）的預(yù)測(cè)值百分比為30～79％。研究排除了6分鐘內(nèi)不能步行40米或不能進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆尾亢图∪夤δ軝z測(cè)的患者。 在90例患者中，共有81人完成了試驗(yàn)。9例患者停止研究，其中阿糖苷酶α組5例，安慰劑組4例。3例患者由于不良事件而停止研究，其中阿糖苷酶α組2例，安慰劑組1例。 在進(jìn)入研究時(shí)，所有患者的平均坐位FVC預(yù)測(cè)值百分比約為55％。78周后，阿糖苷酶α治療組患者的平均坐位FVC預(yù)測(cè)值百分比升高到56.2％，安慰劑治療組患者的平均FVC預(yù)測(cè)值百分比升高到52.8％，，表明注射用阿糖苷酶α的治療效應(yīng)為3.4％（95％置信區(qū)間：[1.3％～5.5％]；p=0.004）.阿糖苷酶α治療組患者的FVC預(yù)測(cè)值百分比大道穩(wěn)定（參見(jiàn)圖1）。 在入組研究時(shí)，所有患者的平均6分鐘步行測(cè)試（6MWT）結(jié)果大約為330米。78周后，注射用阿糖苷酶α治療的患者的平均6MWT距離增加了25米，安慰劑治療患者的平均6MWT距離減少了3米，表明注射用阿糖苷酶α的治療效應(yīng)為28米（95％置信區(qū)間：[-1米至52米]；p=0.06）（參見(jiàn)圖2）。

藥理毒理

藥理作用 龐貝病(酸性麥芽糖酶缺乏，糖原貯積病l型，GSDIl,糖原病I型)是一種由于溶酶體酶a葡萄糖苷酶（GAA)缺失或該酶嚴(yán)重缺乏所致的遺傳性糖原代謝障礙。 阿糖苷酶a可作為外源性GAA的來(lái)源。研究發(fā)現(xiàn)，阿糖苷酶a通過(guò)GAA分子，上的碳水化合物基團(tuán)與細(xì)胞表面的甘露醇6磷酸受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中，在溶酶體內(nèi)發(fā)生蛋白裂解并而升高酶活性，在糖原分解中發(fā)揮酶活性。 毒理研究 遺傳毒性： 未進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性： 小鼠靜脈給予阿糖苷酶α劑量高達(dá)40mg／kg，隔天一次（血漿AUC為64.6mg·min／mL，為人推薦的每2周給藥一次時(shí)穩(wěn)態(tài)暴露量的0.4倍），未見(jiàn)對(duì)生育力和生殖行為的影響。 妊娠小鼠和兔經(jīng)脈注射給予阿糖苷酶α，最高劑量為40mg／kg（血漿AUC為64.6mg·min／mL和85mg·min／mL，分別為人推薦的每2周給藥一次時(shí)穩(wěn)態(tài)暴露量的0.4倍和0.5倍），未見(jiàn)對(duì)生育力和胎仔的影響。 致癌性： 未進(jìn)行動(dòng)物致癌試驗(yàn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

在13例1月齡至7月齡龐貝病患者中對(duì)阿糖苷酶a的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，這些患者接受了20mg/kg(約4小時(shí)輸注)或40mg/kg(約65小時(shí)輸注)阿糖苷酶a治療，每2周1次。在采用人工合成的底物進(jìn)行活性檢測(cè)時(shí)，對(duì)阿糖苷酶a血漿濃度進(jìn)行了測(cè)量。在20至40mg/kg劑量范圍內(nèi),全身暴露量與劑量大致成比例關(guān)系。根據(jù)4小時(shí)靜脈輸注20mg/kg阿糖苷酶a后12小時(shí)內(nèi)采集的藥代動(dòng)力學(xué)血樣(n=5)，估算的平均AUC值為811mcg·h/mL,變異系數(shù)[CV]為17％，Cmax值為162mcg/mL,變異系數(shù)為19％，清除率為25mL/h/kg,變異系數(shù)為16％，半衰期為2.3小時(shí)，變異系數(shù)為17％。 在另外一項(xiàng)入選了14例6月齡至3歲半的嬰兒型龐貝病患者臨床試驗(yàn)中，也對(duì)阿糖苷酶a的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，這些患者接受了20mg/kg阿糖苷酶a治療，每2周一次，每次輸注4小時(shí)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與1月齡至7月齡的嬰兒型龐貝病患者在接受20mg/kg阿糖苷酶a治療時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有相似性。 在21例接受阿糖苷酶a治療并且有第12周藥代動(dòng)力學(xué)和抗體滴度數(shù)據(jù)的患者中，有19人產(chǎn)生了抗阿糖苷酶a抗體。在第12周的抗體滴度≥12,800的5例患者中，清除率從第1周至第12周平均增加了50％(范圍:5％~90％)。在其他14例第12周的抗體滴度<12,800的患者中，第1周和第12周的平均清除率數(shù)值相似。

貯藏

2~8°C保存

包裝

1瓶/盒；10瓶/盒 玻璃瓶（I型玻璃），帶有瓶塞（硅化丁基橡膠）

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JS20130050

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20150049

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠：GenzymeIrelandLimited 地址：IDAIndustrialPark,OldKilmeadenRoad,Waterford,Ireland

核準(zhǔn)日期

2015年10月20日