在售 飛尼妥 5mg*30片

藥品名稱

通用名稱：依維莫司片 商品名稱：飛尼妥Afinitor
英文名稱：EverolimusTablets
漢語拼音：YiweimosiPian

成份

本品主要成份為依維莫司。

性狀

本品為白色或微黃色片。

適應(yīng)癥

依維莫司適用于治療以下患者： 1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌成人患者。 2、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者。 3、需要治療干預(yù)但不適于手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續(xù)的客觀緩解（即SEGA腫瘤體積的縮?。﹣碜C明。尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的患者能否獲得疾病相關(guān)癥狀改善和總生存期延長。

規(guī)格

（1）2.5mg（2）5mg（3）10mg

用法用量

應(yīng)由有腫瘤或結(jié)節(jié)性硬化癥治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品進(jìn)行治療。 晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 推薦劑量： 本品的推薦劑量為10mg每日一次。 本品每日一次口服給藥，在每天同一時(shí)間服用，可與食物同服或不與食物同時(shí)服用（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 用一杯水整片送服本品片劑，不應(yīng)咀嚼或壓碎。對(duì)于無法吞咽片劑的患者，用藥前將本品片劑放入一杯水中（約30ml）輕輕攪拌至完全溶解（大約需要7分鐘）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。 只要存在臨床獲益就應(yīng)持續(xù)治療，或使用至出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)時(shí)。 劑量調(diào)整： 不良反應(yīng)的處理 處理嚴(yán)重和/或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，可能需要暫時(shí)減少給藥劑量和/或中斷本品治療。如需要減少劑量，推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半（參見[注意事項(xiàng)]）。如果劑量減至最低可用片劑規(guī)格以下時(shí)，應(yīng)考慮每隔一日給藥一次。 表1總結(jié)了本品治療患者在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)減量、中斷或終止治療的建議，同時(shí)作出了常規(guī)處理的建議。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療醫(yī)師的臨床判斷來指導(dǎo)其處理。 嚴(yán)重程度分級(jí)：1級(jí)=輕微癥狀；2級(jí)=中度癥狀；4級(jí)=威脅生命的癥狀。 如果需要下調(diào)劑量，建議劑量是之前所給劑量的大約50％ 日常生活（ADL）：在處理口腔炎時(shí)避免使用含有過氧化氫、碘、百里香衍生物的產(chǎn)品，因?yàn)檫@些成份可能會(huì)使口腔潰瘍惡化。 腎功能受損：在腎功能降低患者中沒有進(jìn)行本品臨床研宄。預(yù)期腎功能受損不會(huì)影響藥物暴露，在腎功能受損患者中不推薦調(diào)整依維莫司劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝功能受損：肝功能受損會(huì)使依維莫司暴露量增加（參見[注意事項(xiàng)]）。按如下方式進(jìn)行給藥調(diào)整： 輕度肝功能受損（Child-PughA級(jí)）：推薦劑量為7.5mg/日；如果不能很好地耐受，可將劑量降至5mg/日。 中度肝功能受損（Child-PughB級(jí)）：推薦劑量是5mg/日；如果不能很好地耐受，可將劑量降至2.5mg/日。 重度肝功能受損（Child-PughC級(jí)）：如果預(yù)期的獲益高于風(fēng)險(xiǎn)，可以采用2.5mg/日一次，但不得超過這一劑量。 治療過程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh分級(jí)）狀態(tài)發(fā)生變化，應(yīng)調(diào)整劑量。 CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制劑 避免應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)效抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑）（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 當(dāng)與CYP3A4和/或PgP中效抑制劑（如氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓）合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑，可將本品劑量降至2.5mg/日。預(yù)期減量后的本品劑量可以使藥時(shí)曲線下面積（AUC）調(diào)整到不用抑制劑時(shí)的AUC范圍內(nèi)。可以根據(jù)患者的耐受性考慮將本品劑量從2.5mg增至5mg。如果停用中效抑制劑，在本品劑量增加前應(yīng)該允許有約2-3天的洗脫期。如果停用中效抑制劑，本品劑量應(yīng)該恢復(fù)到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平。 在治療中應(yīng)該避免食用已知會(huì)抑制細(xì)胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。 CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑 避免合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀和苯巴比妥）。如患者需要合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑，應(yīng)考慮將本品以5mg劑量遞增，從10mg每日一次增至20mg每日一次。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)期增量后的本品劑量可以使AUC調(diào)整到未用誘導(dǎo)劑時(shí)的AUC范圍內(nèi)。然而，尚沒有在使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑患者中調(diào)整給藥劑量的臨床數(shù)據(jù)。如果停止服用強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，本品劑量應(yīng)恢復(fù)至服用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑之前的劑量（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 圣約翰草（金絲桃）可非預(yù)期地降低依維莫司暴露量，應(yīng)避免使用。 結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 推薦劑量 推薦起始劑量為4.5mg/m2每日一次。應(yīng)在有結(jié)節(jié)性硬化癥及其相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。 劑量按體表面積（BSA，m2）個(gè)體化，體表面積的計(jì)算采用Dubois公式，其中體重（W）的單位是千克，身高（H）的單位是厘米BSA=（W0.425×H0.725）×0.007184 對(duì)于重度肝功能受損（Child-PughC級(jí)）或需要同時(shí)使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑的患者，推薦起始劑量為2.5mg/m2每日一次（參見[用法用量]“劑量調(diào)整”）。對(duì)于需要同時(shí)使用強(qiáng)效CPY3A4誘導(dǎo)劑的患者，推薦起始劑量為9mg/m2每日一次（參見[用法用量]“劑量調(diào)整”）。請(qǐng)將計(jì)算所得劑量四舍五入到本品最接近的規(guī)格。 通過治療藥物監(jiān)測(cè)來指導(dǎo)后續(xù)的給藥劑量（參見[用法用量]“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。必要時(shí)可以間隔2周后調(diào)整劑量以達(dá)到谷濃度5-15ng/ml（參見[用法用量]“劑量調(diào)整”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。 持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。尚不清楚治療的最佳持續(xù)時(shí)間。 治療藥物監(jiān)測(cè) 對(duì)所有患者都應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的依維莫司全血谷濃度監(jiān)測(cè)。如果可能，在治療期間的治療藥物監(jiān)測(cè)中應(yīng)使用相同的分析方法和實(shí)驗(yàn)室。 應(yīng)該在治療開始后、或劑量改變后、開始或調(diào)整同時(shí)給藥的CYP3A4和/或PgP誘導(dǎo)劑或抑制劑后、或肝功能改變后的大約2周，評(píng)估谷濃度。達(dá)到穩(wěn)定劑量后，在治療期間，對(duì)于體表面積改變的患者應(yīng)每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次谷濃度，對(duì)于體表面積穩(wěn)定的患者應(yīng)每6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次谷濃度。 調(diào)整劑量以使谷濃度達(dá)到5-15ng/ml。 如果谷濃度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日劑量。 如果谷濃度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日劑量。 如果接受最低可用規(guī)格劑量的患者需要下調(diào)劑量，則應(yīng)每隔一日給藥一次。 劑量調(diào)整 不良反應(yīng)的處理 如果發(fā)生嚴(yán)重和/或不可耐受的不良反應(yīng)，需要減少劑量和/或暫停本品治療（參見[注意事項(xiàng)]）。將本品劑量降低大約50％。如果接受最低可用規(guī)格劑量的患者需要下調(diào)劑量，則應(yīng)每隔一日給藥一次（參見表1）。 腎功能受損：在腎功能降低患者中沒有進(jìn)行本品臨床研宄。預(yù)期腎功能受損不會(huì)影響藥物暴露，在腎功能受損患者中不推薦調(diào)整依維莫司劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝功能受損：對(duì)于重度肝功能受損（Child-PughC級(jí)）的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者，本品的起始劑量需降低大約50％（參見[用法用量]“推薦劑量”）。對(duì)于輕度（Child-PughA級(jí)）或中度（Child-PughB級(jí)）肝功能受損的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者，可能無需調(diào)整推薦起始劑量，但是后續(xù)給藥應(yīng)基于治療藥物監(jiān)測(cè)。 應(yīng)在治療開始后、劑量改變后、或肝功能改變后的大約2周，評(píng)估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。 CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制劑 使用本品的患者，需避免同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)效抑制劑（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑）（參見[注意事項(xiàng)]“藥物相互作用”和[藥物相互作用]“可升高依維莫司血藥濃度的藥物”）。 對(duì)于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑（例如，氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓）的患者：將本品劑量降低大約50％。如果接受最低可用規(guī)格劑量的患者需要下調(diào)劑量，則應(yīng)每隔一日給藥一次（參見[用法用量]“推薦劑量”）。 應(yīng)在降低劑量后的大約2周，評(píng)估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。 在停用中效抑制劑2-3天后，本品劑量應(yīng)恢復(fù)到開始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平，并在大約2周后再次評(píng)估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。 避免食用已知會(huì)抑制細(xì)胞色素P450和PgP活性的食物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑（如西柚、西柚汁）。 CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑 如果有替代治療可用，應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥）（參見[注意事項(xiàng)]“藥物相互作用”及[藥物相互作用]“可降低依維莫司血藥濃度的藥物”）。對(duì)于需要使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者： 本品劑量加倍（參見[用法用量]“推薦劑量”）。 應(yīng)在劑量加倍后的大約2周，評(píng)估依維莫司谷濃度，必要時(shí)調(diào)整劑量，使谷濃度維持在5-15ng/ml（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。 在停用強(qiáng)效誘導(dǎo)劑后，本品的劑量應(yīng)恢復(fù)到開始使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑之前的劑量水平，并在大約2周后再次評(píng)估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。 避免食用已知會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450活性的食物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑（如圣約翰草[金絲桃]）。

不良反應(yīng)

在說明書的另一章節(jié)中更詳細(xì)地討論了下列嚴(yán)重不良反應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]）：非感染性肺炎，感染，口腔潰瘍，腎功能衰竭。 因各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的執(zhí)行背景差異很大，所以觀測(cè)到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能不能反映出臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 晚期腎細(xì)胞癌患者的臨床研宄經(jīng)驗(yàn)，以下資料描述了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，使用過舒尼替尼和/或索拉非尼治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受本品（n=274）和安慰劑（n=137）治療?；颊咧形荒挲g為61歲（范圍為27-85歲），88％為高加索人，78％為男性。使用本品治療患者的盲態(tài)研宄治療時(shí)間中位數(shù)為141天（范圍為19-451天），應(yīng)用安慰劑治療患者的治療時(shí)間中位數(shù)為60天（范圍為21-295天）。 最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30％）為口腔炎、感染、虛弱、乏力、咳嗽和腹瀉。最常見的3至4級(jí)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥3％）為感染、呼吸困難、乏力、口腔炎、脫水、肺炎、腹痛和虛弱。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常（發(fā)生率多≥50％）為貧血、高膽固醇血癥、高甘油二醋血癥、高血糖、淋巴細(xì)胞減少和肌酐升高。最常見的3至4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（發(fā)生率≥3％）為淋巴細(xì)胞減少、高血糖、貧血、低磷血癥和高膽固醇血癥。在依維莫司組觀察到的死亡原因?yàn)榧毙院粑ソ撸?.7％）、感染（0.7％）和急性腎衰竭（0.4％），安慰劑組中沒有死亡。本品和安慰劑組導(dǎo)致永久性停藥的治療中不良事件（不考慮因果關(guān)系）發(fā)生率分別為14％和3％。導(dǎo)致治療中斷的最常見不良反應(yīng)（不考慮因果關(guān)系）為肺炎和呼吸困難。導(dǎo)致延遲治療或減少劑量的最常見原因?yàn)楦腥?、口腔炎和肺炎。在本品治療過程中需要進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的最常見情況是感染、貧血和口腔炎。 表2中比較了本品10mg每日一次組和安慰劑組的治療中不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）。在每個(gè)MedDRA系統(tǒng)器官分類中，不良反應(yīng)按照發(fā)生率遞減的順序排列。 依維莫司組高于安慰劑組但發(fā)生率低于10％的其它值得關(guān)注的不良反應(yīng)：胃腸道疾?。焊雇矗?％）、口干（8％）、痔瘡（5％）、吞咽困難（4％）。 全身疾病和給藥部位異常：體重減輕（9％）、胸痛（5％）、發(fā)冷（4％）、傷口愈合延遲（<1％） 呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱膈疾?。盒厍环e液（7％）、咽喉痛（4％）、鼻溢液（3％） 皮膚和皮下組織疾病：手-足綜合征（報(bào)告為手掌-足底紅腫疼痛綜合征）（5％）、甲?。?％）、紅斑（4％）、甲折斷（4％）、皮膚病損（4％）、痤瘡樣皮炎（3％）。 代謝與營養(yǎng)疾?。阂延刑悄虿〖又兀?％）、新發(fā)生的糖尿?。?1％） 精神疾?。菏撸?％） 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。貉灒?％）、感覺異常（5％） 眼科疾?。貉鄄€水腫（4％）、結(jié)膜炎（2％） 血管疾?。焊哐獕海?％），深靜脈血栓（<1％） 腎和泌尿系統(tǒng)疾?。耗I功能衰竭（3％） 心臟疾?。盒膭?dòng)過速（3％）、充血性心力衰竭（1％） 肌肉骨骼和結(jié)締組織?。合骂C痛（3％） 血液學(xué)疾?。撼鲅?％） 主要的實(shí)驗(yàn)室異常參見表3。 表3：晚期腎細(xì)胞癌患者中依維莫司組發(fā)生率高于安慰劑組的主要實(shí)驗(yàn)室異常 在中國開展的一項(xiàng)多中心、開放、無對(duì)照的腎癌臨床試驗(yàn)中（n=64），觀察到已知的雷帕霉素衍生物類的預(yù)期不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要為1或2級(jí)，最常見的（>20％的患者中）藥物不良反應(yīng)為：貧血（54.7％）、高甘油三酯血癥（54.7％）、口腔潰瘍（51.6％）、高膽固醇血癥（50.0％）、高血糖癥（48.4％）、皮瘆（31.3％）、y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（26.6％）、血肌酐升高（21.9％）、間質(zhì)性肺疾?。?1.9％）、AST升高（20.3％）、血小板計(jì)數(shù)減少（20.3％）和瘙癢（20.3％）。 觀察到非感染性肺炎：31.3％（3級(jí)6.3％），其中最常見為間質(zhì)性肺?。ㄋ械燃?jí)21.9％，1-2級(jí)20.3％，3級(jí)1.6％），其余為肺炎（7.8％，3級(jí)3.1％）；肺間質(zhì)纖維化（1.6％，均為3級(jí)），1例死亡病例死于呼吸衰竭。因樣本量有限，尚不確定中國人群和西方人群的差異。 晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的臨床研究經(jīng)驗(yàn) 以下數(shù)據(jù)描述了一項(xiàng)在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中本品（n=204）和安慰劑（n=203）的不良反應(yīng)信息。參加試驗(yàn)患者的平均年齡為58歲（范圍為20-87歲），79％的患者為高加索人，55％的患者為男性。安慰劑組患者在疾病進(jìn)展時(shí)可交叉至本品開放組。 最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30％）是口腔炎、皮瘆、腹瀉、疲勞、水腫、腹痛、惡心、發(fā)熱和頭痛。最常見3到4級(jí)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）是口腔炎和腹瀉。最常見實(shí)驗(yàn)室檢查異常（發(fā)生率≥50％）是血紅蛋白降低、高血糖、堿性磷酸酶升高、高膽固醇血癥、碳酸氫鹽降低以及AST升高。最常見3到4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（發(fā)生率≥3％）是高血糖、淋巴細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、低磷血癥、堿性磷酸酶升高、中性粒細(xì)胞減少、AST升高、血鉀降低和血小板減少癥。在雙盲治療中，7名服用本品患者、1名服用安慰劑患者死亡（不良事件為主要原因）。依維莫司組死亡原因包括：急性腎功能衰竭、急性呼吸窘迫、心臟驟停、死亡原因不明、肝功能衰竭、肺炎和膿毒癥各一例。安慰劑組一名患者因肺栓塞死亡。在交叉至本品開放組治療后，又有3名患者死亡（1名胰島素瘤患者因低血糖和心臟驟停死亡；一名因MI伴CHF死亡；一位猝死）。治療中導(dǎo)致永久退出試驗(yàn)的不良事件發(fā)生率在本品和安慰劑治療組分別為20％和6％。需要推遲給藥或減少劑量的患者在依維莫司組為61％，而安慰劑組為29％。依維莫司組有6名患者出現(xiàn)3到4級(jí)腎功能衰竭，而安慰劑組有3名。血栓事件包括依維莫司組有5名患者、安慰劑組有1名患者出現(xiàn)肺栓塞，依維莫司組有3名患者、安慰劑組有2名患者出現(xiàn)血栓形成。 表4比較了治療中本品10mg每日一次組和安慰劑組中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)。 表5總結(jié)了關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)室異常。 尚缺乏中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者接受本品治療的安全性數(shù)據(jù)。 結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者的臨床研宄經(jīng)驗(yàn) 以下資料基于在117名結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行的隨機(jī)（2：1）、雙盲、安慰劑對(duì)照的研宄（研宄1）?；颊叩闹形荒挲g為9.5歲（范圍0.8-26歲），93％為高加索人，57％為男性。盲態(tài)研宄治療的中位持續(xù)時(shí)間在本品治療組患者為52周（范圍24-89周），在安慰劑治療組患者為47周（范圍14-88周）。 本品治療組中最常見（發(fā)生率多30％）的不良反應(yīng)為口腔炎和上呼吸道感染。最常見（發(fā)生率多2％）的3到4級(jí)不良反應(yīng)為口腔炎、發(fā)熱、肺炎、腸胃炎、攻擊行為、煩躁和閉經(jīng)。最常見（發(fā)生率多50％）的主要實(shí)驗(yàn)室檢查異常為高膽固醇血癥和部分凝血活酶時(shí)間延長。最常見（發(fā)生率多3％）的3到4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常為肺炎。 未見導(dǎo)致永久性終止治療的不良反應(yīng)。本品治療組患者中有55％的患者因不良事件而調(diào)整給藥（中斷治療或減量）。導(dǎo)致本品給藥調(diào)整的最常見不良反應(yīng)為口腔炎。 表6總結(jié)了本品治療組患者中發(fā)生率彡10％且發(fā)生率高于安慰劑治療患者的不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查異常單獨(dú)列于表7。 接受本品治療的10-55歲女性患者中有17％（3/18）發(fā)生閉經(jīng)，安慰劑組女性患者中沒有發(fā)生。在這些接受本品治療的女性患者中，報(bào)告發(fā)生了以下月經(jīng)異常：痛經(jīng)（6％）、月經(jīng)過多（6％）、子宮出血（6％）和月經(jīng)不調(diào)（6％）。 使用本品治療的患者中發(fā)生的其它不良反應(yīng)包括：惡心（8％）、四肢疼痛（8％）、失眠（6％）、肺炎（6％）、鼻衄（5％）、過敏（3％）和肺炎（1％）。 表7：研究1中接受本品治療的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中報(bào)告 在另一項(xiàng)非隨機(jī)、開放性、為期34.2個(gè)月的包括28名患者的研宄（研宄2）中，長期隨訪（范圍4.7-47.1個(gè)月）發(fā)現(xiàn)了以下的其它顯著不良反應(yīng)和主要實(shí)驗(yàn)室檢查異常：蜂窩織炎（29％）、高血糖（25％）和肌酐升高（14％）。 尚缺乏中國結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者接受本品治療的安全性數(shù)據(jù)。

禁忌

對(duì)本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一輔料過敏者禁用。在使用依維莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已觀察到的過敏反應(yīng)表現(xiàn)包括但不限于：過敏、呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫（例如，伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。

注意事項(xiàng)

非感染性肺炎 非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的類效應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，本品治療患者中有19％的患者報(bào)告非感染性肺炎。常見藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CTC）3級(jí)和4級(jí)的非感染性肺炎發(fā)生率分別為4.0％和0.2％（參見[不良反應(yīng)]）。曾觀察到個(gè)例死亡。 有非特異性呼吸系統(tǒng)體征和癥狀（如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難）的患者并經(jīng)相應(yīng)檢查排除了感染、腫瘤和其它原因，應(yīng)考慮非感染性肺炎的診斷。告知患者要迅速報(bào)告任何新出現(xiàn)的或加重的呼吸道癥狀。 放射學(xué)改變提示有非感染性肺炎但患者僅有極少（或沒有）癥狀時(shí)，可繼續(xù)本品治療無需調(diào)整劑量。影像學(xué)檢查似乎過高估計(jì)了臨床肺炎的發(fā)生率。 如果為中度癥狀，考慮中斷治療直至癥狀改善?？煽紤]使用皮質(zhì)類固醇?？梢园粗八脛┝康拇蠹s一半重新開始本品治療（參見[用法用量]）。 對(duì)于4級(jí)非感染性肺炎病例，停止本品治療?？煽紤]使用皮質(zhì)類固醇直至臨床癥狀緩解。對(duì)于3級(jí)非感染性肺炎，應(yīng)中斷本品治療直至緩解至<1級(jí)。根據(jù)個(gè)體患者的臨床狀況，可以按之前所用劑量的大約一半重新開始本品治療（參見[用法用量]）。如果再次發(fā)生3級(jí)事件，應(yīng)考慮終止本品治療。即使在減量的情況下亦有發(fā)生肺炎的報(bào)告。 1、感染：本品具有免疫抑制性，因此患者易于感染細(xì)菌、真菌、病毒或原蟲，包括機(jī)會(huì)致病菌導(dǎo)致的感染（參見[不良反應(yīng)]）。曾在使用本品治療的患者中報(bào)告過局部感染和全身性的感染（包括肺炎、分枝桿菌感染）、其它細(xì)菌感染和侵入性真菌感染（如曲霉菌病或念珠菌?。?、病毒感染（包括乙型肝炎病毒再激活）。少數(shù)為重度（例如導(dǎo)致膿毒癥，呼吸衰竭或肝衰竭）或致命性感染。 醫(yī)師和患者應(yīng)該知道使用本品治療會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。在開始本品治療前應(yīng)徹底治療已經(jīng)存在的侵入性真菌感染。服用本品時(shí)應(yīng)警惕感染的癥狀和體征；如果診斷為感染，應(yīng)迅速開始相應(yīng)的治療并考慮中斷或停止本品的治療。如果診斷為侵入性全身真菌感染，應(yīng)立即停止本品治療并進(jìn)行相應(yīng)的抗真菌治療。 2、口腔潰瘍：在服用本品治療患者中曾發(fā)生口腔潰瘍、口腔炎和口腔粘膜炎。在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率大約為44％-86％。4％-9％的患者報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)口腔炎（參見[不良反應(yīng)]）。對(duì)于此類病例，建議使用局部治療，但含酒精、過氧化物、碘或百里香的漱口液會(huì)加重病情，應(yīng)避免使用。除非診斷為真菌感染，否則不應(yīng)使用抗真菌藥（參見[藥物相互作用]）。 3、腎功能衰竭事件：在本品治療的患者中觀察到腎衰病例（包括急性腎衰），有些可導(dǎo)致死亡。對(duì)于存在可能會(huì)進(jìn)一步損害腎功能的其它風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，尤其應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（參見“實(shí)驗(yàn)室檢查和監(jiān)測(cè)”）。 實(shí)驗(yàn)室檢查和監(jiān)測(cè) 4、腎功能：本品治療患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。建議在開始本品治療前監(jiān)測(cè)腎功能，包括檢測(cè)血尿素氮（BUN）、尿蛋白和血肌酐，并定期復(fù)查。 5、血糖：本品治療患者中已有高血糖癥的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。建議在開始本品治療前以及治療后定期檢查空腹血糖。如果本品與可能會(huì)引起高血糖的其它藥物聯(lián)合使用，建議進(jìn)行更頻繁的檢查。如果可能，應(yīng)該在患者開始本品治療前獲得理想的血糖控制。 6、血脂：本品治療患者中曾有血脂異常（包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥）的報(bào)告。建議在開始本品治療之前檢查血膽固醇和甘油三酯，之后定期檢查，并建議采用適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療進(jìn)行處理。 7、血液學(xué)參數(shù)：本品治療患者中有血紅蛋白、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。建議在開始本品治療前檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并定期復(fù)查。 8、藥物相互作用：強(qiáng)效CYP3A4抑制劑能顯著增加依維莫司暴露量，應(yīng)避免合并使用（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 當(dāng)合用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑時(shí)，建議減少本品劑量（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)，建議增加本品劑量（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 9、肝功能受損：在一項(xiàng)由肝功能受損以及肝功能正常受試者參加的研宄中評(píng)估了共34名受試者單次口服本品的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)輕度（Child-PughA級(jí)）、中度（Child-PughB級(jí)）和重度（Child-PughC級(jí)）肝功能受損患者的依維莫司暴露量均增加（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。對(duì)于重度肝功能受損（Child-PughC級(jí)）的晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，如果預(yù)期利益超過風(fēng)險(xiǎn)，可以減量使用本品。對(duì)于輕度（Child-PughA級(jí)）或中度（Child-PughB級(jí)）肝功能受損患者，建議降低劑量（參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。對(duì)于輕度或中度肝功能受損的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者，應(yīng)基于治療藥物監(jiān)測(cè)來調(diào)整本品的劑量。對(duì)于重度肝功能受損的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者，本品的起始劑量需降低大約50％，并基于治療藥物監(jiān)測(cè)來調(diào)整后續(xù)給藥（參見[用法用量]“治療藥物監(jiān)測(cè)”和“劑量調(diào)整”）。 10、接種疫苗：在本品治療期間應(yīng)避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人密切接觸?；钜呙缗e例：鼻內(nèi)流感、麻瘆、腮腺炎、風(fēng)瘆、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗。 對(duì)于無需立即治療的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤兒童患者，在開始治療之前應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的計(jì)劃免疫指南完成建議的兒童期活疫苗序列的接種。適當(dāng)情況下可以采用疫苗快速接種方案。 11、胚胎-胎兒毒性：參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠用藥：在孕婦中尚沒有進(jìn)行充分和良好對(duì)照的本品研宄。但根據(jù)其作用機(jī)制，孕婦應(yīng)用本品可能引起胎兒損害。在低于人體暴露量的動(dòng)物母體暴露水平，依維莫司可引起胚胎-胎仔毒性。如果妊娠期間應(yīng)用該藥或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胎兒的潛在危害。應(yīng)建議育齡期女性在服用本品期間采取有效的避孕措施，直至治療結(jié)束后8周。 哺乳：目前未知依維莫司是否被分泌至人乳中。進(jìn)入大鼠乳汁的依維莫司和/或其代謝產(chǎn)物的濃度比母體血清中高3.5倍。因許多藥物均分泌至人乳汁中，依維莫司有導(dǎo)致乳兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，因此應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)母親的重要性決定是否停止哺乳或停止藥物治療。 生育能力：尚不知依維莫司對(duì)男性和女性的生育能力的潛在影響。但是曾觀察到閉經(jīng)（包括繼發(fā)性閉經(jīng)）病例。 基于非臨床研宄發(fā)現(xiàn)，使用本品治療可能導(dǎo)致雄性生育能力降低（參見[藥理毒理]）。

兒童用藥

對(duì)于晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品暫無兒童用藥數(shù)據(jù)。 本品建議用于需要治療干預(yù)但無法通過根治性手術(shù)切除的多1歲的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤兒童患者。需要在有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。 在二項(xiàng)臨床研宄中觀察到的持久的客觀緩解（通過室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤腫瘤體積的縮小來判斷）證明了本品治療結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤兒童患者的有效性（參見[臨床試驗(yàn)]）。尚未證明室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤兒童患者能否獲得疾病相關(guān)癥狀改善和總生存期延長。本品對(duì)生長和青春期發(fā)育的長期作用尚不清楚。 研宄1是一項(xiàng)在兒童和成人患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心研宄，以對(duì)比本品（n=78）與安慰劑（n=39）?；颊叩闹形荒挲g為9.5歲（范圍0.8-26歲）。在隨機(jī)時(shí)，共有20名患者為<3歲，54名患者為3至<12歲，27名患者為12至<18歲，16名患者為≥18歲。除了<3歲年齡組的嚴(yán)重不良事件一一感染的人均發(fā)生率更高以外，所有年齡組的其它藥物不良反應(yīng)的整體性質(zhì)、類型和發(fā)生頻率相似。在<3歲年齡組中，13名采用本品治療患者中共有6名（46％）發(fā)生至少一次因感染導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件，而7名安慰劑治療患者中有2名（29％）。任何年齡組中均未見因感染而終止本品的治療（參見[不良反應(yīng)]）。亞組分析顯示，在接受本品治療的所有兒童年齡亞組中，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤體積縮小。 研宄2是一項(xiàng)在≥3歲患者中進(jìn)行的開放、單組、單中心的研宄（N=28）；患者的中位年齡為11歲（范圍3-34歲）。共有16名患者為3至<12歲，6名患者為12至<18歲，6名患者為多18歲。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率在各年齡組之間基本相似（參見[不良反應(yīng)]）。亞組分析顯示，在接受本品治療的所有兒童年齡亞組中，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤體積縮小。 根據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化后的依維莫司清除率，對(duì)比結(jié)果為室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤兒科患者高于成人患者（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。無論是室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤成人或兒科患者，都要求按推薦的起始劑量給藥，并且之后進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)以達(dá)到和維持谷濃度在5-15ng/ml（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測(cè)”）。

老年用藥

在其它兩項(xiàng)隨機(jī)研究（晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）中發(fā)現(xiàn)，老年患者與相對(duì)年輕患者之間的療效總體上并無差異。在晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)研宄中，本品治療患者41％為≥65歲，其中7％為≥75歲。在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤隨機(jī)研宄中，本品治療患者30％為≥65歲，其中7％為≥75歲。 其它臨床試驗(yàn)中也未見老年患者與相對(duì)年輕患者之間存在療效差異，但不能排除某些老年個(gè)體有較高的敏感性（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 在老年患者中不需進(jìn)行劑量調(diào)整，但建議密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并適當(dāng)?shù)貏┝空{(diào)整（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥物相互作用

依維莫司是CYP3A4底物，也是多種藥物外排泵PgP的底物和中效抑制劑。在體外，依維莫司是CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和CYP2D6的混合抑制劑。 可升高依維莫司血藥濃度的藥物 CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑 在健康受試者中，與單獨(dú)使用本品相比較，本品與下列藥物合并使用時(shí)依維莫司的暴露量顯著增加： 酮康唑（強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑），Cmax和AUC分別增加3.9倍和15.0倍。 紅霉素（中效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑），Cmax和AUC分別增加2.0倍和4.4倍。 維拉帕米（中效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑），Cmax和AUC分別增加2.3倍和3.5倍。 不應(yīng)與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑合并用藥（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。 本品應(yīng)謹(jǐn)慎與中效CYP3A4和/或PgP抑制劑合用。如不能選擇治療，應(yīng)降低本品劑量（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。 可降低依維莫司血藥濃度的藥物 CYP3A4誘導(dǎo)劑 在健康受試者中，與單獨(dú)使用依維莫司相比較，本品與利福平（CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑）合并使用時(shí)，依維莫司AUC和Cmx分別降低63％和58％。本品與CYP3A4或PgP強(qiáng)效誘導(dǎo)劑合并使用時(shí)，如不能選擇治療，應(yīng)考慮增加本品劑量。圣約翰草會(huì)不預(yù)期地降低依維莫司暴露量，應(yīng)避免使用（參見[用法用量]）。 可被依維莫司改變血藥濃度的藥物 健康受試者研宄顯示，在本品與羧甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑阿托伐他?。–YP3A4底物）、普伐他?。ǚ荂YP3A4底物）之間沒有具臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析也沒有檢測(cè)到辛伐他?。–YP3A4底物）影響本品清除率的情況。 在健康受試者中進(jìn)行的研宄結(jié)果顯示：同時(shí)口服咪達(dá)唑侖（敏感的CYP3A4底物）和依維莫司導(dǎo)致咪達(dá)唑侖Cmx上升25％，咪達(dá)唑侖AUC0-inf上升30％。 依維莫司與長效奧曲肽合用時(shí)，奧曲肽Cmin上升約50％。這個(gè)升高對(duì)晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者使用依維莫司的療效反應(yīng)沒有臨床顯著的影響。

藥物過量

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，依維莫司發(fā)生急性毒性的可能性低。在單次口服2000mg/kg劑量水平的小鼠和大鼠中均沒有觀察到致死性或嚴(yán)重毒性（有限試驗(yàn)）。 報(bào)告的人體藥物過量經(jīng)驗(yàn)非常有限。單次用藥劑量曾高達(dá)70mg，其急性耐受性可接受。在70mg劑量水平所觀察到的急性毒性特點(diǎn)與10mg劑量水平一致。 在藥物過量情況下，均應(yīng)使用全身支持療法。

臨床試驗(yàn)

晚期腎細(xì)胞癌 國外臨床研宄結(jié)果：一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序貫使用這二種藥物治療并出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中，比較本品10mg每日一次加最佳支持治療和安慰劑加最佳支持治療。也允許既往使用貝伐單抗、白細(xì)胞介素2或a干擾素治療。按照預(yù)后評(píng)分和既往抗腫瘤治療進(jìn)行隨機(jī)分層。 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.0版），由盲態(tài)、獨(dú)立中心放射學(xué)審核評(píng)估無進(jìn)展生存期（PFS）。在放射學(xué)檢查記錄到疾病進(jìn)展后，研宄者可進(jìn)行患者揭盲：隨機(jī)到安慰劑的患者可開放性使用本品10mg每日一次治療。 總計(jì)416名患者按照2：1比例，隨機(jī)使用本品（n=277）或安慰劑（n=139）。二個(gè)治療組之間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)平衡良好（中位年齡61歲；77％為男性；88％為高加索人；74％既往使用舒尼替尼或索拉非尼，26％序貫使用這二種藥物）。 使用本品組的PFS優(yōu)于安慰劑組（參見表8和圖1）。在預(yù)后評(píng)分和既往使用索拉非尼和/或舒尼替尼的分層之間，治療效果相似。最終總生存期（OS）結(jié)果得出的風(fēng)險(xiǎn)比為0.90（95％CI：0.71-1.14），兩個(gè)治療組之間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。這是由于根據(jù)方案因疾病進(jìn)展而從安慰劑組轉(zhuǎn)至開放的本品組的患者占79.9％（111/139），這可能影響了OS獲益的評(píng)估。 表8：中心放射學(xué)評(píng)估的有效性結(jié)果 中國臨床研究結(jié)果：本品在中國進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、開放性、無對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，入選64名曾應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）治療（舒尼替尼、索拉非尼或兩者都使用過）后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，受試者中位年齡51.5歲（范圍為19歲至75歲）。在本次研宄中每日一次應(yīng)用本品10mg。允許之前使用過貝伐單抗和a干擾素的患者入選。總體緩解率和疾病控制率分別為4.7％和65.6％。中位無進(jìn)展生存期為6.93個(gè)月，12個(gè)月的總生存率為55.6％。 局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，在局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤且之前12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)，比較本品加最佳支持療法（BSC）與安慰劑加最佳支持療法。按照既往細(xì)胞毒性化療（是/否）及WHO體力狀態(tài)（0對(duì)比1和2）對(duì)患者進(jìn)行分層。允許生長抑素類似物作為最佳支持療法的一部分。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.0版）評(píng)價(jià)的無進(jìn)展生存（PFS）。在放射學(xué)檢查記錄到疾病進(jìn)展后，研宄者可揭盲受試者；那些隨機(jī)至安慰劑組的患者隨后可開放性使用本品。其它終點(diǎn)包括安全性、客觀有效率（ORR（完全緩解（CR）或部分緩解（PR））、療效持續(xù)時(shí)間和總體生存。 患者按照1：1隨機(jī)服用依維莫司10mg/日（n=207）或安慰劑（n=203）。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征平衡良好（中位年齡58歲，55％為男性，79％為高加索人）。73％（148/203）患者從安慰劑組交叉至開放服用本品治療。 該試驗(yàn)證明PFS改善具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)11.0個(gè)月對(duì)比4.6個(gè)月），在研宄者判定的PFS方面，風(fēng)險(xiǎn)可降低65％（HR0.35；95％CI：0.27-0.45；p<0.001）（參見表9和圖2）。所有患者亞組均觀察到PFS改善，無論之前是否使用生長抑素類似物。研宄者放射學(xué)評(píng)估PFS結(jié)果、中心放射學(xué)評(píng)估PFS結(jié)果以及裁定的放射學(xué)評(píng)估PFS結(jié)果參見表9。 表9：無進(jìn)展生存結(jié)果 圖2：研宄者確定的無進(jìn)展生存Kaplan-Meier曲線 研究者確定的依維莫司組緩解率低（4.8％），且無完全緩解?？傮w生存結(jié)果尚未完成，在OS方面無具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的治療相關(guān)性差異（HR=1.05（95％CI：0.71-1.55））。 結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 研究1是一項(xiàng)隨機(jī)（2：1）、雙盲、安慰劑對(duì)照的本品研究，在117名結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤兒童和成人患者中進(jìn)行。入選研宄的患者需要有至少一個(gè)最長直徑≥1.0cm（采用MRI，基于當(dāng)?shù)胤派鋵W(xué)評(píng)估）的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤病灶，并達(dá)到以下一條或多條標(biāo)準(zhǔn)：系列放射學(xué)證據(jù)表明室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤生長，出現(xiàn)最長直徑≥1.0cm的新室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤病灶，或新出現(xiàn)或惡化的腦積水。隨機(jī)分配到治療組的患者接受本品，起始劑量為每日4.5mg/m2，之后根據(jù)患者的耐受性，按需調(diào)整劑量，使依維莫司谷濃度達(dá)到和維持在5-15ng/ml。持續(xù)進(jìn)行本品/匹配的安慰劑治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。在基線以及第12、24和48周進(jìn)行MRI掃描以查看疾病進(jìn)展情況，之后每年進(jìn)行一次。 主要療效終點(diǎn)是室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解率，基于獨(dú)立的中心放射學(xué)評(píng)估。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解的定義是體積總和與基線相比縮小≥50％，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤非靶病灶無明確的惡化，≥1.0cm的新病灶，以及新出現(xiàn)或惡化的腦積水。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解率的分析僅限于盲態(tài)治療期，即最后一名患者完成隨機(jī)的6個(gè)月后結(jié)束。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解率的分析根據(jù)在隨機(jī)是否使用酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥（EIAED）（是/否）進(jìn)行分層。 在入組的117名患者中，78名接受本品，39名接受安慰劑。患者的中位年齡為9.5歲（范圍0.8-26歲；在入組時(shí)69％為3至<18歲，17％為<3歲），57％為男性，93％為高加索人。在基線時(shí)，18％的患者接受EIAED。根據(jù)基線時(shí)的中心放射學(xué)評(píng)估，98％的患者存在至少一處最長直徑≥1.0cm的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤病灶，79％存在雙側(cè)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤病灶，43％存在彡2處室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤靶病灶，26％的病灶伸入腦室下層，9％存在證據(jù)表明病灶生長越過了鄰近腦室的室管膜下組織，7％存在腦積水的放射學(xué)證據(jù)?；€時(shí)，本品組和安慰劑組的所有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤靶病灶的體積總和中位數(shù)分別為1.63cm3（范圍0.18~25.15cmm3）和1.30cm3（范圍0.32~9.75cmm3）。8名（7％）患者曾進(jìn)行過室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤相關(guān)的手術(shù)。中位隨訪期為8.4個(gè)月（范圍4.6-17.2個(gè)月）。 在選用本品治療患者中，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解率更高并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在本品組中，27名（35％）患者獲得室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解，而安慰劑組中未見緩解。結(jié)果見表10。在最終分析時(shí)，所有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤緩解正在進(jìn)行中，緩解的中位持續(xù)時(shí)間為5.3個(gè)月（范圍2.1-8.4個(gè)月）。在研宄1過程中，任一治療組中都沒有患者需要手術(shù)干預(yù)治療。 表10：室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的緩解 在中位隨訪期8.4個(gè)月中發(fā)現(xiàn)，39名隨機(jī)接受安慰劑的患者中有6名（15.4％）出現(xiàn)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的進(jìn)展，而78名隨機(jī)接受本品的患者中沒有發(fā)生室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤進(jìn)展。 研究2是一項(xiàng)開放、單臂試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了本品治療結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者的安全性和有效性。參加試驗(yàn)者需要有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤增長的一系列放射學(xué)證據(jù)。由獨(dú)立中心放射學(xué)審核，于6個(gè)月核心治療階段結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤體積改變。總計(jì)28名患者使用本品治療：中位年齡為11歲（范圍3-34歲）、61％為男性、86％為高加索人。4名患者的病灶曾進(jìn)行手術(shù)切除，隨后在本品治療前出現(xiàn)再生長。核心治療階段后，患者可繼續(xù)使用本品作為延長治療階段的一部分，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤體積每6個(gè)月評(píng)價(jià)一次。治療中位時(shí)間是34.2個(gè)月（范圍4.7-47.1個(gè)月）。 在6個(gè)月時(shí)，28名患者中有9名（32％，95％CI：16％-52％）最大室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤病灶腫瘤體積縮小≥50％。這9名患者的緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為11.8個(gè)月（范圍3.2-39.1個(gè)月）。至截止日期，9名患者中仍然有7名腫瘤體積縮小≥50％。在既往手術(shù)的4名患者中，3名患者最大室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤病灶腫瘤體積縮小≥50％。這3名患者中有1名在6個(gè)月緩解。沒有患者出現(xiàn)新的病灶。 目前尚未在中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中開展臨床研究。

藥理毒理

1、藥理毒理 一般毒性：在小鼠、大鼠、小型豬、猴和家兔中對(duì)依維莫司的非臨床安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。主要的靶器官及毒性表現(xiàn)為：部分動(dòng)物種屬中的雄性和雌性生殖系統(tǒng)出現(xiàn)睪丸輸精管退化、附睪的精子含量下降和子宮萎縮；大鼠和小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)增加；猴和小型豬的胰腺分泌細(xì)胞脫顆粒和空泡化，猴胰島細(xì)胞的退化；大鼠眼睛晶狀體前縫混濁。大鼠中觀察到小管上皮細(xì)胞中的年齡相關(guān)性脂褐素沉積增加，腎積水增多的輕微腎臟改變，小鼠中觀察到損傷加重的輕微腎臟改變。 使用依維莫司出現(xiàn)了自發(fā)生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血漿和心臟柯薩齊病毒感染、小型豬胃腸道球蟲感染、小鼠和猴的皮膚病變，這些反應(yīng)通?？稍谌肀┞端教幱谥委煴┞读糠秶鷥?nèi)或超出治療暴露量范圍時(shí)出現(xiàn)。僅在大鼠中因?yàn)楦呓M織分布，在低于治療學(xué)暴露量時(shí)即可發(fā)生。 幼鼠毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在劑量低至0.15mg/kg/日時(shí)，可觀察到發(fā)育標(biāo)志劑量相關(guān)的延遲，包括開眼延遲、發(fā)育緩慢、學(xué)習(xí)和記憶階段潛伏時(shí)間延長。 遺傳毒性：體外試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞瘤L5178Y突變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)）和體內(nèi)試驗(yàn)（小鼠骨髓微核試驗(yàn)）結(jié)果均未顯示依維莫司具有遺傳毒性。 生殖毒性：雄性大鼠生育力試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.5mg/kg及以上劑量時(shí)睪丸形態(tài)受到影響。在5mg/kg劑量時(shí)（該劑量的暴露量在治療暴露量范圍內(nèi)）精子活動(dòng)、精子數(shù)目和血漿睪酮水平、生育力降低，以上不良影響可恢復(fù)。雌性大鼠生育力不受影響，但依維莫司可通過胎盤并產(chǎn)生胚胎毒性。依維莫司在全身暴露量低于治療水平時(shí)可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表現(xiàn)為動(dòng)物死亡和胎鼠體重下降，在0.3和0.9mg/kg時(shí)觀察到骨骼改變和畸形（如胸骨裂）的發(fā)生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依維莫司對(duì)家兔具有胚胎毒性。 致癌性：小鼠和大鼠給予依維莫司長達(dá)2年，劑量分別相當(dāng)于臨床估算暴露量的3.9倍和0.2倍時(shí)，均沒有顯示任何潛在致癌性。 2、藥理作用 依維莫司為mTOR的選擇性抑制劑。mTOR是一種關(guān)鍵絲氨酸-蘇氨酸激酶，在一些人體腫瘤中活性上調(diào)。依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1，該復(fù)合體可抑制mTOR的活性。mTOR信號(hào)通路的抑制可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細(xì)胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。依維莫司可使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)減少。依維莫司是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長和增殖的強(qiáng)效抑制劑，并可在體內(nèi)外抑制實(shí)體瘤的糖酵解。

藥代動(dòng)力學(xué)

1、吸收 晚期實(shí)體瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小時(shí)達(dá)到濃度峰值。單次給藥后，5mg和10mg之間的Cmax與劑量呈比例。劑量為20mg及更高時(shí)，Cmax增加小于劑量升高比例，但AUC在5mg-70mg范圍內(nèi)與劑量呈比例。每日一次給藥后，于兩周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中的劑量比例：在結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2劑量范圍內(nèi)，依維莫司Cmin大致與劑量成正比。 食物效應(yīng)：在健康受試者中，高脂餐降低本品10mg片劑全身暴露量（AUC）的22°％，降低Cmax54°％。低脂餐降低AUC32°％，降低Cmax42°％。但食物對(duì)吸收后階段的藥時(shí)曲線無明顯影響。 2、分布 依維莫司的血液-血漿濃度比（在5-5000ng/ml范圍內(nèi)呈濃度依賴性）為17％-73％。在給予本品10mg/日一次的癌癥患者中，檢測(cè)的依維莫司血漿濃度約為全血濃度的20％。健康受試者和中度肝功能受損患者的血漿蛋白結(jié)合率均為約74％。 3、代謝 依維莫司是CYP3A4和PgP底物?？诜o藥后，人體血循環(huán)中的主要成分是依維莫司。 在人血中已檢測(cè)到依維莫司的6個(gè)主要代謝產(chǎn)物，包括3個(gè)單羥基化代謝產(chǎn)物、2個(gè)水解開環(huán)產(chǎn)物和1個(gè)依維莫司磷脂酰膽堿共軛化合物。在用于毒理研宄的動(dòng)物種類中也發(fā)現(xiàn)了這些代謝產(chǎn)物，并顯示代謝產(chǎn)物活性比依維莫司活性約低100倍。 在體外試驗(yàn)中，依維莫司競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A4的代謝活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制劑。10mg/日一次口服給藥后，平均穩(wěn)態(tài)Cmx低于體外抑制Ki值12倍以上。因此，依維莫司不太可能影響CYP3A4和CYP2D6底物的代謝。 4、排泄 尚沒有在癌癥患者中進(jìn)行專門的排泄研宄。接受環(huán)孢菌素治療的移植患者單次口服3mg放射標(biāo)記的依維莫司后，80％的放射活性物經(jīng)糞便排出，5％經(jīng)尿排泄。在尿和糞便中均沒有檢測(cè)出母體藥物。依維莫司平均消除半衰期約為30小時(shí)。 5、穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué) 晚期實(shí)體瘤患者每日或每周應(yīng)用依維莫司之后，在每日5至10mg給藥范圍內(nèi)、每周5至70mg給藥范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)AUC0-τ與劑量呈比例。在每日給藥方案中于兩周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在每日和每周給藥方案中，5mg至10mg劑量范圍之間，Cmax與劑量呈比例。在20mg/周及更高劑量水平時(shí)，Cmax增加低于劑量比例。在給藥后1-2小時(shí)達(dá)到Wx。每日給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-τ與給藥前谷濃度之間有顯著的相關(guān)性。依維莫司的平均消除半衰期大約是30小時(shí)。 6、腎功能受損患者 給予[14C]標(biāo)記的依維莫司3mg后，約有5％的總放射活性物經(jīng)尿排泄。在170名晚期癌癥患者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，肌酐清除率（25-178ml/分鐘）沒有顯著影響依維莫司表觀清除率（CL/F）（參見[用法用量]）。 肝功能受損患者，在一項(xiàng)由肝功能受損以及肝功能正常受試者參加的研宄中評(píng)估了單次口服本品的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)與正常受試者（n=13）相比，輕度（Child-PughA級(jí)，n=6）、中度（Child-PughB級(jí)，n=9）和重度（Child-PughC級(jí)，n=6）肝功能受損患者的依維莫司暴露量（即AUC）分別上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，8名中度肝功能受損（Child-PughB級(jí)）受試者其依維莫司平均AUC是8名肝功能正常受試者的2倍。 對(duì)于重度肝功能受損的晚期腎細(xì)胞癌患者，如果預(yù)期利益超過風(fēng)險(xiǎn)，可以減量使用本品。對(duì)于輕度或中度肝功能受損患者，建議降低劑量（參見[用法用量]） 對(duì)于輕度或中度肝功能受損的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者，應(yīng)基于治療藥物監(jiān)測(cè)來調(diào)整本品的劑量。對(duì)于重度肝功能受損的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者，本品的起始劑量需降低大約50％，后續(xù)的劑量調(diào)整應(yīng)基于治療藥物監(jiān)測(cè)（參見[用法用量]“治療藥物監(jiān)測(cè)”和“劑量調(diào)整”）。 7、年齡和性別的影響 癌癥患者群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估顯示，表觀清除率與患者年齡或性別之間沒有明顯關(guān)系。 在室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中，按mg/m2劑量標(biāo)準(zhǔn)化后的幾何平均Cmm值在<10歲和10至<18歲患者分別比成人患者（>18歲）低54％和40％，表明按體表面積標(biāo)準(zhǔn)化后的依維莫司清除率的對(duì)比結(jié)果為兒童患者高于成人患者。 8、種族 根據(jù)交叉研宄對(duì)比，在應(yīng)用相同劑量時(shí)日本患者（n=6）的平均暴露高于非日本患者。 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，黑人患者口服清除率（CL/F）比白人平均高20％。 尚未確定日本或黑人患者中這些差異對(duì)依維莫司安全性和有效性的意義。 9、暴露量與效應(yīng)關(guān)系 本品5或10mg每日一次給藥后，腫瘤組織中4E-BP1（P4E-BP1）的磷酸化下降與血液中依維莫司穩(wěn)態(tài)平均Cmm之間中度相關(guān)。更多數(shù)據(jù)表明S6激酶的磷酸化抑制作用對(duì)依維莫司抑制mTOR非常敏感。每日10mg劑量給藥后的所有Cmm值均顯示出完全抑制e正-4G磷酸化。 10、中國人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) 一項(xiàng)I期試驗(yàn)研宄了中國實(shí)體瘤患者（n=24）接受依維莫司5mg/日和10mg/日給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。依維莫司口服給藥后2-3小時(shí)左右達(dá)到血藥峰濃度。5mg/日和10mg/日給藥組的平均藥物口服清除率（CL/F）分別為15.8L/小時(shí)和17.0L/小時(shí)。中國患者的藥物口服清除率與日本腫瘤患者（5mg/日給藥組為18.9L/小時(shí)，10mg/日給藥組為19.1L/小時(shí)）和白種人腫瘤患者（10mg/日給藥組為15.4L/小時(shí)）的口服清除率相當(dāng)。中國實(shí)體瘤患者連續(xù)給予依維莫司后大約在第8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。5mg/日和10mg/日給藥范圍內(nèi)，依維莫司的藥代動(dòng)力學(xué)大體呈線性關(guān)系，穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥峰濃度（Cmax）、血藥谷濃度（Cmin）和藥時(shí)曲線下面積（AUC0-24h）與劑量呈比例增加。

貯藏

30℃以下貯藏。避光、防潮。 避免兒童誤取。

包裝

PA/AL/PVC鋁塑泡罩包裝。30片/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2.5mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120100 5mg、10mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120011

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)： 2.5mg：H20140110 5mg：H20171145 10mg：H20150111

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：NovartisPharmaSteinAG 生產(chǎn)地址：Schaffhauserstrasse,4332Stein,Switzerland