在售 艾坦 0.25g*10片*3板

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱(chēng)：艾坦
英文名稱(chēng)：ApatinibMesylateTablets
漢語(yǔ)拼音：JiahuangsuanApatiniPian

成份

本品主要成份為甲磺酸阿帕替尼化學(xué)名稱(chēng)：N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽分子式：C24H23N5O.CH4SO3分子量：493.58

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者?；颊呓邮苤委煏r(shí)應(yīng)一般狀況良好。

規(guī)格

按阿帕替尼（C24H23N5O）計(jì)：0.25g。

用法用量

本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。推薦劑量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小時(shí)服用（每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同），以溫開(kāi)水送服。療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補(bǔ)充。治療時(shí)間：連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無(wú)本品對(duì)肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，建議肝腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。劑量調(diào)整：在本品使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過(guò)對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個(gè)周期（28天為一周期）。當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，建議暫停用藥（不超過(guò)2周）直至狀態(tài)緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用。若2周后不良反應(yīng)仍未緩解，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：（1）第一次調(diào)整劑量：750mg，每日一次；（2）第二次調(diào)整劑量：500mg，每日一次（關(guān)于劑量調(diào)整方法請(qǐng)參考下面表1及后續(xù)的“注意事項(xiàng)”）。如需要第三次調(diào)整劑量，則永久停藥。對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開(kāi)、瘺、重度出血、腎病綜合征或高血壓危象的患者，應(yīng)永久性地停用本品。尚需進(jìn)一步確診的中到重度蛋白尿或臨床尚未控制的重度高血壓患者，應(yīng)暫時(shí)停止使用本品。擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩本品使用（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗(yàn)的條件變化大，試驗(yàn)中觀(guān)察到的一個(gè)藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)觀(guān)察到的不良事件發(fā)生率相比較，也可能不能反映臨床中的實(shí)際發(fā)生率。有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來(lái)自一項(xiàng)3期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=267）。受試者均為二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌患者，試驗(yàn)中排除了ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀態(tài)評(píng)分為2分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異?；寄虻鞍钻?yáng)性患者、膽紅素≥1.25倍正常值上限的患者、4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)傷口未愈合的患者。176例患者服用本品850mgqd治療。72％的受試者接受了2個(gè)周期或以上的治療（28天為一個(gè)周期）。試驗(yàn)組和安慰劑組不良反應(yīng)（根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE3.0判斷）發(fā)生率分別為92.05％和71.43％，3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為51.7％和24.18％。常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）中，試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少）和非血液學(xué)毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合征、乏力、聲音嘶?。Ｔ囼?yàn)組與對(duì)照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25％和6.59％，常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)均為上消化道出血。另外一項(xiàng)在二線(xiàn)治療失敗的晚期胃癌中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的2期臨床研究（n=141）提供了支持?jǐn)?shù)據(jù)。該研究中接受850mgqd治療的受試者共47例。研究人群基線(xiàn)特征與3期相似。850mgqd組有35例患者接受了2個(gè)周期或以上的治療（28天為一個(gè)周期）。850mgqd組和安慰劑組不良反應(yīng)（根據(jù)NCI-CTCAE3.0判斷）發(fā)生率分別為78.72％和56.25％，3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.04％和16.67％。特別關(guān)注的不良反應(yīng)血壓升高：在阿帕替尼治療胃癌的3期臨床研究中，試驗(yàn)組共62例（35.23％）患者出現(xiàn)血壓升高，其中8例為3級(jí)血壓升高，未發(fā)生4級(jí)血壓升高；安慰劑組有5例出現(xiàn)血壓升高（5.49％），均為1/2級(jí)，無(wú)3/4級(jí)血壓升高發(fā)生，兩組均未出現(xiàn)高血壓危象。發(fā)生血壓升高的患者大多在服藥后2周左右發(fā)生，多數(shù)患者一般可通過(guò)合并使用降壓藥使血壓升高得到良好控制。蛋白尿：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組共78例患者（44.32％）出現(xiàn)蛋白尿，其中4例為3級(jí)，未發(fā)生4級(jí)蛋白尿；安慰劑組共15例患者（16.48％）出現(xiàn)蛋白尿，均為1/2級(jí)，無(wú)3/4級(jí)蛋白尿發(fā)生。蛋白尿一般在服藥后3周左右發(fā)生，可通過(guò)暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解。手足綜合征：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組共49例患者（27.84％）發(fā)生手足綜合征，其中15例為3級(jí)，未發(fā)生4級(jí)手足綜合征。安慰劑組有1例患者（1.10％）發(fā)生2級(jí)手足綜合征。手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生，對(duì)癥治療可減輕。出血：在3期臨床研究中，觀(guān)察到的出血癥狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點(diǎn)、肝轉(zhuǎn)移灶破裂大出血等。試驗(yàn)組和對(duì)照組出血的發(fā)生率分別為19.89％、24.18％，中重度出血發(fā)生率分別為3.41％、7.69％。發(fā)生大便潛血的患者一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生。心臟毒性：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組和安慰劑組分別發(fā)生5例（2.84％）和1例（1.10％）心電圖異常，包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、部分ST-T改變、心率減QT間期延長(zhǎng)、急性心肌梗塞等。肝臟毒性：在3期臨床研究中，肝臟毒性包括服藥后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶升高等，試驗(yàn)組與安慰劑組發(fā)生情況無(wú)顯著差別。肝酶異常多數(shù)在服藥后第2周期開(kāi)始發(fā)生。

禁忌

對(duì)本品任何成份過(guò)敏者應(yīng)禁用；對(duì)于有活動(dòng)性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、3-4級(jí)心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)）、重度肝腎功能不全（4級(jí)）患者應(yīng)禁用。

注意事項(xiàng)

特別注意事項(xiàng)出血：VEGFR抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物有可能增加出血的危險(xiǎn)。在阿帕替尼的2、3期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者，未發(fā)現(xiàn)本品相對(duì)安慰劑組明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時(shí)密切關(guān)注。對(duì)合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（APTT）和國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時(shí)停藥。對(duì)于重度（3/4級(jí)）出血的患者，建議暫時(shí)停藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（3/4級(jí)）出血，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。凝血功能異常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被納入阿帕替尼臨床研究中，因此尚不明確本部分人群使用阿帕替尼的風(fēng)險(xiǎn)。凝血功能異?；颊邞?yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級(jí)）異常，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級(jí)）異常，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。心臟毒性：臨床研究中觀(guān)察到服用阿帕替尼可能會(huì)引起心電圖異常，包括QT 間期延長(zhǎng)或竇性心動(dòng)過(guò)緩。應(yīng)慎用于已知有QT間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過(guò)緩和電解質(zhì)紊亂的患者。用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖和心臟功能。如發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。對(duì)于出現(xiàn)3-4級(jí)心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)＜50％的患者建議停藥。肝臟毒性：臨床研究中觀(guān)察到服用阿帕替尼可引起一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高。原有血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高的患者應(yīng)慎用本品。尚未在肝功能不全人群中進(jìn)行研究，既往有肝功能不全患者當(dāng)服用阿帕替尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)（建議在用藥最初的兩個(gè)月內(nèi)定期如每2周檢測(cè)一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。當(dāng)患者發(fā)生3/4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時(shí)，建議暫停用藥，同時(shí)需監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶級(jí)總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復(fù)用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)服用（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。一般注意事項(xiàng)血壓升高：血壓升高是VEGFR抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀(guān)察到服用阿帕替尼可引起血壓升高，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。服藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓的變化，如有需要應(yīng)在專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行降壓治療或調(diào)整本品劑量。如發(fā)生3/4級(jí)血壓升高，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)血壓升高，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。對(duì)于高血壓危象的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用本品。蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀(guān)察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，當(dāng)用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)。建議患者定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，在用藥的最初兩個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期例如每2周檢查1次尿常規(guī)，之后每4周檢查1次，發(fā)生蛋白尿時(shí)請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。如發(fā)生≥2級(jí)的蛋白尿，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)≥2級(jí)的蛋白尿，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。皮膚毒性：手足綜合征（手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）是服用本品后最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，通常為輕中度（1-2級(jí)）。1級(jí)手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和或足的麻木、感覺(jué)遲鈍/感覺(jué)異常、麻刺感、紅斑或不影響正?；顒?dòng)的不適；2級(jí)定義為手和或足的疼痛性紅斑和腫脹和或影響患者日常工作的不適；3級(jí)定義為手和或足的濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和或使患者不能工作或進(jìn)行日常工作的嚴(yán)重不適。如果發(fā)生手足綜合征，可在醫(yī)師指導(dǎo)下采取一些必要的對(duì)癥支持治療，包括：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保存皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類(lèi)固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑；必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。如連續(xù)出現(xiàn)3次≥2級(jí)的手足綜合征，且有加重趨勢(shì)的，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)≥2級(jí)的手足綜合征，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。腹瀉：腹瀉患者服用本品可能會(huì)影響本品的吸收，故應(yīng)積極治療導(dǎo)致腹瀉的疾病，好轉(zhuǎn)后可在醫(yī)師指導(dǎo)下服用本品。服用本品期間如發(fā)生3/4級(jí)腹瀉，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)腹瀉，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見(jiàn)：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。傷口愈合并發(fā)癥：未進(jìn)行服用阿帕替尼對(duì)傷口愈合影響的專(zhuān)門(mén)研究。在阿帕替尼臨床研究中排除了4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)傷口未愈合的患者。鑒于手術(shù)后患者何時(shí)再服用阿帕替尼的經(jīng)驗(yàn)有限，建議手術(shù)前級(jí)手術(shù)后的30天內(nèi)，暫時(shí)停止服用本品。對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：在本品治療期間，可能會(huì)出現(xiàn)乏力的癥狀，建議患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)予以注意?；颊唔氈?、目前尚無(wú)本品與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的數(shù)據(jù)，如與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。2、在動(dòng)物試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)本品可引起卵泡發(fā)育障礙和精子生成障礙，因此育齡期男性和育齡婦女在用藥期間及停藥后8周內(nèi)應(yīng)注意避孕。3、對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開(kāi)、瘺、腎病綜合征的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：本品目前尚無(wú)用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動(dòng)物試驗(yàn)表明，在器官發(fā)生期SD大鼠給予高劑量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。建議育齡女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少8周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用本品，應(yīng)告知患者可能對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。哺乳期使用：本品目前尚無(wú)用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄。由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳婦女在接受本品治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

目前尚無(wú)本品用于18歲以下患者的安全性和療效資料，且無(wú)可參考文獻(xiàn)，故不推薦18歲以下患者服用本品。

老年用藥

目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)老年患者的臨床研究資料。在本品2、3期臨床研究中，均納入了大于60歲小于70歲的老年晚期胃癌患者，其中2期研究中850mgqd組有12例，安慰劑組14例，3期研究中試驗(yàn)組有73例，安慰劑組有39例，未觀(guān)察到這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng)，其藥效與年齡小于60歲的患者無(wú)明顯差異。對(duì)于70歲以上的患者，建議根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量。

藥物相互作用

本品尚未進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。 CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)阿帕替尼的影響 體外代謝酶研究表明，阿帕替尼主要由CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代謝。阿帕替尼與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托那韋等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)增加阿帕替尼的血漿濃度；與CYP3A4的誘導(dǎo)劑（地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥、利福噴汀等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能減低阿帕替尼的血漿濃度。當(dāng)需與其他藥物聯(lián)用時(shí)，建議選擇可替代的對(duì)CYP3A4酶無(wú)抑制或無(wú)誘導(dǎo)的藥物，如果必須與CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)應(yīng)用，需要結(jié)合臨床觀(guān)察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整。 阿帕替尼對(duì)其他藥物的影響 體外研究表明，阿帕替尼對(duì)CYP3A4和CYP2C9有較強(qiáng)的抑制作用（IC50<1μM），因此治療期間應(yīng)慎與主要經(jīng)CYP3A4代謝的藥物同時(shí)應(yīng)用，如鈣離子拮抗劑尼索地平和樂(lè)卡地平等、HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和洛伐他汀以及咪達(dá)唑侖等藥物，慎與經(jīng)CYP2C9代謝的藥物同時(shí)應(yīng)用，如華法林、苯妥英、某些磺酰脲類(lèi)降糖藥如格列本脲等。 引起心臟QT間期延長(zhǎng)的藥物 由于同類(lèi)藥物在臨床上有延長(zhǎng)QT間期的毒副作用，本品臨床研究觀(guān)察到QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率為0.57％（1/176）。因此在服用期間應(yīng)慎用延長(zhǎng)QT間期的藥物，并在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖。 其他對(duì)肝腎功能有影響的藥物 服用本品期間應(yīng)慎用其他對(duì)肝腎功能有影響的藥物，并在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能。

藥物過(guò)量

目前尚不清楚過(guò)量服用阿帕替尼可能產(chǎn)生的癥狀，也沒(méi)有針對(duì)服用過(guò)量阿帕替尼的特異療法。在本品1期臨床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高劑量達(dá)1000mg/天，在此劑量下觀(guān)察到的不良反應(yīng)主要為3/4級(jí)血壓升高和3級(jí)手足綜合征。如懷疑服用藥物過(guò)量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀(guān)察和給予相應(yīng)的支持治療。

臨床研究

在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了本品單藥用于晚期胃癌的療效和安全性。 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的Ⅲ期臨床研究對(duì)阿帕替尼治療晚期胃癌的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究入組了267例既往接受過(guò)二線(xiàn)治療后失?。ㄖ委熓〉亩x：毒副作用不可耐受、治療過(guò)程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)）的晚期胃癌患者，包括胃-食管結(jié)合部腺癌患者。接受阿帕替尼治療患者中位年齡58歲，75％為男性；27％患者ECOG評(píng)分為0，73％患者ECOG評(píng)分為1；約60％進(jìn)行過(guò)根治術(shù)治療，約22％進(jìn)行了胃全切手術(shù)，35％進(jìn)行了胃大切手術(shù)；68％原發(fā)灶為胃癌，22％為胃食管結(jié)合部腺癌；21％患者轉(zhuǎn)移灶累積器官數(shù)超過(guò)2個(gè)，56％患者存在肝轉(zhuǎn)移，92％患者臨床分期為IV期；66％患者既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療，一線(xiàn)化療基礎(chǔ)用藥包括氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)、紫杉醇類(lèi)、阿霉素類(lèi)，二線(xiàn)化療主要以伊立替康為基礎(chǔ)治療的方案。試驗(yàn)組與安慰劑組受試者基線(xiàn)特征和人口學(xué)數(shù)據(jù)均衡可比?；颊甙?：1隨機(jī)接受阿帕替尼片850mg每日1次（n=176）或安慰劑每日一次（n=91），28天為一個(gè)周期。試驗(yàn)組患者平均接受治療周期數(shù)為2.9，72％的受試者接受了2個(gè)周期或以上的治療。 研究主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為總生存期（OS），次要療效指標(biāo)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾疾病控制率（DCR）和客觀(guān)緩解率（ORR）。試驗(yàn)組中位總生存期較安慰劑組延長(zhǎng)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)約30％。次要終點(diǎn)PFS、DCR亦高于安慰劑組，總體上未引起晚期胃癌特異癥狀或健康相關(guān)生活質(zhì)量的惡化。表3列出了主要療效結(jié)果，圖1為生存曲線(xiàn)圖。 另外一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的Ⅱ期臨床研究同樣以二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌患者為受試對(duì)象，共入組141例受試者，其中安慰劑組48例、850mgqd組47例、425mgbid組46例，28天為一個(gè)周期，主要終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果：850mgqd組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，425mgbid組患者為3.2個(gè)月，與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。兩試驗(yàn)組患者的中位生存期、客觀(guān)緩解率均高于安慰劑組。表4列出了主要有效性數(shù)據(jù)。

藥理毒理

藥理作用作用機(jī)制：本品為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。動(dòng)物研究表明本品可明顯抑制多種小鼠腫瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)。毒理研究長(zhǎng)期毒性：大鼠26周長(zhǎng)期毒性研究（5,15,50mg/kg/天）顯示本品無(wú)毒性反應(yīng)劑量為5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)劑量為15mg/kg（雌鼠）和50mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雄性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降級(jí)肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其他改變?cè)谕Ｋ幒蠡净謴?fù)；犬39周長(zhǎng)期毒性研究（20,60,120mg/kg/天）顯示，僅20mg/kg1條雄性犬精子生成障礙，其它均未見(jiàn)藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見(jiàn)異常改變，劑量≤20mg/kg為安全劑量。遺傳毒性：鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)顯示本品無(wú)遺傳毒性。生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6-15天灌胃給予本品16mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無(wú)母體毒性。對(duì)胚胎-胎仔無(wú)毒性作用的劑量為4mg/kg。本品尚未進(jìn)行致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品在36例健康受試者和52例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 指標(biāo)? 850?mg??qd組(N=47)??安慰劑組(N=48)? HR?(95％?CI)?0.513?(0.319,?0.826)? 客觀(guān)緩解率（CR+PR）????????6.38％?0?臨床獲益率（CRXxXPRXxXSD）? ???????51.06％? 10.42％? 注：FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無(wú)進(jìn)展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定。?

藥理毒理

?? 藥理作用? 作用機(jī)制：本品為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。動(dòng)物研究表明本品可明顯抑制多種小鼠腫瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)。? 毒理研究? 長(zhǎng)期毒性：大鼠26周長(zhǎng)期毒性研究（5，15，50?mg/kg/天）顯示本品無(wú)毒性反應(yīng)劑量為5?mg/kg（雌鼠）和15?mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)劑量為15?mg/kg（雌鼠）和50?mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雌性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降及肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其它改變?cè)谕Ｋ幒蠡净謴?fù)；犬39周長(zhǎng)期毒性研究（20，60，120?mg/kg/天）顯示，僅20?mg/kg?1?條雄性犬精子生成障礙，其它均未見(jiàn)藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見(jiàn)異常改變，劑量≤20?mg/kg?為安全劑量。? 遺傳毒性：鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)顯示本品無(wú)遺傳毒性。? 生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃給予本品16?mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無(wú)母體毒性。對(duì)胚胎-胎仔無(wú)毒性作用的劑量為4?mg/kg。? 本品尚未進(jìn)行致癌性研究。?

藥代動(dòng)力學(xué)

? 本品在36例健康受試者和52例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。? 吸收：? 健康受試者單次空腹口服250?mg，500?mg和750?mg后，在體內(nèi)吸收較快，原形藥血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為?1.7~2.3?h；消除較慢，平均消除半衰期為7.9~9.4?h。在?250?mg?和500?mg?劑量組，原形藥物血漿暴露量與劑量成正比例，750?mg?劑量組原形藥的暴露量未見(jiàn)進(jìn)一步增加。未見(jiàn)明顯性別差異。具體各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表5。? 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者餐后單次空腹口服500?mg，750?mg和850?mg后，吸收略有延遲，原形藥物血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為3.9~5.1?h，平均消除半衰期為8.5~9.0?h。在?500?mg?和750?mg?劑量組，原形藥物血漿暴露量（AUC和Cmax）與劑量成正比例，但850?mg?劑量組原形藥暴露量水平增加比例低于劑量增加比例。各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表6。? 在11例轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者考察了750mg/日多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)果表明在連續(xù)給藥期間（56?天），受試者體內(nèi)未發(fā)生藥物蓄積現(xiàn)象。? 在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者（n=9，男性6名，女性3名）中考察了進(jìn)食對(duì)阿帕替尼吸收的影響，對(duì)受試者餐前1?h與餐后0.5?h單次口服750?mg/日吸收的差異進(jìn)行比較。結(jié)果表明進(jìn)食與服藥順序?qū)max?、Cmax、?AUC和t1/2均無(wú)顯著影響。? 在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥的研究中觀(guān)察到?850mg劑量組不同性別受試者阿帕替尼及其代謝產(chǎn)物M1暴露水平（Cmax和AUC）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中女性AUC比男性的高1.96倍，Cmax高3.57倍。由于樣本量較?。行?例，女性4例），尚難對(duì)這種差別作出結(jié)論。? 年齡、體重對(duì)阿帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)顯著影響，因此臨床使用時(shí)不需根據(jù)上述因素對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。? 劑量水平與暴露水平相關(guān)性：? 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，阿帕替尼的暴露水平隨著口服給藥劑量增加而增加，但不呈劑量比例關(guān)系。? 不同瘤種? 在Ⅱ期研究中分別考察了在晚期結(jié)直腸癌患者（n=40）和晚期胃癌患者(n=12)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。晚期結(jié)直腸癌患者與同等劑量下健康受試者藥代參數(shù)相似，而胃癌患者吸收延遲，暴露水平更低。晚期胃癌患者對(duì)原發(fā)病灶的手術(shù)治療（如胃大部切除術(shù)）以及整體的體質(zhì)狀況可能會(huì)影響藥物的的溶解和吸收。? 分布：? 健康受試者單次空腹口服250?mg，500?mg和750?mg甲磺酸阿帕替尼片后，平均表觀(guān)分布容積為929~2165L。用超濾法測(cè)得阿帕替尼血漿濃度在200ng/ml時(shí)的血漿蛋白結(jié)合率>86％。? 代謝：? 體外代謝酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代謝。在人體阿帕替尼主要經(jīng)肝臟代謝，主要代謝途徑為E?-3-羥基化、Z-3-羥基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羥基化、雙羥基化及E-3-羥基化后O-葡萄糖醛酸結(jié)合。? 健康受試者單次口服750?mg后，血漿中除原形外共檢測(cè)到23個(gè)代謝產(chǎn)物，包括17個(gè)Ⅰ相代謝產(chǎn)物和6個(gè)Ⅱ相代謝產(chǎn)物，其中E-3-羥基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物為循環(huán)中最主要的代謝產(chǎn)物，其濃度高于原形藥物，經(jīng)檢測(cè)沒(méi)有明顯的酪氨酸激酶抑制活性。其它主要代謝物濃度均低于原形藥物.? 排泄：? 健康受試者單次口服750?mg本品96小時(shí)后，檢測(cè)到阿帕替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的77％，其中經(jīng)糞便的排泄量為劑量的69.8％，高于尿中的排泄量（7.02％），因此判斷阿帕替尼口服給藥后主要隨糞便排泄。糞樣中主要以原形排泄（59.0％）。尿樣中主要以代謝物形式排泄，原形幾乎檢測(cè)不到。? 特殊人群? 尚未針對(duì)特殊人群如肝腎功能不全人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

貯藏

遮光、密封，25℃以下保存。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥品包裝用鋁箔熱合密封的雙鋁板。?（1）0.425g??10片/板/盒，7片/板×2板/盒；??（2）0.375g??10片/板/盒；?（3）0.25g???10片/板/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH03692014

批準(zhǔn)文號(hào)

（1）0.425g???國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105? （2）0.375g???國(guó)藥準(zhǔn)字H20140104? （3）0.25g????國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103?

生產(chǎn)企業(yè)

? 企業(yè)名稱(chēng)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司