泰瑞沙80mg*30片

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸奧希替尼片商品名稱：泰瑞沙?/TAGRISSO?
英文名稱：OsimertinibMesylateTablets
漢語(yǔ)拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian

成份

本品活性成份為甲磺酸奧希替尼化學(xué)名稱：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C28H33N7O2·CH4O3S分子量:595.71

性狀

本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。甲磺酸奧希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字樣，另一面空白。甲磺酸奧希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白。

適應(yīng)癥

本品適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。

規(guī)格

（1）40mg；（2）80mg（按C28H33N7O2計(jì)）

用法用量

本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。在使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在EGFRT790M突變方可使用本品治療(詳見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 劑量 本品的推薦劑量為每日80mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)。本品應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg，每日1次。出現(xiàn)不良事件(AE)和毒性后的減量原則請(qǐng)見(jiàn)表1。表1.出現(xiàn)不良事件后甲磺酸奧希替尼片的劑量調(diào)整原則 特殊人群 無(wú)需因?yàn)榛颊叩哪挲g、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 肝功能損害 尚未開展過(guò)特別用于評(píng)價(jià)肝功能損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床研究。輕度肝功能損害(總膽紅素<正常值上限(ULN)且谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)達(dá)1至1.5xULN；或總膽紅素達(dá)1至1.5xULN，AST不限)患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，但此類患者仍應(yīng)慎用本品。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議中重度肝功能損害患者使用本品。(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 腎功能損害 尚未開展過(guò)特別用于評(píng)價(jià)腎功能損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床研究。輕中度腎功能損害患者使用本品時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損害患者使用本品的數(shù)據(jù)有限。終末期腎病(經(jīng)Cockcroft和Gault方程計(jì)算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確?；加兄囟然蚪K末期腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 給藥方法 本品為口服使用。本品應(yīng)整片和水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。如果患者無(wú)法吞咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應(yīng)將藥片投入水中，無(wú)需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應(yīng)再加入半杯水，以保證杯內(nèi)無(wú)殘留，隨后迅速飲用。不應(yīng)添加其它液體。需要經(jīng)胃管喂飼時(shí)，可采用和上述相同的方式進(jìn)行處理，只是最初溶解藥物時(shí)用水15mL，后續(xù)殘余物沖洗時(shí)用水15mL。這30mL液體均應(yīng)按鼻胃管生產(chǎn)商的說(shuō)明進(jìn)行喂飼，同時(shí)用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30分鐘內(nèi)服用。

不良反應(yīng)

安全性數(shù)據(jù)總結(jié) 在既往接受過(guò)EGFRTKI治療的EGFRT790M突變陽(yáng)性NSCLC患者中的研究 下文中的數(shù)據(jù)反映了既往接受過(guò)EGFRTKI治療的690例EGFRT790M突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的本品暴露情況。這些患者在一項(xiàng)隨機(jī)I期研究(AURA3-僅二線治療)和兩項(xiàng)單臂研究中(AURA擴(kuò)展研究(AURAex)和AURA2-二線及二線以.上治療)(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，接受了劑量為80mg/天的本品治療。在AURA3中，奧希替尼組患者(n=279)和化療組患者(n=136)的中位治療持續(xù)時(shí)間分別為8.1個(gè)月和4.2個(gè)月。在匯總的II期研究中，大多數(shù)患者既往都接受過(guò)多線治療:68％的患者既往接受過(guò)至少2個(gè)治療方案，46％的患者既往接受過(guò)3線或3線以，上治療。大約有三分之二(63％)的患者既往除了接受過(guò)EGFRTKI治療，還接受過(guò)鉑類藥物化療。在AURAex和AURA2中，總體研究治療的中位持續(xù)時(shí)間為13個(gè)月(N=411)。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。最常報(bào)告的藥物不良反應(yīng)(ADR)有:腹瀉(44％)和皮疹(41％)。在兩項(xiàng)研究中，3級(jí)和4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為26％和2％。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因不良反應(yīng)減量的患者占2.3％。有6.5％的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而停藥。 上述臨床研究中排除了具有間質(zhì)性肺病(ILD)、藥物誘導(dǎo)ILD、需類固醇藥物治療的放射性肺炎既往史或任何臨床活動(dòng)性LD證據(jù)的患者。上述研究中排除了靜息心電圖(ECG)檢查顯示節(jié)律和傳導(dǎo)異常具有臨床意義的患者(例如QTc間期大于470ms)。篩選期時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行LVEF評(píng)價(jià)，此后每12周評(píng)價(jià)一次。 不良反應(yīng)列表 按發(fā)生率劃分的不良反應(yīng)列表見(jiàn)表2，表2中的數(shù)據(jù)盡可能基于AURA3、AURAex和AURA2研究中的690例既往治療過(guò)且接受本品80mg/天治療的EGFRT790M突變陽(yáng)性患者，匯總數(shù)據(jù)集中具有可比性的不良反應(yīng)報(bào)告中的發(fā)生率。 不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行列表。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類內(nèi)部按發(fā)生頻率對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行了排列，其中發(fā)生頻率最高的反應(yīng)居首。在每個(gè)發(fā)生類別內(nèi)則按嚴(yán)重程度的降序?qū)Σ涣挤磻?yīng)進(jìn)行了排列。此外，我們還依據(jù)CIOMSIII的概念對(duì)每項(xiàng)不良反應(yīng)相應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行了歸類，這些發(fā)生頻率的類別為:極常見(jiàn)(≥1/10);常見(jiàn)(>1/100至<1/10);少見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100);罕見(jiàn)(21/10,000至<1/1,000);極罕見(jiàn)(<1/10,000);不詳(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。AURAex(II期)、AURA2和AURA3研究中接受過(guò)至少一-劑本品治療的患者的不良反應(yīng)總結(jié)見(jiàn)表2。 AURA17安全性數(shù)據(jù)總結(jié) 在亞太地區(qū)I期研究(表4.AURA17，參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])中獲得了171名(其中148名為中國(guó)患者)既往接受過(guò)治療的EGFRT790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者使用本品的亞太人群安全性數(shù)據(jù)，這些患者服用的劑量為每日80mg。AURA17的安全性數(shù)據(jù)與全球II期安全性數(shù)據(jù)--致。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。最常報(bào)告的ADR有:腹瀉(34.5％)和皮疹(27.5％)。AURA17研究中，CTCAE3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率為25.1％。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因ADR誠(chéng)量的患者占1.2％。有3.5％的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而提前停藥。 單臂II期AURAex、AURA2和AURA17研究中的安全性結(jié)果與AURA3奧希替尼組的觀察結(jié)果大體一致。沒(méi)有觀察到其它或預(yù)料之外的毒性，且不良事件已經(jīng)按照類型、嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率列出。 特定藥物不良反應(yīng)的描述 間質(zhì)性肺病(ILD) 在AURA的系列研究中，有8.2％的日本裔患者出現(xiàn)了ILD,而非日本裔亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.9％和2.9％。ILD或ILD樣不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(見(jiàn)(注意事項(xiàng)])。 QTc間期延長(zhǎng) 在AURA系列研究中接受本品80mg治療的833名患者中，0.7％的患者(n=6)發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)，并超過(guò)了500ms,有2.9％的患者(n=24)的QTc間期較基線值延長(zhǎng)了60ms以上。對(duì)本品進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)分析預(yù)測(cè)，QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率會(huì)出現(xiàn)濃度依賴性增加。在AURA系列研究期間無(wú)QTc相關(guān)心律失常報(bào)告(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 對(duì)胃腸道的影響 在AURA系列研究中，43.5％的患者報(bào)告腹瀉，其中36.8％為1級(jí)，5.5％為2級(jí)，1.0％為3級(jí);沒(méi)有4級(jí)或5級(jí)事件的報(bào)告。0.3％的患者需要降低劑量，0.7％的患者中斷用藥。導(dǎo)致研究中止的事件有1件(0.1％)。在AURA3中，至發(fā)生的中位時(shí)間為22天，2級(jí)事件的中位持續(xù)時(shí)間為5.5天。 心肌收縮力改變 AURAex和AURA2研究中(N=655)，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評(píng)估的患者中4.0％(26/655)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。 老年患者 在AURA3研究中(N=279)，有41％的年齡達(dá)65周歲或以上，其中，15％年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡>65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(5.3％vs..4.2％)。這兩類患者和年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級(jí)或以上的不良反應(yīng)更多(5.3％vs..2.4％)?？傮w來(lái)看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性并無(wú)差異。在對(duì)AURAII期研究的分析中，觀察到的安全性和有效性結(jié)果也保持了一致性。 可疑不良反應(yīng)的報(bào)告 藥品獲得批準(zhǔn)后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。此舉能夠保證對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)~獲益平衡進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)。

禁忌

對(duì)活性成分或任何輔料過(guò)敏。本品不得與圣約翰草一起服用(見(jiàn)[藥物相互作用])。

注意事項(xiàng)

EGFRT790M突變狀態(tài)的評(píng)價(jià) 當(dāng)考慮使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC時(shí)，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法對(duì)采自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行檢測(cè)。在對(duì)腫瘤DNA(通過(guò)組織或血漿樣本)的T790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，必須使用穩(wěn)健、可靠和敏感的檢測(cè)方法。通過(guò)組織或血漿檢測(cè)后，如果T790M突變?yōu)殛?yáng)性，則提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，則在可能的情況下應(yīng)再進(jìn)行組織檢測(cè)，這是由于血漿檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。 間質(zhì)性肺病(ILD) 在臨床研究中，在使用本品的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會(huì)改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導(dǎo)性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動(dòng)性ILD證據(jù)的患者(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 在AURA系列研究中接受本品治療的833名患者中，有3.5％的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病(LD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)，其中有0.6％的受試者死亡。研究期間,有8.2％的日本裔患者出現(xiàn)了ILD，而亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.9％和2.9％(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 仔細(xì)檢查出現(xiàn)肺部癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在對(duì)這些癥狀查找病因時(shí)，應(yīng)暫停本品的用藥。如果確診為ILD，則應(yīng)永久停用本品，并采取必要的治療措施。 QTc間期延長(zhǎng) 在服用本品的患者中出現(xiàn)過(guò)QTc間期延長(zhǎng)。QTc間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速)或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。AURAex或AURA2研究期間無(wú)心律失常事件報(bào)告(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。通過(guò)靜息心電圖(ECG)檢測(cè)，這兩項(xiàng)研究排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)方面出現(xiàn)臨床顯著性異常的患者(如QTc間期>470ms)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 如果可能，患有先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ摺㈦娊赓|(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱L(zhǎng)QTc間期的藥物的患者應(yīng)定期接受心電圖(ECG)和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。至少兩次獨(dú)立心電圖檢測(cè)提示QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫時(shí)停用本品，直至QTc間期<481ms或恢復(fù)至基線水平(如基線QTc間期>=481ms)，此時(shí)可恢復(fù)用藥，但應(yīng)按表1進(jìn)行減量。合并出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重性心律失常的癥狀或體征。 心肌收縮力改變 AURA臨床試驗(yàn)期間，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評(píng)估的接受奧希替尼治療的患者中4.0％(26/655)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。根據(jù)已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關(guān)系。對(duì)于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測(cè)心臟功能，包括在基線和服藥期間測(cè)定LVEF功能。對(duì)于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測(cè)包括LVEF功能測(cè)定。 角膜炎 在所有AURA研究中，接受本品治療的833例患者中，有0.7％(6例)報(bào)告角膜炎。若患者出現(xiàn)角膜炎急性發(fā)作或惡化體征和癥狀，如眼部炎癥、流淚、畏光、視力模糊、眼痛和/或紅眼，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至眼科專家處(見(jiàn)[用法用量]表1) 對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力無(wú)影響或影響輕微。

孕婦及哺乳期婦女用藥

男女性避孕 育齡期女性服用本品期間應(yīng)避免妊娠。此類患者在完成本品治療后的下列時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個(gè)月。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。 妊娠 目前還沒(méi)有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動(dòng)物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長(zhǎng)遲緩、新生胎仔死亡，見(jiàn)[藥理毒理])。根據(jù)作用機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。 哺乳 目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)通過(guò)人的乳汁排泄。此外，目前也沒(méi)有充分的信息表明本品或其代謝產(chǎn)物會(huì)經(jīng)動(dòng)物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內(nèi)檢出了本品及其代謝產(chǎn)物，而且對(duì)胎仔的生長(zhǎng)和存活也產(chǎn)生了不良影響(見(jiàn)[藥理毒理])。因此無(wú)法排除本品對(duì)受乳的嬰兒會(huì)產(chǎn)生影響。因此，采用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育能力 目前尚沒(méi)有有關(guān)本品對(duì)人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究的結(jié)果提示，本品對(duì)雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會(huì)損害生育能力(見(jiàn)[藥理毒理])。

兒童用藥

年齡小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù)。

老年用藥

AURA3(n=279)、AURAex(n=201)、AURA2(n=210)和本品首次人體試驗(yàn)(AURA1,n=143)的延長(zhǎng)治療隊(duì)列中的833例患者中346例(42％)為65歲或65歲以上。基于年齡，未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析顯示，與小于65歲的患者相比，在65歲和65歲以上患者中3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高(9.8％vs.6.8％)，因不良反應(yīng)劑量調(diào)整更頻繁(10.1％vs.6.0％)。

藥物相互作用

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。 可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 體外研究證實(shí)，本品主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5進(jìn)行I期代謝。在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，與200mg每日兩次伊曲康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并給藥不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(曲線下面積(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其它對(duì)本品有催化作用的酶類。 可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)會(huì)使本品的穩(wěn)態(tài)AUC下降78％。同樣，代謝產(chǎn)物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分別下降了82％和78％。建議應(yīng)避免同時(shí)使用本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼)也可降低本品的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。當(dāng)奧希替尼與CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時(shí)，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每日80mg。本品禁止與圣約翰草合并使用(見(jiàn)[禁忌])。 抑酸藥物對(duì)奧希替尼的影響 在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予奧美拉唑并不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無(wú)需任何限制。 服用奧希替尼后血漿濃度可能會(huì)被改變的其它活性物質(zhì) 根據(jù)體外研究的結(jié)果，本品是BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在臨床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了35％和72％。服用本品時(shí)，如果患者合并服用了依賴BCRP進(jìn)行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化。(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 在臨床PK研究中，本品與辛伐他汀(一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了9％和23％。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我們未對(duì)受孕烷X受體(PXR)調(diào)控的其它酶的相互作用進(jìn)行過(guò)研究。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物過(guò)量

在本品臨床研究期間，有少部分患者每日服用劑量曾達(dá)到240mg，但并未出現(xiàn)劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日160mg和240mg的劑量本品的患者其典型的EGFRTKI導(dǎo)致的AE(主要為腹瀉和皮疹)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度較80mg劑量組出現(xiàn)了增加。但是在人體意外過(guò)量服藥方面的經(jīng)驗(yàn)還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，患者錯(cuò)誤地加服了1次藥物，并未出現(xiàn)臨床后果。 本品過(guò)量后，尚沒(méi)有特殊的治療。如果懷疑藥物過(guò)量，則應(yīng)暫停用藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

臨床的有效性和安全性 既往接受過(guò)治療的T790M陽(yáng)性NSCLC患者AURA3研究 一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、III期對(duì)照研究(AURA3)證實(shí)了本品治療對(duì)正在接受或已接受過(guò)EGFRTKI治療的疾病已進(jìn)展局部晚期或轉(zhuǎn)移性T790MNSCLC患者的療效和安全性。在隨機(jī)化前，要求所有患者均在中心實(shí)驗(yàn)室采用cobasEGFR突變檢測(cè)確診為腫瘤組織EGFRT790M突變陽(yáng)性的NSCLC。并且使用篩選期間所采集血漿樣本中提取的ctDNA評(píng)估了T790M突變狀態(tài)。主要療效結(jié)果為研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。其它療效結(jié)果指標(biāo)包括由研究者評(píng)估的ORR、DoR和總生存期(OS)。 患者以2:1(奧希替尼:含鉑類二聯(lián)化療)的比例隨機(jī)化，接受本品(n=279)或含鉑類二聯(lián)化療(n=140)。按照種族進(jìn)行隨機(jī)化分層(亞洲人和非亞洲人)。奧希替尼組的患者接受80mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治療或研究者認(rèn)為其不再有臨床獲益時(shí)?；熓窃诿總€(gè)療程(21天)的第1天接受培美曲塞500mg/m2聯(lián)合卡鉑AUC5或培美曲塞500mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2，共6個(gè)療程。接受4個(gè)療程含鉑類藥物的化療后疾病無(wú)進(jìn)展的患者可繼續(xù)接受培美曲塞治療(每個(gè)21天療程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)?；熃M中出現(xiàn)客觀影像學(xué)進(jìn)展的受試者(由研究者判定及經(jīng)獨(dú)立中心影像審核委員會(huì)確認(rèn))可獲得開始使用本品治療的機(jī)會(huì)。 總體研究，人群的基線人口學(xué)和疾病特征為:中位年齡62歲，≥75歲者占15％，女性占64％，白人占32％，亞洲人占65％，非吸煙者占68％，WHO體能狀況評(píng)分為0或1的患者占100％。54％的患者有胸外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中包括34％的CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時(shí)的CNS病灶、病史和/或既往對(duì)CNS轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)和/或放療確定)和23％的肝轉(zhuǎn)移。41％的患者有骨轉(zhuǎn)移。 AURA3研究證實(shí)，接受本品治療的患者與化療患者比較，PFS的改善具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者評(píng)估的AURA3療效結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見(jiàn)表5,PFS的Kaplan-Meier曲線請(qǐng)見(jiàn)圖1。在本次初步OS分析時(shí)，總體生存數(shù)據(jù)尚不成熟。 PFS敏感性分析由盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)實(shí)施，結(jié)果表明，本品的中位PFS為11.0個(gè)月，而化療的中位PFS為4.2個(gè)月。該分析與研究者評(píng)估一致的療效(HR0.28;95％CI:0.20,0.38)在依據(jù)種族、年齡、性別、吸煙史和EGFR突變(外顯子19缺失和L858R突變)預(yù)先設(shè)定的所有亞組中，接受本品治療的患者與接受化療的患者之間的PFS在各亞組中均出現(xiàn)具有臨床意義的改善，且HR低于0.50。 AURA3研究中的CNS轉(zhuǎn)移性療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少穩(wěn)定4周且無(wú)需接受類固醇激素治療的無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者可參與本研究。BICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)基線時(shí)腦部影像學(xué)檢查顯示CNS轉(zhuǎn)移的116/419例(28％)患者亞組實(shí)施了CNS療效評(píng)估，結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見(jiàn)表6。 AURA3證實(shí)，接受奧希替尼治療的患者與化療患者相比，PFS的改善均具有顯著性差異，與患者基線時(shí)CNS的轉(zhuǎn)移情況無(wú)關(guān)。 患者報(bào)告的臨床結(jié)果 使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)采集患者報(bào)告的臨床結(jié)果和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的電子數(shù)據(jù)。起初每周用LC13采集數(shù)據(jù)一次，采集6周之后或出現(xiàn)進(jìn)展后，每3周采集一次。無(wú)論是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展，每6周進(jìn)行一次C30評(píng)估。 肺癌關(guān)鍵性癥狀分析 整個(gè)研究期間(從隨機(jī)化起直至6個(gè)月)奧希替尼組與化療組5個(gè)預(yù)先規(guī)定的主要PRO癥狀(食欲減退、咳嗽、胸癰、呼吸困難和疲勞)相對(duì)基線平均變化的比較顯示，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此證實(shí)，本品與化療相比可改善患者報(bào)告的肺癌癥狀，請(qǐng)見(jiàn)表7。 HRQL和身體機(jī)能改善分析 研究期間，接受本品治療的患者與化療患者相比，EORTC-C30問(wèn)卷的總體健康狀況和身體機(jī)能改善大于等于10分的比例更高，差異具有臨床意義，兩組總體健，康狀況的優(yōu)勢(shì)比(OR)為2.11(95％CI1.24,3.67,p=0.007);身體機(jī)能OR為2.79(95％CI1.50,5.46,p=0.002)。 既往接受過(guò)治療的T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者AURAex和AURA2研究 在患有EGFRT790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌且既往接受過(guò)一種或一種以上全身治療(包括一種EGFRTKI)出現(xiàn)進(jìn)展的患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開放式臨床研究，分別為AURAex(II期擴(kuò)展隊(duì)列[n=201])和AURA2(n=210)。治療前，所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室采用cobasEGFR突變檢測(cè)為腫瘤組織EGFRT790M突變陽(yáng)性的NSCLC。還使用從篩選期間采集的血漿樣本中提取的ctDNA，回顧性地評(píng)估了T790M突變狀態(tài)。所有患者接受本品每日80mg的劑量。這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)為基于盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)根據(jù)RECISTv1.1評(píng)價(jià)的ORR。次要療效終點(diǎn)包括:緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS) 總體研究人群(AURAex和AURA2)的基線特征有:中位年齡63歲;13％的患者年齡>75歲;女性(68％);白人(36％);亞洲人(60％)。所有患者均接受了至少一-種既往治療。31％的患者(N=129)既往接受過(guò)1種治療(僅EGFR-TKI治療)，69％的患者(N=282)接受過(guò)2種或2種以,上既往治療。72％的患者從不吸煙，100％患者的世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分為0或1分，59％的患者有胸腔外的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，包括39％的患者有CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時(shí)的CNS病灶、病史和/或針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的既往手術(shù)和/或放療確定)，29％的患者有肝轉(zhuǎn)移。47％的患者有骨轉(zhuǎn)移。PFS的中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月。 在411例既往接受過(guò)治療的EGFRT790M突變陽(yáng)性患者中，盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)評(píng)估的總ORR為66％(95％CI:61,71)。在由BICR確定緩解的患者中，中位DoR為12.5個(gè)月(95％CI:11.1,NE)。在AURAex研究和AURA2研究中，BICR評(píng)估的ORR分別為62％(95％CI:55，68)和70％(95％CI:63，77))。中位PFS為11.0個(gè)月，95％CI(9.6，12.4)。 在所有預(yù)先定義的亞組(治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū))分析中，BICR評(píng)估的客觀緩解率都超過(guò)50％。 在緩解可評(píng)價(jià)的人群中，85％(223/262例)在首次影像學(xué)掃描時(shí)(6周)出現(xiàn)了疾病緩解;94％(247/262例)在第2次影像學(xué)掃描時(shí)(12周)出現(xiàn)了疾病緩解。 II期研究(AURAex和AURA2)中的CNS療效數(shù)據(jù) 在基線時(shí)腦部影像學(xué)檢查中確定有可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移灶的50例患者(從411名中檢查出)亞組中，BICR依據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施了CNS療效評(píng)估。觀察到CNSORR為54％(27/50例患者;95％CI:39.3，68.2)，上述緩解中，12％的患者為完全緩解。 在EGFRT790Mdenovo突變的NSCLC患者中尚未進(jìn)行臨床研究。 既往接受過(guò)治療的T790M陽(yáng)性NSCLC患者AURA17研究 AURA17(n=171)是一項(xiàng)II期、開放性、單臂研究，評(píng)估奧希替尼(80mg，口服，每日一次)在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(IIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突變(EGFRm)和EGFRT790M突變陽(yáng)性、既往接受已批準(zhǔn)的EGFR-TKI藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中的安全性和療效。在近期治療時(shí)出現(xiàn)并證實(shí)疾病進(jìn)展后，需要實(shí)施活檢，以便中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)EGFRT790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè){研究中采用羅氏cobasPEGFR突變檢測(cè)確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。本研究的有效性主要目的是盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)通過(guò)RECISTV1.1版本評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。有效性次要目的是評(píng)估緩解持續(xù)時(shí)間(DoR),疾病控制率(DCR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。 AURA17患者的基線特征如下:本研究中大部分患者為女性患者(117/171[68.4％]例)、亞洲患者(168/171[98.2％]例)和中國(guó)患者(148/171[86.5％]例)。研究入選時(shí)患者中位年齡為60.0歲(范圍:26~82歲)，≥50且.<65歲年齡組患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受過(guò)1種治療(僅EGFR-TKI治療),68.4％的患者(N=117)接受過(guò)2種或2種以上既往治療。大部分患者為轉(zhuǎn)移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、組織學(xué)類型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO體力狀況為1(145/171[84.8％]例患者)?；诨€時(shí)靶病灶(TL)長(zhǎng)徑總和，試驗(yàn)開始時(shí)腫瘤負(fù)荷平均值為67.5mm(sd,34.08)，且，大部分患者基線TL大小為40至79mm(76/171[44.4％]例患者)。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(141/171[82.5％]例患者)。中位隨訪時(shí)間為7.0個(gè)月。表8總結(jié)了AURA17研究的療效。 由BICR評(píng)估(FAS)的中位PFS為9.7個(gè)月(95％CI:7.0,11.1)，中位隨訪時(shí)間為7.0個(gè)月?；贙aplan-Meier法，各亞組間的PFS結(jié)果一致，中位PFS范圍為6.9~11.1個(gè)月。 AURA17研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少4周內(nèi)，無(wú)需甾體類藥物治療、具有無(wú)癥狀性、疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組研究。根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，基線腦部影像學(xué)檢查顯示有CNS轉(zhuǎn)移灶的171例患者中23例(26％)亞組患者的CNS療效BICR評(píng)估總結(jié)請(qǐng)見(jiàn)表9。 AURA17研究中患者報(bào)告的臨床結(jié)果 采用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)通過(guò)電子方法收集患者報(bào)告的癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)在最初6周內(nèi)，每周給藥一次LC13，然后，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展前和進(jìn)展后每3周給藥-次。在出現(xiàn)疾病進(jìn)展前和進(jìn)展后每6周評(píng)估一次C30。 AURA17研究中關(guān)鍵性肺癌癥狀分析 EORTCQLQ-LC13和QLQ-C30的患者自報(bào)結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，關(guān)鍵性肺癌相關(guān)癥狀(咳嗽、胸痛、呼吸困難、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用藥和總體健康狀況/QoL出現(xiàn)迅速改善(QLQ~LC13:1或2周內(nèi)，QLQ-C30;6周內(nèi))，并在至第48周的大多數(shù)隨訪時(shí)間點(diǎn)和部分超出范圍的時(shí)間點(diǎn)(接下來(lái)幾周內(nèi)參與者數(shù)量較低)持續(xù)改善。整個(gè)治療期間，未發(fā)現(xiàn)研究人群腹瀉平均值出現(xiàn)具有臨床意義的變化(增加)。 關(guān)鍵性肺癌癥狀(呼吸困難、疼痛和咳嗽)無(wú)惡化患者比例分析結(jié)果顯示，多數(shù)患者(約為60％或更多)持續(xù)3個(gè)月未發(fā)生惡化，略微較少患者(約為50％~70％)持續(xù)6個(gè)月未發(fā)生惡化。9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，關(guān)鍵肺癌癥狀無(wú)惡化的患者百分比分別約為>42％和>38％。

藥理毒理

藥理作用 奧希替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對(duì)攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對(duì)野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104，約占原形化合物的10％)，其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對(duì)EGFR外顯子19缺失和T790M突變(約8倍)及野生型(約15倍)的活性較強(qiáng)。體外試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。 在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對(duì)攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對(duì)野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個(gè)動(dòng)物種屬(猴、大鼠和小鼠)的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數(shù)據(jù)與在EGFR突變小鼠顱內(nèi)轉(zhuǎn)移異種移植模型(PC9;外顯子19缺失)臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動(dòng)物與對(duì)照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長(zhǎng)的結(jié)果一致。 毒理研究 遺傳毒性:奧希替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠在體微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:動(dòng)物研究顯示，奧希替尼可能會(huì)損害雄性動(dòng)物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時(shí)，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見(jiàn)著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。 根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動(dòng)物生育力。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達(dá)1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，當(dāng)暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.3倍時(shí)，觀察到大鼠處于不動(dòng)情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細(xì)胞變薄等組織學(xué)變化。給藥1個(gè)月后卵巢變化的觀測(cè)結(jié)果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天(約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奧希替尼對(duì)雌鼠性周期及妊娠動(dòng)物數(shù)未見(jiàn)影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個(gè)月再交配具有可逆性。 大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后(妊娠第2～20天)給予奧希替尼20mg/kg/天(血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍)，可見(jiàn)著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間(妊娠第6～16天)給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(shí)(AUC值是人推薦劑量80mg時(shí)的0.1倍)，與對(duì)照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見(jiàn)總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見(jiàn)出生時(shí)幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第4～6天開始增加。 致癌性:目前尚未開展奧希替尼致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在健康受試者和NSCLC患者中進(jìn)行了鑒定。依據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品的血漿表觀清除率為14.2L/h，表觀分布容積為986L，終末半衰期約為48小時(shí)。在20至240mg的劑量范圍內(nèi)，本品的AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露蓄積量約為3倍。穩(wěn)態(tài)時(shí)，循環(huán)血漿濃度在24小時(shí)的給藥間期內(nèi)通常會(huì)保持在1.6倍的范圍之內(nèi)。 吸收 口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小時(shí)達(dá)到，部分患者在給藥后的首個(gè)24小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)數(shù)個(gè)峰值。未對(duì)奧希替尼的絕對(duì)生物利用度進(jìn)行測(cè)定?；谝豁?xiàng)以80mg劑量在患者中進(jìn)行的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，食物不會(huì)對(duì)本品的生物利用度產(chǎn)生臨床顯著性影響。(AUC增加了6％(90％CI-5,19)，而Cmax下降了7％(90％CI-19,6))。健康志愿者服用奧美拉唑5天，胃內(nèi)pH值升高后給予本品80mg片劑，本品暴露量并未受到明顯影響(AUC和Cmax分別增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之內(nèi)。 分布 經(jīng)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型估計(jì)，奧希替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)為986L，提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布。由于不穩(wěn)定性，無(wú)法對(duì)血漿蛋白結(jié)合進(jìn)行檢測(cè)，但是根據(jù)本品的理化性質(zhì)，血漿蛋白的結(jié)合率可能會(huì)較高。研究證實(shí)，本品還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細(xì)胞共價(jià)結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 體外研究提示，奧希替尼主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為次要途徑。此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104)；AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學(xué)性質(zhì)，而AZ5104對(duì)突變型和野生型EGFR均有更強(qiáng)的效力。服用本品后，上述兩種代謝產(chǎn)物在血漿中緩慢出現(xiàn)，其中位tmax(最小值-最大值)分別為24(4-72)和24(6-72)小時(shí)。在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8％，上述兩種代謝產(chǎn)物分占0.08％和0.07％，而大多數(shù)放射性活度均與血漿蛋白呈共價(jià)結(jié)合。根據(jù)AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩(wěn)態(tài)條件下奧希替尼的暴露量的10％。 奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成分，其中有5種成分所占總劑量的比例超過(guò)1％，在這些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的1.9％、6.6％和2.7％，而一種半胱氨酸加合物(M21)和一種未知代謝產(chǎn)物(M25)則分別約占1.5％和1.9％。 體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。根據(jù)體外研究，在具有臨床意義的濃度下，在肝臟本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。本品還可能對(duì)腸道內(nèi)的UGT1A1產(chǎn)生抑制作用，但是否具有臨床相關(guān)性影響尚屬未知。 消除 本品以20mg的劑量單次口服給藥后，截止第84天收集樣品結(jié)束時(shí)，從糞便中收集的劑量占總劑量的67.8％(1.2％為原型藥物)，從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2％(0.8％為原型藥物)。奧希替尼原型約占消除總量的2％，其中經(jīng)尿液和糞便消除的分別占0.8％和1.2％。 與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用 體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時(shí)體外研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，本品不會(huì)對(duì)OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K產(chǎn)生抑制作用。然而，不能排除本品會(huì)與MATE1和OCT2底物產(chǎn)生相互作用。 奧希替尼對(duì)P-gp和BCRP的影響 體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會(huì)與相關(guān)的活性物質(zhì)產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼是一種BCRP和Pgp的抑制劑。但是，尚未對(duì)除CYP3A4之外的PXR調(diào)控的酶相互作用進(jìn)行過(guò)研究(見(jiàn)[藥物相互作用])。 特殊人群 在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中(n=1088),未發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)暴露量(AUCss)與下列因素存在臨床顯著性的關(guān)系:患者的年齡(范圍:25至91歲)、性別(65％女性)種族(含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白人)和吸煙狀態(tài)(當(dāng)前吸煙者27名，戒煙者329名)。群體PK分析提示，體重是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和中位體重(60kg)下的AUCss相比，在89kg至43kg的范圍內(nèi)，奧希替尼的AUCss會(huì)出現(xiàn)小于20％的改變(95％至5％分位值)。如果將體重的極端值考慮在內(nèi)，則從<43kg至>89kg，代謝產(chǎn)物AZ5104的比值范圍從11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范圍則從12.8％至8.1％不等。基于群體PK分析，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和基線中位白蛋白(39g/L)下的AUCss相比，在29至46gL的白蛋白范圍(95％至5％分位值)，奧希替尼的AUCss會(huì)出現(xiàn)-15％至+30％的變化。.上述因體重或基線白蛋白差異而出現(xiàn)的暴露量的改變不具有臨床意義。 肝功能損害 奧希替尼主要經(jīng)過(guò)肝臟消除，因此，肝功能損害患者服用本品后的暴露量可能會(huì)增加。未對(duì)肝功能損害受試者進(jìn)行過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究。依據(jù)群體PK分析，肝功能指標(biāo)(ALT、AST和膽紅素)和奧希替尼的暴露量之間無(wú)明顯關(guān)系。肝功能損害標(biāo)志物血清白蛋白對(duì)奧希替尼的PK有影響。已開展的臨床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果為惡性腫瘤本身所致，>5.0xULN或總膽紅素>1.5xULN的患者?；谝豁?xiàng)104名輕度肝功能損害患者、8名中毒肝功能損害患者和972名肝功能正?；颊叩乃幋鷦?dòng)力學(xué)分析，三類患者本品的暴露量相似。重度肝功能損害患者服用本品的數(shù)據(jù)有限(見(jiàn)[用法用量])。 腎功能損害 未對(duì)腎功能損害受試者進(jìn)行過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究?；?71名輕度腎功能損害患者(CLcr60至<90mL/min)、208名中度腎功能損害患者(CLcr30至<60mL/min)、5名重度腎功能損害患者(CLcr15至<30mL/min)和402名腎功能正常的患者(≥90mL/min)的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，這些患者服用奧希替尼后的暴露量相似。重度腎功能損害可能會(huì)影響經(jīng)肝臟消除的藥品的消除。臨床研究中未納入CLcr≤15mL/min的患者。 種族 AURA18(n=31)是一項(xiàng)在既往接受了已批準(zhǔn)上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化療方案)治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中國(guó)患者中開展的I期、開放性研究，該項(xiàng)研究考察了口服奧希替尼在兩個(gè)給藥劑量(40mg和80mg)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 奧希替尼存在緩慢至中等且持久的吸收。單次和多次給藥后觀察到奧希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致與給藥劑量成正比增加。奧希替尼具有低至中等表觀清除率(單次給藥后14.2L/小時(shí)以及多次給藥后15.3L/小時(shí))并且分布廣泛(1113L)。奧希替尼單次給藥后，半衰期大約為40小時(shí)，給藥15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)(第2周期第1天)時(shí)，暴露量蓄積大約為3.3倍，穩(wěn)態(tài)時(shí)具有平坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征。兩個(gè)活性代謝產(chǎn)物AZ5104和AZ7550穩(wěn)態(tài)時(shí)顯示類似于奧希替尼的平坦藥代動(dòng)力學(xué)特征，各自以大約穩(wěn)態(tài)時(shí)奧希替尼暴露量的12％到15％循環(huán)。 同亞洲以及非亞洲患者比較，中國(guó)患者口服奧希替尼藥代動(dòng)力學(xué)特征與其相似，奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，每盒30片(3板)。雙鋁泡罩包裝，每盒10片(1板)。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160397。

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)40mg：H20170166進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)80mg：H20170167

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:AstraZenecaAB生產(chǎn)地址:G?rtunav?gen,SE-15185S?dert?lje,瑞典 國(guó)內(nèi)分裝廠：阿斯利康制藥有限公司