在售 羅舒達 40mg*7片

藥品名稱

通用名稱：鹽酸魯拉西酮片 商品名稱：羅舒達
英文名稱：LurasidoneHydrochlorideTablets
漢語拼音：YanSuanLuLaXiTongPian

警示語

增加患有癡呆相關性精神病的老年患者的死亡率 與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關性精神病的老年患者時，死亡的風險會增加。對在患有癡呆相關精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床試驗(平均眾數(shù)治療時間為10周)的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的危險性為安慰劑對照組的1.6-1.7倍。在一項10周對照臨床試驗中，藥物治療組的死亡率為4.5％，安慰劑對照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。研究顯示，與非典型抗精神病藥物相似，采用傳統(tǒng)抗精神病藥物治療可能增加死亡率。觀察研究中死亡率的增加歸因于抗精神病藥物還是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。魯拉西酮未被批準用于治療癡呆相關的精神病患者(參見[注意事項])。

成份

化學名稱: (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1.2-苯并異噻唑3-基)哌嗪-1-甲基]環(huán)已基甲基}六氫-4.7-亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽 分子式:C28H36N4O2S-HCl 分子量:529.14

性狀

本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，單面刻有“L40"字樣。

適應癥

精神分裂癥。

規(guī)格

40mg(按C28H36N4O2S·HCl計)

用法用量

一般成人的初始劑量為每次40mg，每日一次，初始劑量不需要進行滴定。根據(jù)癥狀可增加到每次80mg,每日一次。本品應與食物(至少350千卡)同服。 本品在中國成人精神分裂癥患者中開展的隨機對照臨床試驗僅驗證了最高劑量80mg/日的安全有效性，尚缺乏中國惠者應用本品超過80mg/日劑量的安全有效性證據(jù)。 尚未在對照研究中明確魯拉西酮超過6周的長期治療有效性。因此，醫(yī)生在選擇使用魯拉西酮進行較長時間治療時，應定期對藥物在患者中的長期有效性進行再評價。 中度(肌酐清除率:30-<50mL/min)和重度(肌酐清除率:<30mL/min)腎損害患者的初始劑量推薦為20mg/日.最大劑量為每次80mg.每日一次。 中度(Child-Pugh評分=7-9)和重度(Child-Pugh評分=10-15)肝損傷患者的初始劑量推薦為20mg/日.中度肝損傷患者的最大劑量為每次80mg,每日一次，重度肝損傷患者為每次40mg,每日一次。 與CYP3A4中效抑制劑(如地爾硫?)合用時，初始劑量應減半。最大劑量為每次80mg,每日一次。 由于葡萄柚和葡萄柚汁可能會抑制CYP3A4而改變魯拉西酮的濃度，服用魯拉西酮的患者應避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。 與CYP3A4中效誘導劑合用時，可能有必要在與CYP3A4誘導劑治療一段時間(7天或更長)后增加魯拉西酮劑量。

不良反應

以下內容來自本品美國說明書中[不良反應]信息，尚缺乏中國患者應用本品超過80mg/日劑量的安全有效性證據(jù)。 魯拉西酮(20-160mg/日)治療精神分裂癥的短期、安慰劑對照的上市前研究(n=1508)發(fā)現(xiàn)下述不良反應: 常見的不良反應(發(fā)生率≥5％且至少是安慰劑組的兩倍):嗜睡、靜坐不能、錐體外系癥狀和惡心。 導致治療中止的不良反應:總計9.5％(143/1508)的魯拉西酮組患者和9.3％(66/708)的安慰劑組患者由于不良反應而停藥。魯拉西酮組中沒有觀察到導致治療中止的、發(fā)生率至少為2％且至少為安慰劑組兩倍的不良反應。 接受魯拉西酮治療的患者中發(fā)生事>2％的不良反應:在急性治療期間(精神分裂癥患者接受治療最長至6周)發(fā)生的與魯拉西酮用藥相關的不良反應(發(fā)生率(取到最接近的整數(shù)百分比)≥2％，且魯拉西酮組的發(fā)生率高于安慰劑組)如下表所示。 表1:短期精神分裂癥研究中魯拉西酮組患者不良反應發(fā)生率≥2％且大于安慰劑的不良反應 備注:數(shù)字取到最接近的整數(shù)百分比 *嗜睡包括的不良反應:睡眠過度、嗜睡癥、鎮(zhèn)靜和嗜睡。 **錐體外系癥狀包括的不良反應:運動徐緩、齒輪狀強直、垂涎、肌張力障礙、錐體外系疾病、運動功能減退、肌肉強直、動眼神經危象、下頜肌張力障礙、帕金森綜合征、精神運動性阻滯、舌痙攣、斜頸、震顫和牙關緊閉。 劑量有關的不良反應 靜坐不能和錐體外系癥狀與劑量有關。靜坐不能的發(fā)生率隨著劑量的增加(至120mg/日)而增加(魯拉西酮20mg時為5.6％，40mg為10.7％，80mg為12.3％，120mg為22.0％).服用160mg/日的患者靜坐不能的發(fā)生率為7.4％(9/121).安慰劑組靜坐不能發(fā)生率為3.0％。錐體外系癥狀的發(fā)生率隨劑量的增加(至120mg/日)而增加(魯拉西酮20mg為5.6％，40mg為11.5％，80mg為19％，120mg為22.0％)。 錐體外系癥狀 在短期、安慰劑對照的精神分裂癥研究中，魯拉西酮組錐體外系癥狀(EPS)相關事件(不包括靜坐不能和躁動)的發(fā)生率為13.5％，安慰劑組為5.8％。魯拉西酮組靜坐不能的發(fā)生率為12.9％，安慰劑組為3.0％。不同劑量的EPS發(fā)生率如下表所示。 表2:精神分裂癥研究中EPS的發(fā)生率 備注:數(shù)字取到最接近的整數(shù)百分比 *肌張力障礙包括的不良反應:肌張力障礙、動眼神經危象、下頜肌張力障礙、舌痙攣、斜頸和牙關緊閉 **帕金森綜合征包括的不良反應:運動徐緩、齒輪狀強直、垂涎、錐體外系疾病、運動功能減退、肌肉強直、帕金森綜合征、精神運動性阻滯和震顫。 在短期、安慰劑對照精神分裂癥的研究中，客觀地收集數(shù)據(jù)，使用Simpson-Angus量表(SAS)評價錐體外系癥狀(EPS)、Barnes靜坐不能量表(BAS)評價靜坐不能和異常不自主運動量表(AIMS)評價運動障礙，結果顯示:在SAS、BAS和AIMS中，除Barnes靜坐不能量表總體評分(魯拉西酮，0.1;安慰劑，0.0)外，魯拉西酮組患者自基線的平均變化與安慰劑組患者相當。根據(jù)BAS(魯拉西酮，14.4％:安慰劑，7.1％)，SAS(魯拉西酮，5.0％;安慰劑，2.3％)，AIMS(魯拉西酮，7.4％:安慰劑，5.8％)，魯拉西酮治療的患者中從正常變?yōu)椴徽５陌俜直雀哂诎参縿┙M。 肌張力障礙 類效應:較為敏感的患者在治療的最初幾天內可能發(fā)生肌張力障礙的癥狀，即肌肉群持續(xù)異常收縮。肌張力障礙的癥狀包括:頸部肌肉痙攣，有時發(fā)展至咽喉緊縮感，吞咽困難、呼吸困難和/或舌伸出。雖然這些癥狀在低劑量下就會發(fā)生，但若使用強效及較高劑量的第一代抗精神病藥物，其發(fā)生頻率會更高，癥狀也會更嚴重。在男性及較年輕的患者中，發(fā)生急性肌張力障礙的風險有升高的現(xiàn)象。 在短期安慰劑對照的精神分裂癥臨床研究中，魯拉西酮組肌張力障礙發(fā)生率為4.2％(魯拉西酮20mg為0.0％；40mg為3.5％；80mg為4.5％；120mg為6.5％；160mg為2.5％),安慰劑組為0.8％。7位受試者(0.5％，7/1508)因為肌張力障礙退出臨床試驗，其中4位接受魯拉西酮80mg/日，3位接受魯拉西酮120mg/日治療。 在魯拉西酮上市前臨床研究中觀察到的其他不良反應 以下是上市前2905例精神分裂癥患者接受多劑量(≥20mg/日)魯拉西酮治療后發(fā)生的不良反應列表。所列出的不良反應是那些具有臨床意義且可能在藥理學或其他因素方面與藥物有關的不良反應。表1或魯拉西酮說明書中其他位置所列出的不良反應未包含在內。 根據(jù)系統(tǒng)器官分類對這些不良反應進一步分類，并按照發(fā)生率遞減的順序列出，發(fā)生率定義如下:常見(≥1/100至<1/10)(在此僅列出未在安慰劑對照研究的列表結果中列出的不良反應);偶見(≥1/1，000至<1/100);罕見(≥1/10,000至<1/1,000)。 血液及淋巴系統(tǒng)疾病:偶見：貧血 心臟器官疾病:常見:心動過速:偶見:I度房室傳導阻滯、心絞痛、心動過緩耳及迷路類疾病:偶見:眩暈 眼器官疾病:常見:視物模糊 胃腸系統(tǒng)疾病:常見:腹痛、腹瀉；偶見:吞咽困難、胃炎 全身性疾病及給藥部位各種反應:罕見:猝死 各類檢查:常見:肌酸磷酸激酶升高 代謝及營養(yǎng)類疾病:常見:食欲下降 各種肌肉骨骼及結締組織疾病:罕見:橫紋肌溶解 各類神經系統(tǒng)疾病:偶見:腦血管意外、構音不良 精神病類:偶見:做夢異常、驚恐發(fā)作、睡眠障礙 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。号家?排尿困難；罕見:腎衰 生殖系統(tǒng)及乳腺疾病:偶見:閉經、痛經；罕見:乳房增大、乳房疼痛、乳溢、勃起功能障礙 皮膚及皮下組織類疾病:常見:皮疹、瘙癢;罕見:血管性水腫 血管與淋巴管類疾病:常見:高血壓 中國臨床研究中觀察到的不良反應 觀察到的發(fā)生率最多的不良反應為錐體外系癥狀(發(fā)生率為14.4％)，另外有5.7％的患者出現(xiàn)了便秘。其他不良反應與國外臨床試驗中觀察到的不良反應相似。 臨床實驗室檢查值的變化 血清肌酐:在短期的安慰劑對照研究中，魯拉西酮組血清肌酐較基線水平的平均變化為+0.05mg/dL,而安慰劑組為XxX0.02mg/dL。3.0％(43/1453)的魯拉西酮組患者和1.6％(11/681)的安慰劑組患者出現(xiàn)了肌酐從正常到高值的變化。根據(jù)每項研究中的中心實驗室的定義，高肌酐值的閾值為從>0.79至>1.3mg/dL不等。 表3：精神分裂癥研究中血清肌酐從基線的正常值到研究終點高值的變化 上市后經驗 魯拉西酮上市后使用中發(fā)現(xiàn)下述不良反應。因為這些不良反應是不確定樣本量人群的自發(fā)報告，因此并不能可靠估計其發(fā)生率或建立與藥物暴露的因果關系。 超敏反應:蕁麻疹、咽喉腫脹、腫舌、呼吸困難和皮疹。 代謝及營養(yǎng)類疾病:低鈉血癥。

禁忌

已知對魯拉西酮或處方中任何成分過敏者禁用。服用魯拉西酮后出現(xiàn)血管性水腫(參考[不良反應])。 魯拉西酮不應與CYP3A4強效抑制劑(如:酮康唑、克拉霉素、利托那韋、伏立康唑、米貝拉地爾等)和強效誘導劑(如:利福平、阿伐麥布、圣約翰草、苯妥英、卡馬西平等)合用(參考[藥物相互作用])。

注意事項

癡呆相關精神病老年患者死亡率增加:與安慰劑相比，服用抗精神病藥物的癡呆相關精神病老年患者的死亡風險增加。未批準魯拉西酮用于癡呆相關精神病患者的治療。 腦血管不良反應，包括癡呆相關精神病老年患者的中風:在患有癡呆的老年患者中進行的利培酮、阿立哌唑和奧氮平的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受陽性藥物治療的患者中包括死亡率在內的腦血管不良反應(腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作)的發(fā)生率更高。未批準魯拉西酮用于癡呆相關精神病患者的治療。 神經阻滯劑惡性綜合征:已有報道服用包括本品在內的抗精神病藥物可能發(fā)生致死性綜合征，即神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)。NMS的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變以及自主神經不穩(wěn)定現(xiàn)象。其他的體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎臟衰竭。如出現(xiàn)疑似NMS,立即停用魯拉西酮并強化對癥治療和監(jiān)測。 遲發(fā)性運動障礙:遲發(fā)性運動障礙是在接受抗精神病藥治療的患者中可能會出現(xiàn)的一種表現(xiàn)為不可逆、不自主的運動障礙的綜合征。盡管該綜合征的發(fā)生率在老年人尤其是老年女性中最高，但在抗精神病藥治療初期，無法根據(jù)發(fā)生率的估計值預測哪些患者可能發(fā)生該綜合征。尚不清楚各種抗精神病藥物在導致遲發(fā)性運動障礙的可能性上是否存在差異。發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險及該綜合征變?yōu)椴豢赡娴目赡苄裕瑫S著治療持續(xù)時間和患者所接受的抗精神病藥的總累積劑量的增加而增加。盡管十分罕見，但在較低的劑量下治療相對較短的時間后，甚至在停止治療后，仍然會發(fā)生該a綜合征。該綜合征在抗精神病藥物治療停止后可能會部分或完全消失。然而，抗精神病藥物治療本身可能會抑制(或部分抑制)綜合征的體征和癥狀，并由此可能會掩蓋潛在的疾病過程。癥狀的抑制對綜合征長期病程的影響尚不清楚?；谶@些考慮，應以一種最可能將遲發(fā)性運動障礙發(fā)生率降至最低的方式使用本品。長期的抗精神病藥物治療一般僅應用于患有符合下列條件的慢性疾病的患者:(1)抗精神病藥物對該患者有療效:(2)對該患者來說，不存在或沒有合適的，具有同等療效但可能傷害較小的藥物可供選擇。對確實需要長期治療的患者，應當選擇能夠產生滿意的臨床效果的最小劑量和最短的治療持續(xù)時間。應當對持續(xù)治療的需求定期重復評價。如果接受本品治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應當考慮停止藥物治療。然而，某些患者雖然出現(xiàn)該綜合征也可能仍需要繼續(xù)接受本品治療。 代謝變化:非典型抗精神病藥物導致的代謝變化可能會增加心/腦血管風險。這些代謝變化包括高血糖、血脂異常和體重增加。 ●高血糖和糖尿病:在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中，已有嚴重高血糖并伴有酮酸中毒或高滲昏迷或死亡的病例報告。精神分裂癥患者同時患糖尿病的背景風險增加的可能性以及普通人群中不斷增加的糖尿病發(fā)病率，使非典型抗精神病藥物應用與糖代謝異常之間關系的評價復雜化。基于這些因素，非典型抗精神病藥物應4用與高血糖相關不良事件之間的關系尚未完全明確。糖尿病確診患者在開始服用非典型抗精神病藥時，應定期監(jiān)測，防止d糖控制惡化。具有糖尿病危險因素(例如肥胖，糖尿病家族史)且準備開始服用非典型抗精神病藥物的患者，應當在開始治療前和治療期間定期進行空腹血糖測定。任何服用非典型抗精神病藥物的患者均應監(jiān)測高血糖的癥狀，包括煩渴、名尿、多食癥和無力。在非典型抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)高血糖的患者應接受空腹血糖測定。某些情況下，高血糖在非典型抗精神病藥物停藥后可以消失:然而，一些患者盡管已停用可疑藥物，仍需要繼續(xù)接受抗糖尿病藥物的治療。 ●血脂異常:在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中已觀察到血脂的異常變化?！耋w重增加:在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中已觀察到體重增加。建議進行體重的臨床監(jiān)測。 高催乳素血癥:可見催乳素升高。 白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥:在抗精神病藥物治療期間已經有白細胞減少癥中性粒細胞減少癥的報告，在該類別的其他藥物治療期間有粒細胞缺乏癥(包括死亡病例)的報告。白細胞減少癥沖性粒細胞減少癥可能的危險因素包括既往白細胞計數(shù)(WBC)低，有藥物導致的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的病史。既往WBC低或有藥物導致的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者在開始治療的前幾個月，應經常監(jiān)測全血細胞計數(shù)(CBC),在沒有其他誘發(fā)因素的情況下，一且發(fā)現(xiàn)WBC降低，則應停用本品。應仔細監(jiān)測中性粒細胞減少癥患者，以便發(fā)現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)此類癥狀或體征，應立即給予治療。重度中性粒細胞減少癥(中性粒細胞計數(shù)絕對值(1000/mm)的患者應停用本品并對WBC隨訪檢查，直至恢復正常。 體位性低血壓和暈厥:可能發(fā)生頭暈、心動過速或心動過緩，尤其是在治療初期和劑量遞增過程中。用于下列患者時，這些不良反應風險增加或從低血壓衍生并發(fā)癥的風險增加:脫水、低血容積、接受抗高血壓藥物治療、心血管病史(如心臟衰竭、心肌梗死、缺血或傳導異常)、腦血管病史以及未接受抗精神病藥物治療。在這些患者中，建議使用較低的初始劑量并逐漸增量，監(jiān)測體位性生命體征。 跌倒:魯拉西酮可能引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定，這些可能導致跌倒，進而導致骨折或其他損傷。當患者患有疾病、某種條件或接受藥物治療時可能加劇這些作用，在開始抗精神病藥物治療以及患者回歸到長期抗精神病藥物治療時應完成跌倒風險評估。 癲癇發(fā)作:本品應慎用于有癲痛發(fā)作病史或癲癇發(fā)作閾值降低(例如阿爾茨海默病)的患者。癲癇發(fā)作閾值降低的情況在年齡≥65歲的患者中更為常見。 潛在的認知和運動損害:本品可能會損害判斷、思維或運動功能。提醒操作危險機器(包括汽車)的患者，直到他們相當確定接受本品治療不會對他們造成不良影響。在魯拉西酮的臨床研究中，嗜睡包括睡眠過度、嗜睡癥、鎮(zhèn)靜和嗜睡。 體溫調節(jié):抗精神病藥物被認為具有破壞身體降低核心體溫的能力。為將發(fā)生下列可能導致核心體溫升高狀況的患者開具魯拉西酮處方時建議給予適當?shù)淖o理。這些狀況包括:劇烈運動、暴露在高溫下、同時服用抗膽堿能藥物或出現(xiàn)脫水。 吞咽困難:服用抗精神病藥物會引起食管運動功能障礙和誤吸。吸入性肺炎是老年患者發(fā)病和死亡的常見原因，尤其在晚期的阿爾茨海默病患者中更是如此。有吸入性肺炎風險的患者中，應慎用魯拉西酮和其他抗精神病藥物。 患有帕金森病或路易體癡呆患者中的神經系統(tǒng)不良反應:已經報道，患有帕金森病或路易體癡呆的患者對抗精神病藥物的敏感性增加。敏感性增加的表現(xiàn)為:意識模糊、遲鈍、伴隨頻繁跌倒的體位不穩(wěn)、錐體外系癥狀，臨床特征與神經阻滯劑惡性綜合征一致。 自殺:精神疾病患者均具有潛在的自殺企圖，因此，應在藥物治療期間對高危患者進行密切觀察。使用本品時，處方應從最小劑量開始，并配合良好的患者管理，以降低用藥過量的風險。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠最后三個月暴露于抗精神病藥物的新生兒分娩后有錐體外系和/或戒斷綜合征的風險。沒有在妊娠女性中開展魯拉西酮研究。有限的可用數(shù)據(jù)尚不足以提示先天畸形或流產的藥物相關風險。在特定人群中重大先天畸形和流產的預估背景風險尚不可知。所有妊娠女性均有先天畸形、缺失或其他不良后果的背景風險。 胎兒新生兒不良反應:妊娠最后三個月暴露于抗精神病藥物的新生兒中有錐體外系和或戒斷綜合征的報告，包括激動、肌張力增高、肌張力減低、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂養(yǎng)障礙。這些癥狀的嚴重程度不同。部分新生兒在數(shù)小時或數(shù)天內沒有專門治療即可恢復:其他則需要延長住院時間。應對新生兒的錐體外系和/或戒斷綜合征進行監(jiān)測并對癥狀妥善處理。 未開展評價魯拉西酮在人乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的作用，或在母乳中的作用的哺乳期研究。魯拉西酮可經大鼠乳汁分泌。母乳喂養(yǎng)的發(fā)育以及健康收益應與母親對魯拉西酮的臨床需要，以及母乳喂養(yǎng)嬰兒由魯拉西酮或潛在的母體條件造成的任何潛在不良影響一并考慮。

兒童用藥

本品在中國18歲以下兒童及青少年患者中用藥的安全有效性尚未確立。

老年用藥

本品的臨床研究并未包含足夠數(shù)量的年齡≥65歲的患者。在老年精神病患者(65-85歲)中，魯拉西酮的濃度(20mg/日)與年輕患者相似。尚不能確定是否需要調整劑量。 與安慰劑相比，接受抗精神病藥治療的癡呆相關精神病老年惠者發(fā)生死亡的風險增加。未批準魯拉西酮用于癡呆相關精神病患者的治療。

藥物相互作用

1.與魯拉西酮有重要臨床相互作用的藥物 表4:與魯拉西酮有重要臨床相互作用的藥物 2.與魯拉西酮沒有重要臨床相互作用的藥物 根據(jù)藥代動力學研究，魯拉西酮與鋰鹽、丙戊酸鹽、P-gp或CYP3A4底物合用時，無需調整劑量。

藥物過量

1.人類使用經驗 在上市前臨床研究中，有1例患者意外或故意服用了過量(約560mg)的本品。該患者痊愈后未出現(xiàn)后遺癥。患者額外接受了本品2個月的治療。 2.過量管理 目前尚沒有本品的專用解毒藥。管理過量應提供支持性措施，包括密切的醫(yī)學觀察和監(jiān)測，同時也應考慮多種藥物過量的可能。 應立即開始對患者進行心血管方面的監(jiān)測，包括針對可能出現(xiàn)的心律失常進行持續(xù)的心電圖監(jiān)測。如果給予抗心律失常治療，對于魯拉西酮急性過量的患者，丙吡胺、普魯卡因胺和奎尼丁理論上具有增加QT延長作用的風險。同樣，溴芐銨的α阻斷作用可能也會與魯拉西酮的作用相疊加，可能導致不確定的低血壓。 應采取適當?shù)拇胧┲委煹脱獕汉脱h(huán)性虛脫。不應使用腎上腺素和多巴胺，或其他具有β激動活性的擬交感神經藥，原因是β激動可能會在魯拉西酮誘導的α阻斷的情況下加重低血壓。在發(fā)生重度錐體外系癥狀的情況下，應當給予抗膽堿能藥物。 應考慮洗胃(插管法后，如果患者失去知覺)并給予活性炭以及瀉藥。 過量后可能發(fā)生的遲鈍、癲癇發(fā)作或頭頸部肌張力障礙性反應，會帶來由嘔吐導致誤吸的風險。 3.濫用 尚未在人體中系統(tǒng)地研究魯拉西酮的濫用或生理依賴性或其誘導耐藥能力的可能性。雖然魯拉西酮的臨床研究并未發(fā)現(xiàn)任何覓藥行為的傾向。但是這些觀察結果并不系統(tǒng)，同時也不可能預測一種中樞神經藥物上市后，可能為人所誤用、用作他途和/或濫用的程度。因此，應對有藥物濫用史的患者仔細評估，同時也應當密切觀察這些患者是否存在誤用或濫用魯拉西酮的現(xiàn)象(例如耐藥的發(fā)生、覓藥行為、增加劑量)。

臨床試驗

國外臨床試驗情況: 在國外，針對符合DSM-IV精神分裂癥診斷標準的成人(平均年齡38.4歲，范圍18至72歲)患者，開展了5個短期(6周)、安慰劑對照的研究，證明了魯拉西酮40~160mg/日在治療精神分裂癥中的有效性。2項研究采用了一個陽性藥物對照組(奧氮平或喹硫平緩釋)來評價研究的敏感度。 這些研究中使用陽性和陰性癥狀評價量表(PANSS)、衍生簡明精神病評定量表(BPRSd)和臨床總體印象量表-嚴重程度(CGI-S)評價精神病的體征和癥狀等。通過對與安慰劑組及陽性對照組從基線到6周結束時各評價量表總分的變化量進行比較來評價魯拉西酮的有效性。研究結果總結如下: 1.研究1:在一項為期6周的包含兩種固定劑量魯拉西酮(40或120mg/日)與安慰劑對照試驗(N=145)中，兩種劑量在終點時的BPRSd總分和CGI-S均優(yōu)于安慰劑。 2.研究2:在一項為期6周的包含種固定劑量魯拉西酮(80mg/日)與安慰劑對 照試驗(N=180)中，本品在終點時的BPRSd總分和CGI-S均優(yōu)于安慰劑。 3.研究3:在一項為期6周的包含兩種固定劑量魯拉西酮(40或120mg/日)與安 慰劑和陽性藥(奧氮平)的對照試驗(N=473)中，兩種劑量和陽性藥在終點時的PANSS總分和CGI-S均優(yōu)于安慰劑。 4.研究4:在一項為期6周的包含三種固定劑量魯拉西酮(40、80或120mg/日) 與安慰劑對照試驗(N=489)中，僅80mg/日劑量在終點時的PANSS總分和CGI-S優(yōu)于安慰劑。 5.研究5:在一項為期6周的包含兩種固定劑量魯拉西酮(80或160mg/日)與安慰劑和陽性藥(喹硫平緩釋)的對照試驗(N=482)中，兩種劑量和陽性藥在終點時的PANSS總分和CGI-S均優(yōu)于安慰劑。 注:衍生簡明精神病評定量表(BPRSd)，衍生于PANSS,是主要針對精神分裂癥陽性癥狀的多項目評價量表。 表5：精神分裂癥研究的主要有效性結果（BPRSd或PANSS評分） SD:標準偏差:SE:標準誤差:LsMean:最小二乘法均值CI:置信區(qū)間，未進行校正的多重比較調整 a較基線變化最小二乘法均值的組間差異(藥物減安慰劑)。 b為評價試驗敏感度而設置。 *給藥組顯著優(yōu)于安慰劑組。 基于年齡(僅有少數(shù)患者的年齡在65歲以上)、性別和種族的患者亞組的研究并未發(fā)現(xiàn)有任何提示存在有效性方面差異的證據(jù). ECG變化: 在一項包含43例患有精神分裂癥或情感分裂性精神障礙患者的隨機、雙盲、多劑量、平行研究中，評價了魯拉西酮對QTc間期的影響，這些患者接受并完成了魯拉西酮的治療，給藥劑量為120mg/日、600mg/日.給藥后2-4小時，基線校正后QT間期(QTcl)延長的最大均值(單側，95％CI)分別為120mg劑量組7.5(11.7)ms和600mg劑量組4.6(9.5)ms.在本研究中，未出現(xiàn)明顯的劑量(暴露)-反應關系。 在精神分裂癥的短期、安慰劑對照研究中，接受魯拉西酮或安慰劑治療的患者沒有基線后QT延長>500毫秒的報告。 中國臨床試驗情況: 在中國，針對符合DSM-IV-TR精神分裂癥診斷標準的成人(平均年齡34.7歲，范圍18至64歲)患者，開展了魯拉西酮與利培酮對照，魯拉西酮的用量為40mg/日或80mg/日,利培酮的用量為2~6mg/日，治療期為6周的隨機、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心的臨床試驗。 主要療效評價指標是與基線相比服藥6周后PANSS總評分的變化，魯拉西酮組(N=194)與利培酮組(N=190)的PANSS總評分相對于基線都有明顯的改善，且治療6周后兩組之間的改善程度沒有統(tǒng)計學差異，驗證了魯拉西酮非劣效于利培酮。 次要療效指標分析，包括CGI-S、應答率、PANSS陽性癥狀分量表、PANSS陰性癥狀分量表、PANSS一般精神病理學癥狀分量表、卡爾加里精神分裂抑郁量表(CDSS)和臨床總體印象量表疾病改善(CGI-I)與主要療效指標的結果一致。

藥理毒理

藥理作用 魯拉西酮的作用機制尚未完全明確。但是，魯拉西酮對精神分裂癥的有效性是通過對中樞多巴胺(D2)和5-羥色胺(5-HT2A)受體的聯(lián)合拮抗作用而介導的。 魯拉西酮是對多巴胺D2受體(Ki=1nM)和5-羥色胺(5-HT)受體5-HT2A(Ki=0.5nM)及5-Hi7(Ki=0.5nM)具有高親和力的拮抗劑。與人α2C腎上腺素受體(Ki=11mM)具有中度親和力，是5-羥色胺5-HT1A(Ki=6.4nM)受體的部分激動劑，也是α2A腎上腺素受體(Ki=41nM)的拮抗劑。魯拉西酮對組胺H1和毒蕈堿M1受體表現(xiàn)出較小的親和力，或者無親和力(IC50>1,000nM). 毒理研究 遺傳毒性: 在體外和體內試驗中，魯拉西酮未引起染色體突變或畸變。魯拉西酮劑量高達2000mg/kg的Ames試驗、中國倉鼠肺(CHL)細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性(以體表面積計，相當于人體最大推薦劑量(MRHD)160mg/天的61倍)。 生殖毒性: 在交配前、交配期間和妊娠的7天，大鼠連續(xù)15天經口給予魯拉西酮1.5、15和150mg/kg/天，發(fā)情周期紊亂。以體表面積計，0.1mg/kg的無影響劑量約為MRHD的0.006倍。僅在最高劑量下可見生育力下降，停藥14天后可恢復。使生育力下降的無影響劑量為15mg/kg(以體表面積計與MRHD相當)。 雄性大鼠在交配前和交配期間連續(xù)64天經口給予魯拉西酮高達150mg/kg/天(以體表面積計約為MRHD的9倍)，未見生有力受到影響。 妊娠大鼠在器官形成期至離乳給予魯拉西酮劑量達10mg/kg/天(以體表面積計約為MRHD的一半)，未見對發(fā)育的不良影響。 妊娠大鼠和家兔在器官形成期分別給予魯拉西酮25和50mg/kg/天(以體表面積計分別為MRHD的1.5倍和6倍)，未見致畸作用。 致癌性: 雌性小鼠經口給予魯拉西酮30、100、300或650mg/kg/天，惡性乳腺瘤和垂體腺瘤的發(fā)生率增加。最低劑量產生的暴露量(AUC)約相當于MRHD下的暴露量.雄性小鼠經口給予最高劑量(AUC為MRHD下的14倍)的魯拉西酮，未見腫瘤發(fā)生率增加。 雌性大鼠經口給予魯拉西酮12和36mg/kg/天時，乳腺瘤發(fā)生率增加;最低劑量3mg/kg/天(AUC為MRHD下的0.4倍)未見影響。雄性大鼠經口給予最高劑量(AUC為MRHD下的6倍)的魯拉西酮，未見腫瘤發(fā)生率增加。 長期接受抗精神病藥物的嚙齒類動物可觀察到由催乳素介導的乳腺和垂體增生和/或腫瘤性改變。嚙齒類動物中的這種由催乳素介導的垂體或乳腺腫瘤發(fā)生率的增加與人類之間的相關性尚不明確。

藥代動力學

魯拉西酮的活性主要來自于原型藥物。在20mg至160mg的每日總劑量范圍內，魯拉西酮的藥代動力學與劑量呈正比。魯拉西酮在7天內達到穩(wěn)態(tài)濃度。 單次給予40mg魯拉西酮后，平均消除半衰期(％CV)為18(7)小時。 吸收和分布:魯拉西酮被吸收后大約在1-3小時后血漿濃度達到峰值。預計給藥量的9-19％被吸收。給予40mg后，平均表觀分布容積(％CV)為6173(17.2)L.魯拉西酮與血清蛋白高度(~99％)結合。 在食物影響研究中，當本品與食物同時服用時，平均Cmax和AUC分別是空腹狀態(tài)的3倍和2倍。當進食量從350千卡增加到1000千卡時不會影響本品的暴露，并且本品的暴露與食物脂含量無相關性。 在本品的安全性和有效性臨床研究中，指導患者在進餐時服用每日劑量的藥物。 代謝和排泄:魯拉西酮主要通過CYP3A4進行代謝。主要的生物轉化途徑包括氧化N-脫烷基化作用、降茨烷環(huán)的羥基化作用和S-氧化作用。魯拉西酮代謝為兩個活性代謝產物(ID-14283和ID-14326)以及兩個主要的非活性代謝產物(ID-20219和ID-20220)。體外研究結果表明，魯拉西酮不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP2E1酶的底物。由于魯拉西酮不是CYP1A2的底物，預計吸煙不會影響魯拉西酮的藥代動力學。 在單次給予[14C]標記的魯拉西酮后，尿液和糞便中放射能的總排泄量為約89％，其中約80％來自糞便，9％來自尿液。 在給予魯拉西酮40mg后，平均表觀清除率(％CV)為3902(18.0)mL/min.

貯藏

不超過30C密封保存。

包裝

鋁/鋁泡罩包裝。7片/盒。

有效期

60個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20170002

批準文號

國藥準字J20190006

生產企業(yè)

住友制藥(蘇州)有限公司